直肠癌术前和术后放化疗局部晚期直肠癌术前放化疗.ppt

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1、II-III期直肠癌术前和术后放化疗局部晚期直肠癌术前放化疗,中国医学科学院中国协和医科大学,李晔雄，金晶,肿瘤医院放疗科,TNM分期的生存率,如何提高生存率？,直肠癌根治术后局部复发率,T1-2N0M0:10%,T3-4N0M0,T1N1M0:15-30%,T3-4N1-2M0:40-50%,TME的局部区域复发率,1980-1996年直肠癌根治术:417例上段:直肠系膜切除至瘤下5cm中下段:接受TME手术未接受术前或术后放疗III期接受术后化疗中位随访时间5.2年,Bonadeo FA,et al.Dis Colon Rectum,44:374-9,2001,阿根廷研究,TME的局部区域

2、复发率,1980-1996年直肠癌根治术:417例上段:直肠系膜切除至瘤下5cm中下段:接受TME手术未接受术前或术后放疗III期接受术后化疗中位随访时间5.2年,Bonadeo FA,et al.Dis Colon Rectum,44:374-9,2001,阿根廷研究,TME的局部区域复发率,Bonadeo FA,et al.Dis Colon Rectum,44:374-9,2001,阿根廷研究,全组局部区域复发率为9.7%,中位复发时间为15个月.,TME的局部区域复发率,Bonadeo FA,et al.Dis Colon Rectum,44:374-9,2001,阿根廷研究,TME的

3、局部区域复发率,Bonadeo FA,et al.Dis Colon Rectum,44:374-9,2001,阿根廷研究,TME的局部复发率,Colorectal disease,5:471-477-211,2003,5年局部复发率全组12%Dukes C20%+,临床分期和复发率的相关性,TME的局部复发率,Colorectal disease,5:471-477-211,2003,5年局部复发率全组12%R130%+穿透肠壁30%+,II-III期直肠癌术前放疗和放化疗,循证医学证据,术前放疗和单纯手术比较，降低了局部区域复发率，提高了无病生存率和总生存率(I类)术前放化疗和术前放疗比较

4、，进一步降低了局部区域复发率，但两组生存率相同(I类)术前放化疗和术后放化疗比较，毒副作用低，显著降低了局部区域复发率，生存率相似(I类)术前放化疗之新辅助化疗，未提高近期疗效，生存率有待长期随诊(III类),直肠癌术前放疗和单纯手术比较荟萃分析:局部复发率,13项术前放疗RCT荟萃分析,Lancet,358:1291-1304,2001,直肠癌根治术前放疗和单纯手术比较荟萃分析:死亡率(BED30Gy),BED30 Gy术前放疗RCT荟萃分析,Lancet,358:1291-1304,2001,直肠癌术前放疗随机分组,Swedish and Dutch Trials,可切除直肠癌,cT3-4

5、或N+,Swedish,NEJM,336:980-987,1997,Kapiteijn E et al,NEJM,345:638-646,2001,随机分组,术前放疗+手术(25Gy/5次,5 X 5 Gy),手术(Dutch:TME,Swedish:常规),直肠癌术前放疗随机分组,Swedish and Dutch Trials,Swedish,NEJM,336:980-987,1997,Kapiteijn E et al,NEJM,345:638-646,2001,直肠癌术前放疗荟萃分析,Camma et al,JAMA,2000,降低5年死亡率:OR 0.84,p=0.03降低癌症相关死

6、亡率:OR 0.71,p0.001降低局部复发率:OR 0.49,p0.001远处转移率无变化:OR 0.93,p0.54,术前放疗比单纯手术,循 证 放 射 肿 瘤 学,Evidence-Based Radiation Oncology,直肠癌术前放化疗vs术前放疗,循证医学,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,EORTC 22921:45 Gy vs 45 Gy+5-FU 同步化放疗 vs 辅助化疗FFCD 92-3:45 Gy vs 45 Gy+5-FU波兰研究:25 Gy/5f vs 50.4 Gy+5-FU,直肠癌术前放疗vs同步化放疗,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,病理证实的直肠癌T3-

7、4NxM0肿瘤位于距肛缘15cm以内80岁，WHO状态评分0-199年后建议TME手术1993-2003，1011例入组,EORTC-22921：入组条件,Bosset JF,et al.NEJM,355:1114-1123,2006Bosset JF,et al.JCO,23:5620-5627,2005,术前同步放化疗和术前放疗RCT,随机分组,术前放疗(45Gy,1.8 Gy/次),EORTC 22921：随机分组,术前同步化放疗(5-FU+LV),术前放疗+术后化疗(5-FU+LV),术前同步化放疗+术后化疗,5-FU 350mg/m2,d1-5,IV,28天一周期LV 20mg/m2

8、,d1-5,IV,Bosset JF,et al.NEJM,355:1114-1123,2006Bosset JF,et al.JCO,23:5620-5627,2005,99年后建议TME手术45 Gy,1.8 Gy/f,EORTC-22921：结果,Bosset JF,et al.NEJM,355:1114-1123,2006Bosset JF,et al.JCO,23:5620-5627,2005,术前同步放化疗和术前放疗RCT,EORTC-22921：结果,Bosset JF,et al.NEJM,355:1114-1123,2006Bosset JF,et al.JCO,23:562

9、0-5627,2005,术前同步放化疗和术前放疗RCT,EORTC-22921：结果,Bosset JF,et al.NEJM,355:1114-1123,2006Bosset JF,et al.JCO,23:5620-5627,2005,术前同步放化疗和术前放疗RCT,辅助化疗vs无辅助化疗,EORTC-22921：结果,Bosset JF,et al.NEJM,355:1114-1123,2006Bosset JF,et al.JCO,23:5620-5627,2005,辅助化疗vs无辅助化疗,EORTC-22921：结果,Bosset JF,et al.NEJM,355:1114-112

10、3,2006Bosset JF,et al.JCO,23:5620-5627,2005Collette L,et al.JCO,25:4379-4386,2007,DFS,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,病理证实的直肠癌T3-4NxM075岁733例入组，供分析,FFCD-9203：入组条件,Gerard J,et al.JCO,24:4620-25,2006,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,FFCD-9203：随机分组,随机分组,术前放疗(45Gy/25f/5W),术前同步化放疗(45Gy/25f/5W),5-FU 350mg/m2,d1-5,IV,on Weeks 1,5LV 20mg/m2,

11、d1-5,IV,on Weeks 1,5,Gerard J,et al.JCO,24:4620-25,2006,建议TME手术，但未做特别培训和监督,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,FFCD-9203：结果,Gerard J,et al.JCO,24:4620-25,2006,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,FFCD-9203：毒副作用,Gerard J,et al.JCO,24:4620-25,2006,术前短分割和常规分割放化疗RCT,Bujko K,et al.Radiother Oncol,72:15-24,2004,可切除直肠腺癌临床分期为T3-4无括约肌受侵DRE可及直肠下缘(2-10

12、 cm)年龄75岁,WHO状态评分0-21999年至2002年,共316例,Poland:入组条件,术前短分割和常规分割放化疗RCT,Bujko K,et al.Radiother Oncol,72:15-24,2004,Poland:术后病理结果,II-III期直肠癌术后放疗和放化疗,循证医学证据,术后放疗和单纯手术比较，提高了局部区域控制率和无病生存率，但未提高总生存率(I类)术后放化疗和单纯手术、术后放疗、术后化疗比较，显著提高了局部区域控制率和生存率(I类)术后序贯放疗、化疗和单纯手术比较，未提高无病生存率和总生存率(II类)术后放化疗和化疗顺序：延迟术后放疗时间，显著降低了局部控制率

13、(II类),直肠癌根治术后放疗和单纯手术比较荟萃分析:局部复发率,7项术后放疗RCT荟萃分析,Lancet,358:1291-1304,2001,直肠癌根治术后放疗和单纯手术比较荟萃分析:死亡率,9项术后放疗RCT荟萃分析,Lancet,358:1291-1304,2001,直肠癌根治术后同步化放疗,5-FU连续静脉滴注vs滴注(RCT)GTSG 7180/NCCTG 864751 trial,INT 0144 Trial,5-FUCF/左旋咪唑(RCT)INT 0114 trial,INT 0144 Trial,术后化放疗(4 RCT)vs 单纯手术(2):GTSG 7175,Norway

14、术后放疗(2):GTSG 7175,Mayo/NCCTG 794751 术后化疗(2):GTSG 7175,NSABP R02,同步放化疗的放疗时间(RCT)Seoul Korea trial,II/III期直肠癌根治术后同步放化疗,直肠癌根治术后同步化放疗RCT(1),术后放化疗 单纯手术(n=66)(n=70)P值,局部复发率 12%30%0.01,5年生存率 64%50%0.01,Tveit KM,Br J Surg,84:1130-1135,1997,5年无病生存率 64%46%0.05,Norway:放化疗vs 手术,远处转移率 33%39%0.52,和GTSG7175的区别为放疗中

15、同步化疗，未做维持化疗,化放疗 放疗,局部复发率 13.5%25%0.036,远处转移率 28.8%46%0.01,5年无病生存率 59%37%0.002,Krook J,et al.NEJM,324:709-715,1991,(n=104)(n=100)P值,Mayo/NCCTG 794751:放化疗vs 放疗,5年总生存率 58%48%0.025,直肠癌根治术后同步化放疗RCT(2),Dukes B&C(T3或N+),1987-1992年:694例,直肠癌根治术后,化疗方案:男性:MOF或5-FU+LV女性:5-FU+LV,直肠癌根治术后同步化放疗RCT(3),NSABP-R02:放化疗v

16、s 化疗,Wolmark N.JNCI,92:388-396,2000,NSABP-R02：放化疗vs 化疗,根治术后放化疗和化疗随机研究,生存率,Wolmark N.JNCI,92:388-396,2000,根治术后放化疗和化疗随机研究,局部复发率,NSABP-R02：放化疗vs 化疗,Wolmark N.JNCI,92:388-396,2000,5-FU+LV MOF P,男性 DFS(5-year)55%47%0.009 RFS(5-year)61%55%0.046 OS(5-year)65%62%0.17,NSABP-R02：化疗方案比较,根治术后放化疗和化疗随机研究,Wolmark

17、N.JNCI,92:388-396,2000,术后化疗和化放疗比较,放疗开始于术后3个月，放疗延迟 降低同步化放疗疗效。部分病人接受MOF化疗，疗效差,NSABP-R02：设计缺陷,Wolmark N.JNCI,92:388-396,2000,直肠癌根治术后序贯放疗/化疗和单纯放疗比较(RCT),Cafiero F,et al.J Surg Oncol,83:140-146,2003,根治术后序贯放疗和化疗,病理证实为直肠腺癌pT3-4N0M0或pT1-4N1-3M0切缘阴性1992年至1998年,意大利：入组条件,Cafiero F,et al.J Surg Oncol,83:140-146

18、,2003,根治术后序贯放疗和化疗,随机分组,术后放疗(50Gy,2Gy/次),5-FU 450mg/m2/d,d1-5,滴注+LEV150mg/d1-3(第一周)术后放疗(50Gy,2Gy/次,第二周)5周期5-FU+LEV,意大利：随机分组,Cafiero F,et al.J Surg Oncol,83:140-146,2003,根治术后序贯放疗和化疗,序贯化放疗 单纯放疗,无病生存率-%-%0.66,(N=110)(N=108)P值,总生存率-%-%0.18,OS,DFS,意大利RCT：结果,5FU为主的同步放化疗+辅助化疗,(Grade A),II/III期直肠癌根治术后辅助治疗NCC

19、N推荐标准治疗方法,PVI 5-FU(N=328),总复发率 37%47%,Bolus 5-FU(N=332),P,0.01,远转复发率 31%40%,0.03,局部复发率-,0.11,4年无复发生存率 63%53%,0.01,4年总生存率 70%60%,0.005,OConnell MJ,NEJM,331:502-507,1994,GTSG 7180/NCCTG 864751:IV FU vs CI FU,直肠癌术后同步化放疗5FU给药方式,5-FU+左旋咪唑(N=226),5-FU Alone(N=219),P,局部复发率 9%11%,0.05,无复发生存率 约60%约60%,=0.61,

20、=0.33,总生存率 约62%约62%,OConnell MJ,NEJM,331:502-507,1994,GTSG 7180/NCCTG 864751:IV FU vs CI FU,直肠癌术后同步化放疗5FU给药方式,Smally SR,et al.JCO,24:3542-3547,2006,直肠癌根治术后同步化放疗RCT(3),INT-0144:结果,术后同步放化疗的放疗时间,韩国:入组条件,T3-T4N0-2M0任何TN+M0KPS=80分既往未做放疗或化疗1996-1999年:308例,Lee JH,JCO,20:1751-1758,2002,术后同步化放疗的放疗时间,韩国:随机分组,

21、Lee JH,JCO,20:1751-1758,2002,RT,CT X 2,CT X 6,RT,CT X 2,CT X 4,CT X 2,W1 W5 W9 W13 W17 W21 W26 W29,早放疗组,晚放疗组,韩国:结果,Lee JH,et al,JCO,20:1751-1758,2002,术后同步化放疗的放疗时间,循 证 放 射 肿 瘤 学,Evidence-Based Radiation Oncology,直肠癌术前放化疗 vs术后放化疗,循证医学,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R,et al.NEJM,351:1731-1740,2004,术前分期：直肠内超声和腹盆腔C

22、T手术：TME，术前组放化疗6周后手术放疗：全盆腔50.4 Gy,1.8 Gy x 28f 三野或四野，术后组瘤床补量540 cGy同步化疗：5FU 1000 mg/m2/d,d1-5,CI,第1和5周巩固化疗：5FU 500 mg/m2/d,d1-5,IV,每4周为一周期，共4周期,German-CAO/ARO-94：诊断和治疗,German-CAO/ARO-94:随机研究,Sauer R,et al.Colorectal Disease,5:406-415,2003,手术,手术,术前和术后同步化放疗RCT,术前和术后同步化放疗RCT,German-CAO/ARO-94：结果,Sauer R

23、,et al.NEJM,351:1731-1740,2004,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R,et al.NEJM,351:1731-1740,2004,German-CAO/ARO-94：结果,总生存率,局部复发率,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R,et al.NEJM,351:1731-1740,2004,German-CAO/ARO-94：复发率,远处转移复发率,局部复发率,German-CAO/ARO-94:括约肌保存率,术前化放疗 术后化放疗(N=415)(N=384)P,认为需腹会阴联合切除术 116(28%)78(20%),实际括约肌保存手术 45/116(

24、39%)15/78(19%)0.004,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R,et al.NEJM,351:1731-1740,2004,194例术前外科医生认为需做腹会阴联合切除病人的保肛率,German-CAO/ARO-94:3-4级毒副作用,术前化放疗 术后化放疗 P,腹泻 12%18%0.04血液毒性 6%8%0.27皮肤 11%15%0.09其它任何3-4度毒性 27%40%0.001,3-4度急性毒性,Sauer R,et al.NEJM,351:1731-1740,2004,胃肠道 9%15%0.07解剖部位狭窄 4%12%0.003膀胱 2%4%0.21其它任何3-4度毒

25、性 14%24%0.01,长期毒性,术前和术后同步化放疗RCT,German-CAO/ARO-94:毒副作用,术前化放疗 术后化放疗(363)(355)P,术后并发症36%34%0.68,吻合口瘘(任何级别)11%12%0.77,伤口延迟愈合 10%4%0.10,肠梗阻绞痛 2%1%0.26,术后出血 3%2%0.50,术前和术后同步化放疗RCT,住院死亡率 0.7%1.3%0.41,Sauer R,et al.NEJM,351:1731-1740,2004,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R,et al.NEJM,351:1731-1740,2004,German-CAO/ARO-9

26、4：结论,术前和术后同步放化疗比较显著降低局部复发率毒副作用减少未改善总生存率,术前和术后同步化放疗RCT,Roh MS,et al.JCO,27:5124-5130,2009,可切除直肠腺癌临床分期为II(T3-4N0)或III期(N+)年龄75岁未做过放疗或化疗WHO 0-11993年至1999年,中位随访8.4年,NSABP R-03：入组条件,术前和术后同步化放疗RCT,Roh MS,et al.JCO,27:5124-5130,2009,NSABP R-03：结果,pCR病人无复发!,术前和术后同步化放疗RCT,Roh MS,et al.JCO,27:5124-5130,2009,N

27、SABP R-03：结果,术前和术后同步化放疗RCT,Roh MS,et al.JCO,27:5124-5130,2009,NSABP R-03：结果,术前和术后同步化放疗RCT,Roh MS,et al.JCO,27:5124-5130,2009,NSABP R-03：毒副作用,Sebag-Montefior D,et al.Lancet,373:811-20,2009,距肛门15 cm直肠腺癌(内镜)可切除(经腔内超声/CT和MRI决定)无远处转移M0除外:即往有恶性肿瘤全部接受治疗TME手术,MRC CR07/NCIC-CTG016:入组条件,术前放疗和选择性术后放化疗比较,Sebag-

28、Montefior D,et al.Lancet,373:811-20,2009,MRC CR07/NCIC-CTG016:随机分组,术前放疗和选择性术后放化疗比较,术前放疗,DT 5x5 Gy/周n=674,直肠癌N=1350,术后选择性放化疗(环切缘1mm)5-FU 200mg/m2/d或300mg/m2/wDT 45 Gy/25f/5wn=676,随机分组,Sebag-Montefior D,et al.Lancet,373:811-20,2009,MRC CR07/NCIC-CTG016:分组,术前放疗和选择性术后放化疗比较,直肠癌N=1350,术前放疗N=674,选择性术后放化疗N=

29、676,614例术前25Gy10例=25 Gy14例未放疗4例不明32例无资料,676例接受选择性术后放化疗,606例TME6例引流8例其他5例未切除49例无资料,631例TME9例引流6例其他3例未切除27例无资料,533例CRM阴性,57例CRM阳性,84例未切除/不明,541例CRM阴性无术后放化疗,77例CRM阳性接受术后放化疗,58例未切除或不明,所有病人按ITT分析,辅助化疗:术前放疗组40%术后放化疗组45%,Sebag-Montefior D,et al.Lancet,373:811-20,2009,MRC CR07/NCIC-CTG016:结果,术前放疗和选择性术后放化疗比较

30、,Sebag-Montefior D,et al.Lancet,373:811-20,2009,MRC CR07/NCIC-CTG016:结果,术前放疗和选择性术后放化疗比较,局部复发率,无病生存率,术前和术后放疗对功能的影响,局部晚期直肠癌术前化放疗,循证医学,60-85%的病人通过术前放化疗可达到R0切除(根治性切除)术前化放疗和术前放疗比较,进一步降低了局部复发率,提高无病生存率,并可能提高总生存率.,术前同步化放疗是标准治疗,不可手术切除局部晚期直肠癌的定义,绝大多数T4病变（MRI或超声内镜诊断）部分T3病变（marginal resectable）,可切除T3,Marginal T

31、3,不可切除,局部晚期直肠癌的治疗指南2009 v.2 NCCN Guideline,同步放化疗,手术,辅助化疗,T4和/或局部不可切除,同步放化疗5FU持续静脉滴注5FU/CF静脉灌注希罗达同步放化疗,辅助化疗5FUCFFOLFOX 4希罗达,如果可以,不可手术切除局部晚期直肠癌术前放化疗的目的,不可手术切除 可手术切除提高切除率（R0）降低分期,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M,et al.JCO,26:3687-3694,2008,Sweden:入组条件,局部晚期不可切除直肠癌,直肠超声或肠镜认为不可切除CT或MRI显示侵及骶骨/盆壁/膀胱/前列腺局部复发，即往未做过

32、放疗(n=25),无远处转移,年龄75岁,WHO 0-2分,血相和肝肾功能等基本正常,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M,et al.JCO,26:3687-3694,2008,Sweden:治疗,放疗技术,CTV1:GTV+2 cm,DT 50 Gy/25fCTV2:CTV1+LN,46 Gy/23f3或4野,8-21 MV-X线,化疗,同步化疗5-FU:400 mg/m2,d1-2,11-12,21-22术后化疗5-FU+LV:500 mg/m2,每两周,随机分组,术前放疗 III期：术后化疗,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M,et al.JCO,26

33、:3687-3694,2008,Sweden:随机分组,术前放化疗+化疗,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M,et al.JCO,26:3687-3694,2008,Sweden:结果,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M,et al.JCO,26:3687-3694,2008,Sweden:结果,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M,et al.JCO,26:3687-3694,2008,Sweden:结果,CSS,OS,TTF,循 证 放 射 肿 瘤 学,Evidence-Based Radiation Oncology,同步放化疗的最佳方

34、案?IMRT/3D-CRT新的全身治疗药物,循证医学,II-III期直肠癌新的随机对照研究,包含奥沙利铂的相似研究:ACCORD 12,STAR,PETACC 6,NSAPB R04,R,RT 50.4 Gy+5-FU,RT 50.4 Gy+5-FU/OXA,TME,5-FU,mFOLFOX,German-CAO/ARO-04,希罗达同步放疗I期临床试验,希罗达术前同步放化疗II期临床结果,希罗达术前同步放化疗II期临床结果,奥沙利铂+5-FU术前同步放化疗结果(1),奥沙利铂+5-FU术前同步放化疗结果(2),奥沙利铂+希罗达术前同步放化疗结果(1),奥沙利铂+希罗达术前同步放化疗结果(2)

35、,Gerard JP,et al.JCO,28:1638-1644,2010,局部晚期直肠癌T3或可切除T4或N+M0下段直肠前壁T2年龄80岁WHO PS 0-1接受TME手术,ACCORD 12/0405:入组条件,术前同步放化疗的最佳化疗方案,ACCORD 12/0405:随机分组,术前同步放化疗的最佳化疗方案,DT 45 Gy/25次卡培它滨800mg/m2,Bid,每周5次,直肠癌N=598,随机分组,DT 50 Gy/25次卡培它滨800mg/m2,Bid,每周5次奥沙利铂50mg/m2,每周1次,手术,Gerard JP,et al.JCO,28:1638-1644,2010,A

36、CCORD 12/0405:结果,术前同步放化疗的最佳化疗方案,Gerard JP,et al.JCO,28:1638-1644,2010,ACCORD 12/0405:毒副作用,术前同步放化疗的最佳化疗方案,Gerard JP,et al.JCO,28:1638-1644,2010,靶向治疗+同步放化疗I-II期临床试验(1),靶向治疗+同步放化疗I-II期临床试验(2),直肠癌常规三野等中心照射,S3水平横断面的剂量分布曲线,Con-RT,3D-CRT3F,IMRT5F,3D-CRT5F,sIMRT,IMRT7F,正中矢状切面的剂量分布曲线,Con-RT,3D-CRT3F,IMRT5F,3D-CRT5F,sIMRT,IMRT7F,直肠癌术后的剂量分布,直肠癌放疗和同步放化疗建议,II-III期直肠癌建议行术前放疗或放化疗+TME手术(A级建议)II-III期直肠癌根治术后建议行术后同步放化疗和化疗(A级建议)不可手术切除或局部晚期直肠癌建议行术前放化疗+TME手术(A级建议),