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1、Company Logo Logo,真菌感染的基础和临床,Company Logo Logo,真菌,系统性真菌感染Systemic fungal infection SFI,侵袭性真菌感染Invasive fungal infection IFI,Company Logo Logo,微生物（microbe)种类,种类(Catalogy)细菌(Bacterium）放线菌(Actinomycete)真菌(Fungus)病毒(Virus)-立克次体(Richettsia)衣原体(Chlamydia)螺旋体(Spirochaeta)支原体（Mycoplasma）,Company Logo Logo,微
2、生物（microbe)特点,形体微小，结构简单；繁殖迅速、容易变异；种类繁多、分布广泛。,Company Logo Logo,基本结构、分化程度、化学组成,Company Logo Logo,微生物（microbe)分类,非细胞型无细胞结构，无产生能量的酶系统，由单一核酸和蛋白质衣壳组成，必须在活细胞内增殖-病毒。朊病毒就是蛋白质病毒，是只有蛋白质而没有核酸的病毒,Company Logo Logo,微生物（microbe)分类,原核细胞型分化程度低，只有DNA盘绕而成的拟核，无核仁和核膜，除核糖体外，无其他细胞器-细菌、支原体、螺旋体、立克次体等。,Company Logo Logo,微生物
3、（microbe)分类,真核细胞型（eukaryote）分化成程度高，有核膜、核仁和染色体，有内质网、高尔基体、线粒体等细胞器，行有丝分裂-真菌、藻类等,Company Logo Logo,微生物（microbe)分类,与人类的关系 有益微生物（beneficial microbes）-正常菌群在异常情况下可致病-条件致病菌。病原微生物（pathogenic microbes）,Company Logo Logo,真菌分类,黏菌门和真菌门(Eumycota),Company Logo Logo,真菌分类,Company Logo Logo,无性孢子-游动的孢子,有性孢子-卵孢子,多数为分支的菌
4、丝体,鞭毛菌亚门（Mastigomycotina）,Company Logo Logo,无性孢子-孢囊孢子,有性孢子-接合孢子,菌丝无隔,毛霉菌、根霉菌属多属条件致病菌,接合菌亚门（Zygomycotina）,Company Logo Logo,无性孢子-分生孢子,有性孢子-子囊孢子,单细胞、菌丝有隔,子囊菌亚门（Ascomycotina）如酵母菌属、赤霉菌属多数为腐生性真菌，少数为机会致病菌真菌,Company Logo Logo,子囊菌亚门,担子菌亚门（Basidiomycotina）,银耳、木耳、香菇、灵芝等,有性孢子-担孢子,超敏反应性疾病,Company Logo Logo,子囊菌亚
5、门,半知菌亚门（Deuteromytina）青霉菌属、曲霉菌属、假丝酵母菌 医学上具有重要意义，可引起各种皮肤癣病和深部真菌感染等,无性孢子-分生孢子,未发现有性阶段,菌丝有隔，,Company Logo Logo,生物学特性,形体：比细菌大几倍或几十倍。单细胞真菌：呈圆形或卵圆形称为酵母菌(yeast)。多细胞真菌：由孢子(spore)和菌丝（hypha）组成并交织成团-丝状菌（filamentous fungus）或霉菌(molds)。菌丝-鉴别真菌的标志。二相菌（dimorphic fugus）。,Company Logo Logo,菌丝,Company Logo Logo,菌丝分类-结
6、构,有隔菌丝（sepetate hypha）无隔菌丝(nonsepetate hypha),Company Logo Logo,菌丝分类-功能,营养菌丝体(vegetative mycelium)伸入营养基或被寄生组织中吸取营养物质的菌丝。气生菌丝体(aerial mycelium)指向空气中生长的菌丝。,Company Logo Logo,菌丝分类-形态,Company Logo Logo,孢子-定义,繁殖器官，在不适宜生长的条件下所形成的一种特殊细胞形态。一条菌丝可形成多个孢子，环境条件适宜生长时，孢子发芽长出芽管，发育成菌丝体。,Company Logo Logo,孢子分类-有性孢子(s
7、exualspore),Company Logo Logo,孢子分类-无性孢子,Company Logo Logo,分生孢子,在生殖菌丝末端或侧缘形成的单个、呈簇或链状的孢子。,大分生孢子（macro condium）体积较大，由多个细胞组成，的大小和颜色是鉴定半知菌和颜色的重要依据。小分生孢子(microcondium)：一个孢子就是一个细胞。真菌都能产生，鉴别意义不大。,Company Logo Logo,叶状孢子（thallospore）,菌丝内直接形成的孢子。,Company Logo Logo,叶状孢子（thallospore）,厚膜孢子（chlamydospore）,关节孢子（ar
8、throspore）,芽生孢子（blastospore),Company Logo Logo,芽生孢子（blastospore),细胞出芽形成的孢子。当芽生孢子长到一定大小时与母体细胞脱落，若不脱离而相互连接形成链状-假菌丝（pseudohypha）,Company Logo Logo,厚膜孢子（chlamydospore）,不利环境下形成。由菌丝顶端或中间部分变圆，浆浓缩，壁加厚形成。当环境有利其生长时，又可出芽繁殖。,Company Logo Logo,孢子囊孢子（sporangiospore）,即生在孢子囊内的孢子。气生菌丝或孢子囊梗顶端膨大，并在下方生出横隔与菌丝分开而形成孢子囊，囊内
9、含有许多孢子，孢子成熟后破囊散出。如毛霉菌、根霉菌等。,Company Logo Logo,真菌的结构,细胞结构,核苷类似物,-(1,3)-D-葡聚糖,麦角甾醇多烯氮唑类,真菌细胞膜磷脂双分子层,真菌细胞壁,-(1,6)-葡聚糖,-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂,细胞核,Company Logo Logo,真菌的结构,细胞壁外的结构，低电子密度的粘液。如新型隐球菌，与其毒力、致病性均有密切关系。细胞壁：细胞膜外层，具有保持真菌营养，使气体及酶能通透而不被代谢，维持真菌形态和保护细胞免受外界渗透压的影响，组成真菌重要的抗原成分等多种功能。细胞膜：最外层是不定型的葡聚糖层；第二层为糖
10、蛋白形成的粗糙网；第三层是蛋白质层。最内层为几丁质微纤维层。隔膜：是真菌进化过程中适应陆地环境的异种进化表现。可调节两侧细胞质的流动。,Company Logo Logo,真菌的培养特性与菌落特性,对营养的要求较低，易培养。实验室常用沙保培养基（sabouraudmedium）。鉴定真菌时以培养基上形成的菌落形态为准。虽然大多数真菌在pH2-9范围内均可生长，但最适为4-6。最适温度为22-28度。,Company Logo Logo,真菌的繁殖方式,Company Logo Logo,无性繁殖asexual reproduction,不经过两个异性细胞融合便能形成新个体的繁殖方式。特点：简单
11、、快速、产生的新个体多，是主要的繁殖方式。,Company Logo Logo,asexual reproduction,Company Logo Logo,有性繁殖；（sexual reproduction）,Company Logo Logo,真菌的菌落特性,繁殖能力强，但生长速度比细菌慢，常需1-4周才能形成菌落,三种类型：酵母型菌落；类酵母菌落如白假丝酵母菌。丝状菌落:多细胞真菌培养多见,Company Logo Logo,真菌的致病性-真菌感染,Company Logo Logo,致病性真菌感染,外源性感染，侵入机体而致病。分为深部和浅部致病性真菌感染。深部感染：症状多不明显，自愈倾
12、向如荚膜组织胞浆菌。深部感染真菌可在吞噬细胞内繁殖，抑制机体的免疫反应。引起组织慢性肉芽肿和组织坏死溃疡。浅部感染：多有传染性，有嗜角质性，产生酯酶，分解细胞的脂质作为其生长的营养物质，以及通过在局部繁殖后的机械刺激和代谢产物的作用，从而引起局部的炎症和病变。,Company Logo Logo,机会性致病性真菌感染,多属于非致病的腐生性真菌和寄居在人体的正常菌群，感染多发生在机体免疫力降低时，常见于接受放疗或化疗的肿瘤患者、免疫抑制剂使用者、艾滋病患者、免疫缺陷患者及糖尿病患者等。预后都比较差。常见白假丝酵母菌(S.albicans)、新生隐球菌（Cneoformans）、卡氏肺孢子菌、曲霉
13、菌（Aspergillus）、毛霉菌（Mucor）等。,Company Logo Logo,真菌超敏反应性疾病,真菌可能不具有致病性，但他们污染空气环境，呼吸道是主要的侵入门户。如曲霉菌、青霉菌、镰刀菌、着色真菌等引起哮喘、超敏性鼻炎、荨麻疹及接触性皮炎。,Company Logo Logo,真菌性中毒,人食入导致急性或慢性中毒称为真菌中毒症（mycotoxicosis）。,Company Logo Logo,真菌毒素与肿瘤,黄曲霉菌毒素B1-肝癌；镰刀菌的T-2毒素-胃癌、胰腺癌、垂体和脑肿瘤等。,Company Logo Logo,免疫性-非特异性,机体的天然免疫在阻止真菌病的发生上起重要
14、作用，获得性免疫与真菌病的恢复密切相关。天然免疫方面：皮肤黏膜发挥重要作用，如儿童易患头癣是因为皮肤的皮脂腺发育不完善，具有杀菌作用的不饱和脂肪酸分泌量不足，影响其抗真菌的作用。成人易患手足癣是因为其手足出汗多，有利于真菌成长所致。其次，人体有天然抗真菌的物质如促癣吞噬肽可结合到中性粒细胞上，提高其吞噬和抗真菌的活性，并具有趋化作用。淋巴细胞合成的转铁蛋白，可扩散至皮肤角质层。具有抑制真菌作用。,Company Logo Logo,免疫性-特异性,真菌感染机体后也可诱发产生特异的细胞免疫和体液免疫，但以细胞免疫为主。真菌感染常引起迟发型超敏反应。真菌感染诱生的特异性抗体可以提高吞噬细胞对真菌的
15、吞噬率，并阻止真菌与宿主细胞或组织的粘附，从而降低其致病作用。,Company Logo Logo,真菌感染的微生物检查,直接镜检：固体标本：皮肤、毛发，如看到菌丝和成串的孢子可初步诊断为真菌病；液体标本：镜检或染色后镜检。,Company Logo Logo,抗真菌感染的治疗,血液系统疾病患者 侵袭性真菌感的治疗,Company Logo Logo,中性粒细胞减少伴发热患者的危险评估,低危,高危,预计中性粒细胞减少在7天内好转无高危患者列出的任何共患疾病肝、肾功能良好,预计中性粒细胞减少7天存在下列共患疾病血流动力学不稳定口腔或消化道黏膜炎吞咽困难或腹泻腹部或直肠周围疼痛恶心/呕吐腹泻(6次
16、软便/天)神经/精神状态改变血管内导管感染新发肺部浸润、低氧或COPD肝功能不全(转氨酶5倍正常值),Company Logo Logo,曲霉菌属：危及免疫功能低下人群生命的重要原因长期中性粒细胞减少患者晚期HIV感染患者遗传性免疫缺陷患者进行异体造血干细胞移植的患者(HSCT)和/或肺移植患者,侵袭性曲菌病的危险因素,Clinical Infectious Diseases 2008;46:32760,Company Logo Logo,侵袭性念珠菌病的危险因素,最常见的危险因素使用广谱抗生素使用中心静脉置管接受静脉营养中性粒细胞减少患者使用植入性修复器械接受免疫抑制药物治疗(糖皮质激素、化
17、疗药物和免疫调节剂),Clinical Infectious Diseases 2009;48:000000,Company Logo Logo,真菌学分布,Company Logo Logo,感染部位,Company Logo Logo,各类感染会出现于免疫缺陷患者中,Fusarium,Saccharomyces cerevisiae,Mucor/Rhizopus,Alternaria,交链孢霉,镰孢菌属，镰菌属,秕糠马拉癣菌,白色毛孢子菌,酵母属,足放线病菌属,Company Logo Logo,“HALO”SIGN,Company Logo Logo,侵袭性真菌感染的早期诊断胸部CT,中
18、性粒细胞减少10-14天持续或反复不明原因发热对经验性抗细菌治疗无反应的病人应进行胸部CT扫描。对那些已行多疗程化疗或应用激素治疗的病人应尽早行CT检查。早,Company Logo Logo,晕轮征,Company Logo Logo,侵袭性肺曲霉病影像学特征,大结节（1cm）221（94）日晕征 143（60）肺实变 71（30）大结节为肺梗塞样形态 63（27）空洞样病变 48（20）支气管炎改变 37（16）多发小结节影（1cm）25（11）胸膜渗出液 25（11）新月征 24（10）非特异性磨玻璃样改变 21（9）,Greene submitted,from Herbercht N
19、Engl Med 2002:347:408.,Company Logo Logo,Company Logo Logo,发展过程,定植侵袭,Company Logo Logo,肺部真菌影像学演变过程,EVOLUTION OF PULMONARYLESIONS IN ASPERGILLOSISaccording to CAILLOT et al.JClinOncol 2001;19:253,halo-atypical-air crescent,Company Logo Logo,几个概念,确诊：组织病理学证据无菌标本培养阳性或组织病理学检查有菌丝，标本培养可阴性,Company Logo Logo
20、,几个概念,经验性治疗：在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7 d无效者，或起初有效但37 d后再出现发热，在积极寻找病因的同时，经验性应用抗真菌治疗。抢先治疗：对已有真菌感染迹象但尚无临床表现的患者进行抗真菌治疗。,Company Logo Logo,关键问题,选择治疗时机(策略)选择最合适的药物,Company Logo Logo,治疗疗效与感染状态的关系,感染进展,控制感染的几率,时间,Company Logo Logo,预防治疗 经验治疗 确诊治疗,不存在侵袭性真菌感染,不能排除侵袭性真菌感染,侵袭性真菌感染(隐匿性),Company Logo Logo
21、,IFD 治疗分层,预防,拟诊,临床诊断,确诊,Company Logo Logo,侵袭性真菌病早期诊断率低、确诊率低、漏诊率高缺乏特征性的临床表现患者多处于免疫功能抑制状态，感染的炎症反应可不明显缺乏可靠的特异性的敏感的诊断方法胸部X光胸部CT痰培养G/GM试验PCR多为重症病人，组织病理活检受到限制,获得证据很困难,Company Logo Logo,侵袭性真菌感染治疗策略,预防用药,经验性治疗,抢先治疗,目标性治疗,高危患者,拟 诊,临床诊断,确 诊,感染过程,临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略,中华内科杂志。2007;46。,Company Logo Logo,抗真菌治疗的指征,预防
22、治疗 经验治疗 抢先治疗 确诊治疗,Company Logo Logo,强调,经验性治疗并非随意治疗,而是在严格适应症基础上的经验性治疗在经验性治疗开始后,仍应积极追寻相关病原体证据,Company Logo Logo,关键问题,选择治疗时机(策略)选择最合适的药物,Company Logo Logo,痰涂片或培养：临床意义不大组织病理学：菌丝和孢子血培养：很少阳性,IFD实验室诊断真菌学检查,Company Logo Logo,IFD实验室诊断,1,3-D葡聚糖测定（G-试验）敏感性97%、特异性 94%。可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌不能鉴别念珠菌和曲霉菌假阳性:葡聚糖污染的采血试管、
23、纱布、深型膜滤器、抗生素(头孢菌素类碳青霉烯类氨苄西林/舒巴坦等),Company Logo Logo,抗真菌药物分类,Company Logo Logo,抗菌谱的比较,不能覆盖,有效覆盖,Company Logo Logo,最佳药物选择,选择标准：广谱、高效安全性和依从性/药物相合作用预防治疗应用药物的交叉耐药性药物经济学静脉和口服制剂,Company Logo Logo,可供选择的武器,Company Logo Logo,基本的药物,Company Logo Logo,抗真菌药物的联合治疗,Company Logo Logo,侵袭性真菌感染治疗结果的决定性因素,适当恢复 早期,不恰当 加重爆发,Thank You!,
