《研究生抗动粥.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《研究生抗动粥.ppt（145页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、抗动脉粥样硬化药物分类及研究进展 Department of pharmacologyXinhua NABI,动脉粥样硬化性心血管疾病,(Atherosclerotic cardiovascular disease,ACVD)是全球性的疾病是中老年人的头号杀手每年有1700万人死于心脑血管疾病占发生死亡人数的28%,新疆医科大学药理学教研室,心血管疾病的主要病理基础是动脉粥样硬化控制和遏制动脉粥样硬化发生发展是防治心血 管疾病根本性战略性措施。,新疆医科大学药理学教研室,【动脉粥样硬化的定义】,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,简称AS)是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质
2、沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂)，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块。,【动脉粥样硬化的期】,期:动脉内膜黄色条纹。,期:条纹增大，变软形成斑块,期:斑块表面纤维变化，斑块发展进入中层,期：斑块表面坏变脱落，有钙盐沉着及血栓形成,最常受累的是主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉,动脉粥样硬化的确切病因不清。,新疆医科大学药理学教研室,危险因素,传统危险因素血脂代谢障碍高血压糖尿病肥胖,非传统的危险因素高同型半胱氨酸血症雌激素减少慢性感染内分泌平衡失调,高血脂、高血压、吸烟等,内皮损伤,Pt聚集、血栓形成,血浆成分通透性增加,单核细胞、淋巴
3、细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【动脉粥样硬化的发病机理】,【动脉粥样硬化的发病机理】,迄今为止AS的确切机制尚未完全阐明，近年来较一致的认为:多种危险因素 内皮功能紊乱(炎症的启动因子)OX-LDL浸润形成泡沫细胞(关键环节)细胞因子、炎性介质、生物酶 及平滑肌细胞增值迁移 导致动脉壁炎症,新疆医科大学药理学教研室,内皮功能损伤是AS的始动环节泡沫细胞形成AS的早期表现 LDL的氧化修饰是泡沫细胞形成的关键环节,【动脉粥样硬化的发病机理】,【经典抗动脉粥样硬化药物分类】,分类,调血脂
4、药,烟酸类及降低脂蛋白（a）药,苯氧芳酸类,胆固醇及胆汁酸吸收抑制剂,保护动脉壁的抗动脉粥样硬化药,抗血小板与纤维蛋白原溶解药,中药,羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HM-CoA）抑制剂,抗氧化药,多不饱和脂肪酸,【调脂药物的分类】,Castelli WP.Am J Med.1984;76:4-12.,0,50,100,150,204,205-234,235-264,265-294,295,每千人冠心病发生率,总胆固醇升高 1%，冠心病危险增加 2%,(Framingham,n=5,209),血清胆固醇（mg/dl),血清TC水平和冠心病危险性,总胆固醇(TC)游离胆固醇胆固醇酯 中性脂肪甘油三脂(T
5、G)非酯化脂肪酸（游离脂肪酸，FFA）磷脂、糖脂,血脂,血浆所含脂类统称血脂（lipids）,血脂不溶于水，以脂蛋白的形式运输。,二、血脂的来源和去路,血脂500mg/dl,食物中脂类体内合成脂类脂库动员释放,氧化供能进入脂库储存构成生物膜转变成其他物质,脂质的作用,能量储存,能量产生,甾体激素合成,细胞膜,胆酸,甘油三酯,胆固醇,血脂的运输形式脂蛋白,血脂的转运形式：,脂蛋白,血脂+载脂蛋白质,游离脂肪酸+清蛋白,复合体,（疏水）（亲水）,（亲水）,血脂不溶于水，不能在血液中游离存在,脂蛋白,1929年Macheboeuf首次提出脂蛋白(lipoprotein)的概念。血浆中脂质是和蛋白质相
6、结合成脂蛋白这一类大分子复合物形式存在，可使非水溶性脂类分散在血浆中，使血浆清晰而不混浊。血浆脂蛋白主要由Pro、TG、PL、chol及CE组成。绝大多数脂蛋白是在肝脏和小肠合成，并主要经肝脏进行分解代谢。,脂蛋白结构,脂蛋白受体,脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白，这些蛋白质能以高亲和性方式与相应的脂蛋白配体相互作用。脂蛋白受体在决定脂代谢途径、参与脂代谢、调节脂蛋白水平等方面起重要的作用。迄今已相继阐明LDL受体、LDL受体相关蛋白、清道夫受体、VLDL受体的一级结构、氨基酸序列及与配体的结合部位。由于脂蛋白受体处于疏水环境中，用一般分离提纯技术进行研究较困难，因此主要研究手段为现代分子
7、生物学技术。,脂蛋白(a)Lp(a),1963年由Berg发现并命名。Lp(a)的核心部分由TG、PL、chol、CE等脂质和apoB100组成，结构类似LDL。且含有特异性抗原成分apo(a)。Lp(a)是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白，其分解代谢可能主要经非特异途径（非LDL受体途径）。Lp(a)是动脉粥样硬化的独立危险因素，且与血栓形成密切相关。,载脂蛋白,血浆脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白（apo），迄今已发现20余种apo。不同脂蛋白含不同的apo：CM 含apoB48而不含apoB100 VLDL除含apoB100外，还含apo CI、C、C及E LDL几乎只含apoB100 HD
8、L主要含apo AI、A,载脂蛋白的功能,在结合和转运脂质及稳定脂蛋白的结构上发挥主要作用调节脂蛋白代谢关键酶(如LPL、LCAT、HL)活性参与脂蛋白受体的识别 如HDL受体、LDLR或称为apoB/E受体、清道夫受体、apoE受体（即LRP）,超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应关系,【脂蛋白的生理功能】,LDL转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,【脂蛋白的临床意义】,CM可能与AS有关。,VLDL水平升高是CHD的危险因子。,IDL一直被认为具有致AS作用。,LDL是首要的致AS因子。
9、经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,【脂蛋白的临床意义】,血脂异常的概念,血清甘油三酯（TG）水平过高；血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平过低。血中总胆固醇（TC）或血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平过高；,血脂异常是血液脂质代谢异常的简称，主要指,【高脂血症的诊断标准】,NCEP ATP III(2001),USA,Cleeman J I.JAMA,2001;285:2486-2497,【高脂血症的诊断标准】,高脂血症诊断标准(1997),中国,高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志：1997,
10、【高脂蛋白血症分型】,高脂蛋白血症分型(1970),WHO,【CHD患者降脂治疗目标】,中国药物降脂治疗的血脂标准,中国高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值(2006),*,ATP III补充报告心血管危险分层,【理想降脂药物的选择标准】,降脂效果尤其降胆固醇效果确切;应用常规剂量在46周内能使TC降低20%(LDL-C降低25%)以上,并具有降低TG和升高 HDL-C的作用;病人耐受性好,不良反应少见,不产生严重的毒、副作用;已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率,不增加非心血管病死亡率;具有良好的成本效益比。,调血脂药物,一 HMG-CoA还原酶抑制剂 二 胆汁酸结合树脂三 烟酸四 苯
11、氧酸类,一【他汀类】,代 表 药 物,1976 Endo 桔青霉菌 compactin1979 Endo 红曲霉菌 monacolin k1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin 他汀类 洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(atorvastatin,抑制Ch合成的药物,【药物发展史】,HMG-CoA还原酶抑制剂,【胆固醇的合成】,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,甲羟戊酸5-焦硫酸,异戊烯焦硫酸,法呢焦硫酸,鲨烯,羊毛醇固醇,HMG-CoA还原酶,HMG-CoA
12、,Lovastatin,【他汀类】,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鲨烯,胆固醇,STATINS,【他汀类】,ApoB-100,【治疗AS的机制】,调节血脂,【他汀类】,降脂机制：1 HMG-CoA还原酶是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用,从而减少胆固醇的生成。2 肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明，HM
13、G-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。,药理作用：1调血脂作用：,特点：LDL-CTCTG,略HDL-C 剂量依赖性2周疗效明显，46周达峰高 长期应用可维持疗效。,他汀类药物对血脂水平的影响,药物 剂量 血脂及脂蛋白变化（%）(mg/d)TC LDL-C HDL-C TG洛伐他汀 40-30.0-37.9+3.0-20.1氟伐他汀 40-21.4-30.1+11.2-7.3普伐他汀 20-23.7-31.5+3.1-12.0辛伐他汀 10-27.4-35.5+4.2-18.
14、3阿伐他汀 20-34.5-44.3+12.1-33.2,注意：各种他汀类与HMG-CoA还原酶亲和力不同 各药的调脂作用亦有差异。,扩血管减轻或逆转增厚的血管壁稳定或缩小AS斑块减轻AS过程的炎性反应抑制PL聚集和提高纤溶活性。,改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性,抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡,减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成,降低血浆C反应蛋白抑制单核-巨噬细胞的 粘附和分泌功能,2.非调血脂机制,3 其他：他汀的主要非降脂有益作用,抗炎改善血管内皮功能,血管内皮功能与动脉粥样硬化,血管内皮功能受损是动脉粥样硬化早期重要特征和起动环节；
15、高脂血症患者即使在没有动脉粥样硬化形成时即有 内皮功能障碍 保护内皮，减少血栓形成，明显降低冠心病危险性,血管内皮功能及其重要性,调节血管的舒收功能抗炎、抗栓、抗动脉粥样硬化合成和分泌血管活性物质：NO、ET、tPA、PAI-1、vWF.,动脉粥样硬化最早表现:内皮功能受损Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis.,3肾病综合征：调血脂及肾 小球膜细胞增殖，延缓肾动脉 硬化。4抑制血管成形术后再狭窄。,【临床应用】,1高脂蛋白血症：a型、b和型；型糖尿病和肾病综合征致高Ch血症。2预防心脑血管急性事件：用于冠心病 一级和二级预防，明显发病率和死亡率,
16、ASCOT研究的重要性：证实阿伐他汀10mg降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中,降压治疗,阿伐他汀10mg降脂治疗,40%脑卒中,16%冠心病,27%脑卒中,36%冠心病,洛杉矶退伍军人研究(Los Angeles Veterans Study,LAVS),奥斯陆一级预防试验(Oslo Primary Prevention Trial),多危险因素干预试验(MRFIT),欧洲协作研究(The European Collaborative Trial),饮食与再梗死试验(DART),手术控制高脂血症试验(POSCH),血脂研究临床中心与CHD一级预防试验(Lipid R
17、esearch Clinics Coronary Primary Prevention Trial)(LRC-CPPT),冠心病干预研究(Coronary InterventionsStudy,CIS),降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之一(Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study,CLAS-I),降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之二(Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study,CLAS-II),圣托马斯粥样硬化消退研究(St Thomas Atherosclerosis Regression Study,STA
18、RS),冠心病药物治疗方案(coronary Drug Project,CDP),家族性动脉粥样硬化治疗研究(FATS),监测动脉粥样硬化消退研究(MARS),无症状性颈动脉斑块研究(ACAPS),老年人降胆固醇计划(CRISP),加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验(CCAIT),空军得州克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS),北欧辛伐他汀生存研究(4S),多中心抗动脉粥样瘤研究(MAAS),普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究(REGRESS),Kuopio动脉粥样硬化预防研究(KAPS),西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS),普伐他汀限制冠状动脉粥样硬
19、化I(PLAC I),普伐他汀限制冠脉粥样硬化研究II(PLAC-II),胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE),普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID),世界卫生组织协作试验(WHO Cooperative Trial),赫尔辛基心脏研究(Helsinki Heart Study,HHS),吉非罗齐冠心病冠脉造影试验(LOCAT),苯扎贝特对年青男性心肌梗死后冠心病进展影响研究(BECAIT),【高脂血症的国际大规模临床研究】,从六十年代起,一系列的降低血浆总胆固醇(TC)水平以期减低冠心病(CHD)发生率和死亡率的大规模临床干预试验，为临床血脂的研究和CHD的防治，积累了科学的依据和
20、丰富的经验，为使CHD发生率与死亡率的下降作出了卓越的贡献。,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】,北欧辛伐他汀生存研究(4S),冠心病二级预防试验，是对冠心病患者合并高胆固醇血症进行降脂治疗，观察降低血浆胆固醇浓度对冠心病死亡率和致残率的影响。研究对象包括4444例年龄为3570岁冠心病患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验。随机分为辛伐他汀(20mg/d)治疗组或安慰剂组,平均随访5.4年（存活者4.96.3年）。结果显示辛伐他汀治疗使总胆固醇、LDL-C与甘油三酯分别平均下降25、35与10，HDL-C上升8。同时,辛伐他汀治疗组总的死亡危险性降低30%,冠心病死亡的危险性
21、降低42%。,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet,1994,344:1383,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】,西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS),该项研究是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防的效果。采用双盲、随机、安慰剂对照试验方法,对尚未确诊冠心病而有多项危险因素的人群进行研究。治疗组接受普伐他汀40mg，每晚1次。平均随访4.9年。结果是普伐他汀治疗后血总胆固醇下降20，LDL-C降低26,HDL-C增加5%,甘油三酯降低12%。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危险
22、度相对减低31，其中明确的冠心病死亡降低28，且治疗组非心血管事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了22。,Shepherd J,et al.N Engl J Med,1995,333:1301,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】,胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE),该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件发生率。研究对象为4159例(男性3583例,女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年龄599岁,总胆固醇6.2mmol/L(240mg/dL),且LDL-C为3.04.5mmol/L(1
23、15170mg/dL),采用随机双盲安慰剂对照的试验方法。随访时间为5年(中位数4.62年)。结果显示普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低28%,总胆固醇降低20%,而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低14%;治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降低24%,脑血管意外事件减少31%,而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性差异。,Sacks F M,et al.N Engl J Med,1996,335:1001,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】,普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID),评估普伐他汀在胆固醇水平不同的心血管疾病患者中预防心血管疾病发作和
24、死亡的作用。研究对象为9014例(男性7458例,女性1556例)冠心病患者(原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史),年龄3175岁,总胆固醇4.07.0mmol/L(155271mg/dL),甘油三酯5.0mmol/L(445mg/dL)。采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。治疗组(4512例)给予普伐他汀40mg/天,随访时间中位值为6.1年。结果表明普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低25%,总胆固醇降低 18%,而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低11%。治疗组的冠心病死亡率较对照组降低24%(P0.001),各种原因死亡的危险性降低22%,脑血管意外事件减少19%。而非心血管病事件发
25、生率和死亡率在两组间无显著性差异。,The Long-Term Intervention with Pravastatin in ischaemic disease（LIPID）study group.N Engl J Med,1998,339:1349,【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】,空军得州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS),冠心病一级预防研究，对非冠心病患者且血浆胆固醇水平不升高或轻度升高者进行降脂治疗观察。研究对象为相对较少冠心病危险因素及相对较正常血脂水平（平均LDL-C3.9 mmol/L,HDL-C0.9mmol/L,TC5.8mmol
26、/L）者6605名;治疗：洛伐他汀20 mg/d；LDL-C控制不满意，洛伐他汀40 mg/d,使LDL-C2.8mmol/L，随访5.2年。普伐他汀治疗组LDL-C下降25%，HDL-C上升6%，甘油三酯下降15%，对照组血脂水平无明显变化。治疗组首次冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的发生率分别下降40%、32%。心血管事件的死亡率下降25%。,Doans J R.et al.JAMA,1998;279:1615,【不良反应】副作用很少，偶见胃肠道反应。大剂量可出现皮肤潮红、头痛。偶有无症状性转氨酶，约1%致肌酸磷酸激酶（CPK）,停药 23个月可
27、恢复。1%发生横纹肌溶解症 以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。表现为肌痛、肌酸激酶(CK，CK升高是RL的标志)严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。注意 定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断 定期查CK）不宜与贝特类(肌痛、尿素氮转氨酶)合用,2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常
28、(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。,拜斯亭事件,ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议,他汀类药物应避免使用或减少剂量：高龄（尤其80岁以上老人）瘦弱体型多系统疾病（如糖尿病引起的慢性肾功能衰竭）围手术期（即外科手术前后）酗酒同时使用对他汀类药物影响的药物，包括吉非贝齐、环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、胺碘酮和维拉帕米。,开始服用他汀类药物后，如出现无法解释的肌肉疼痛或无力，应当及时就医作进一步检查。,血脂康,由特制红曲精制，含洛伐他汀20mg/g以上。1.
29、2g/d的调血脂效应辛 10mg/d；洛 20mg/d疗效稳定，耐受较好。,二、胆汁酸螯合剂,代表药物：考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）考来替泊（colestipol，降胆宁）【药理作用】为阴离子交换树脂，吸附肠内胆酸，阻断胆酸肝肠循环，肝中胆固醇分解为胆酸，TC、LDL-C。【临床应用】主要用于TC和LDL-C升高为主的高胆固醇血症。【不良反应】胃肠反应；长期应用影响脂溶性维生素及叶酸吸收、高氯性酸血症。,【树脂类】,代 表 药 物,【评价】多适合LDL升高者（如家族性/多基因高胆固症血症）与HMG-CoA还原酶抑制剂合用，作用显著增强。【不良反应】胃肠道反应 由于应用剂量较
30、大，考来烯胺有特殊的臭味和一定的 刺激性，少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、消化不良、便秘等（一般2week内可消失）。可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致）,【烟酸类】（nicotinic acid，VitB3）,代 表 药 物,三、主要降低TG及VLDL的药物,大剂量降低TG、VLDL，其中TG 2060TG、降低LDL作用慢而弱，57天生效，35周达最大效应降低1015。,升高 HDL 15 35最近确定烟酸为少有的降低Lp(a),【降脂特点】,食物脂肪,小肠脂肪CM,合成脂肪,脂肪细胞合成、储存、动员脂肪,心、肌、肾,VLDL,CM,FAA,肝糖脂肪VLDL产生和分泌,【不良反应】治疗量明
31、显副作用,1.血管扩张(PGI2),2.胃肠反应甚至胃溃疡3.肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受,与阿司匹林配伍（小剂量）,但最近研究发现：调脂剂量的烟酸可安全用于糖尿病患者替代治疗糖尿病患者不能耐受他汀类或贝特类他汀类或贝特类不足以纠正的高TG血症或HDL-C注意：治疗期间应仔细监测血糖，如果血糖状况不佳，应当调整剂量或者中断用药。此外，本研究既未测定血浆胰岛素亦未常规评估胰岛素抵抗,4.心律失常,【烟酸类】,【治疗目标】TG、VLDL-C、IDL-C;LDL-C(?),HDL-C(?)【适应症】纯合子型家族性高胆固醇血症及除 I 型外的所有高脂血症【副反应】潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃
32、疡，胃肠道不适，痛风，黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高，ALT/AST升高。【药物相互作用】-阻滞剂，NSAID，磺脲类，他汀类【联合用药】树脂类，贝特类【临床研究】CDP,CLAS,FATS,三、降低LP（a）的药物烟酸、阿西莫司（烟酸异构体）、新霉素及多沙唑嗪脂蛋白（a）：与LDL有很大的共性，血浆LP（a）升高是的独立危险因素，也是后再狭窄的危险因素。治疗AS的机制脂蛋白（a）：抑制纤溶酶原活化，促进血栓形成 增进单核细胞向内皮粘附泡沫细胞的形成降低LP（a）的药物,血浆脂蛋白（a）,四【贝特类】,代 表 药 物,贝特类【药物】,氯贝丁酯（clofibrate）易出现肝胆系统并发症，且不
33、降低冠心病死亡率，少用。新型的贝特类 非诺贝特（fenofibrate）苯扎贝特（bezafibrate）吉非贝齐（gemfibrozil）环丙贝特（ciprofibrate）,【药理作用】1.作用于过氧化物酶增殖激活受体（PPARs），脂蛋白脂肪酶口服TG、VLDL；中等度TC、LDL-C，HDL。VLDL分解合成 VLDL63、TG2060 TC625 HDL1030 LDL-R表达亲和力 LDL262.抗血小板聚集、抗凝、血浆粘度，纤溶酶活性。降低某些凝血因子的活性 减少纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的产生。多数药物可降低血小板反应性和聚集性的,【贝特类】,降脂机制：增加脂蛋白脂酶，
34、抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢,造成血浆中游离脂肪酸浓度下降,肝脏合成VLDL减少。通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR)，增加Apo AI、Apo AII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少Apo CIII的基因表达，从而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中Apo CIII的浓度，导致血中CM及VLDL的加速降解，减低血中TG水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL
35、水平。通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加LXL/RXR的基因表达，从而加速FC从巨噬细胞的流出，促进RCT。对HMG-CoA还原酶以及乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)均有抑制作用。,【临床应用】TG/VLDL升高为主的高脂血症,苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。,吉非贝特,非诺贝特,环丙贝特：b、IV型和混合型高脂蛋白血症,【不良反应】胃肠道反应（5%）：最常见，但患者可以耐受。乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。偶有肌痛、尿素氮、转氨酶，停药可恢复。氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。注意：肝肾功能障碍、妊娠、哺
36、乳妇女、儿童禁用。避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）避免与口服抗凝药合用（增强其抗凝活性出血倾向）,抗氧化剂 氧自由基可使血管内皮损伤，对LDL进行氧化修饰，可促进动脉硬化形成与发展。维生素C、维生素E有抗氧化作用，部分动物实验表明有抗动脉粥样硬化形成的作用。近年发现普罗布考降脂作用较弱，而抗氧化作用较强，对动脉粥样硬化呈现良好的防治效应。,四、促进LDL清除的药物（抗氧化剂）,普罗布考（probucol）又名丙丁酚。口服能使病人血浆TC下降25%，LDL-c下降1015%，HDL-c降低30%，对VLDL、TG影响较少 细胞培养证明该药有高脂溶性，能结合到脂蛋白之中，从而抑制细胞对L
37、DL的氧化修饰。现知氧化修饰的LDL有细胞毒性，能损伤血管内皮，进而促进血小板、白细胞粘附并分泌生长因子等物质，造成平滑肌细胞移行和过度生长。普罗布考能抑制动脉粥样硬化形成，并使病变消退。可缓解心绞痛，改善缺血性心电图，还能使纯合子家族性高胆固醇血症患者皮肤及肌腱的黄色瘤明显缩小。,动脉粥样硬化,【普罗布考抗动脉粥样硬化机制】,【药理机制】,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰LDL,M-CSF,细胞增殖、退化,MCP-1,穿越,VCAM-1,粘附,SR-A,Probucol,Probucol,其他降脂药物,【药物】普罗布考【治疗AS的机制】1抗氧化 抑
38、制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX-LDL形成。2调血脂（可能原因）TC10%20%LDL-C 10%15%HDL及apoAI 不影响TG、VLDL3.抗AS病变:阻止AS发展和促消退,缩小或消除黄色瘤,【临床适应症】,动脉粥样硬化,PTCA术后再狭窄,脂肪瘤(黄瘤),高胆固醇血症,【临床应用及评价】,临床应用可用于各型高Ch血症，但主要用于型特别是a 型高脂蛋白血症的治疗继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症可预防PTCA(经皮内冠脉成形术)后的再狭窄.,评价因HDL下降，只作为第二线或第三线治疗药在杂合子高Ch血症中，普罗布考是唯一降Ch和使 黄瘤消退的降血脂药。,【不良反应】少而轻胃肠反应偶有
39、肝功能异常、高尿酸血症、高血糖、PL减少、肌痛、感觉异常可能导致QT间期延长，近期有心肌损害者禁用。注意事项因可降低HDL，长期治疗过程中应密切观察HDL的 变化。经治疗3个月后仍无Ch降低者，应停药。为了避免心脏毒性，治疗前后应仔细检查ECG，若 有QT间期延长应慎用。,多不饱和脂肪酸类,多烯脂肪酸类（polyenoic fatty acids）又称多不饱和脂肪酸类（polyunsaturated fatty acids,PUFAs），用于防治心脑血管病已有50多年的历史。PUFAs可根据不饱和键在脂肪酸链中开始出现位置的不同，分为n-3（或-3）型及n-6（-6）型。,n-3型多烯脂肪酸,
40、【药理作用与机制】1.调血脂作用降低TG及VLDL-TG的作用较强，能分别下降20%28%和42%52%；HDL-C有所升高（9%10%），HDL2的升高较明显，可达32%34%；apo AI/apoAII比值明显加大。,.2 非调血脂作用,由于EPA和DHA较广泛地分布于细胞膜磷酯，可取代花生四烯酸（AA）,作为三烯前列腺素和五系白三烯的前体，产生相应的活性物质，呈多方面的作用：在血小板取代AA形成TXA3，TXA2形成减少。由于抗血小板，抑制了血小板衍化生长因子（PDGF）的释放，可控制VSMCs的增殖和迁移。,红细胞膜的EPA和DHA增加红细胞的可塑性，改善微循环。EPA在白细胞可转化为
41、五系白三烯的LTB5等，而减弱了四系白三烯LTB4的促白细胞向血管内皮的粘附和趋化性。,【临床应用】,【适应症】轻度高甘油三酯血症 对心肌梗死患者的预后有明显改善。如果与他汀类合用可增强疗效。亦可适用糖尿病并发高脂血症等。,【不良反应】,n-3 PUFAs为人体所必需的脂肪酸，一般应无不良反应，但是若长期或大剂量应用，有可能使出血时间延长、免疫反应降低。PUFAs制剂易被氧化，产生过氧化物及OFR，使毒性增加，因此制剂中应加适量VE以防氧化。鱼腥味所致的恶心，一些患者难以坚持长期服用；游离脂肪酸型海鱼油制剂，长期服用易发生胃肠道出血；酯型海鱼油制剂，长期服用易致视力下降,二、n-6型PuFA,
42、月见草油:含亚油酸70%,-亚麻酸6%-9%亚油酸(Linoleic acid),动脉内皮保护药物,肝素、低分子量肝素 天然类肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、冠心舒）酸性糖酯类（糖酐酯、PSS）,这类药物具有大量阴电荷，结合在血管内皮表面，能防止白细胞、血小板及有害因子的黏附，因而对血管内皮有保护作用，对平滑肌细胞增生也有抑制作用，能对抗多种化学物质所致的动脉内皮损伤，并可预防血管再造术后发生的再狭窄。,【天然药物类】,银杏叶制剂,银杏叶（Ginkgo biloba leave）为银杏科银杏属银杏树的叶，含黄酮类及银杏苷内酯等多种活性成分，临床验证对心脑血管供血不足和外周循环障碍性
43、病症有较满意的疗效。药理研究证明具有抗氧化、保护血管内皮细胞、防治AS形成的作用。,丹参制剂,具有增加冠脉流量、增加心肌耐缺氧、改善微循环、抗血小板聚集和抗血栓形成等作用。有很强的抗氧化、抑制血管内皮细胞和白细胞黏附分子表达等作用。动物实验证明能保护体内超氧化物歧化酶的活性、减轻脂质过氧化物和抑制血管平滑肌细胞增殖，预防AS病变的形成。多与其它药配成复方制剂用于临床，如复方丹参滴丸和复方丹参片等，抗心绞痛和心肌缺血等。,丹参（Salvia miltiorrhiza）为唇形科鼠尾草植物丹参的根，是常用的“活血化瘀”药，含多种脂溶性丹参酮类及水溶性原儿茶酚醛和儿茶酚的衍生物，,绞 股 蓝,绞股蓝（
44、Gynostemma pentaphylolum Mak）为葫芦科绞股蓝属植物。已分离出 80多种皂苷，其中四种为人参所有。药理实验证明绞股蓝总皂苷有较强的抗氧化作用，提高体内超氧化物歧化酶的活力、促使内皮细胞c-sis基因表达，合成和释放NO,能改善冠脉及脑血液循环和抑制血管平滑肌细胞增殖,抑制实验性AS斑块的形成。,五、抗AS药的新趋向,作用于RAS的抗AS药 ACEI:卡托普利、雷米普利等 AT1拮抗剂:氯沙坦、缬沙坦等,【ACEI介绍】,作用机制:血管紧张素能引起人平滑肌细胞肥大，并可增加离体培养的小鼠动脉平滑肌细胞的血小板源生长因子的表达，从而刺激平滑肌细胞的增生，并直接刺激血管增生
45、。因此从理论上讲，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂有重要的抗动脉粥样硬化作用。作用机理:（1）抑制炎症反应；（2）保护血管内皮；（3）抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移；（4）增加斑块的稳定性。,Back,动脉粥样硬化:AngII启动的炎症反应,Dzau VJ.The cardiovascular continuum in the 21st century.Satellite symposium.New Orleans,Louisiana,March 6,2004.,AngII在动脉粥样硬化形成中起关键作用,Ang II,血脂异常高血压 胰岛素,生长因子巨噬细胞血脂异常,内皮细胞,平滑
46、肌细胞,内皮细胞受损内皮功能紊乱,增生迁移合成,动脉粥样硬化 形成,Dzau VJ.J Mycard Ischemia.1995;7(suppl 1):6-14.Fuster V.Circulation.1994;90:2126-2146Raij L.Am J Med.1991;90(suppl 2A):13s-18s.,ACEI的双系统保护作用,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,Ang-(1-7)和缓激肽：协同拮抗Ang的不良作用,缓激肽,Ang-(1-7),血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激,Ang II,血管收缩增殖纤溶减弱氧化
47、应激,升高,Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,改善内皮功能的治疗策略：保持平衡,ACEI,ACEI,NO,O2-,氧化LDL TNF Ang II,升高Ang-(1-7)升高缓激肽,OONO-NO2+OH,调节血管弹性：内皮介导血管舒张基因表达：抑制血管壁增生过程,Britten MB,et al.J Intern Med.1999;245:315-327.,【钙拮抗剂介绍】,作用机制:钙离子过多被摄取进入动脉壁，导致细胞增生和弹力纤维钙化，其钙化程度与动脉粥样硬化斑块的严重性明显相关。钙拮抗剂抗动脉粥样硬化的作用:1.降低内皮渗透
48、性，减少脂类进入动脉壁，减少泡沫细胞的生成；2.减少平滑肌细胞增生向内膜游移，减少巨噬细胞形成，减少血小板聚集；3.减少钙在血管壁沉积。代表药物:硝苯地平、尼莫地平、地儿硫卓、维拉帕米、依拉地平等均显示有较好的抗动脉粥样硬化作用。,Back,【过氧化酶体增殖物激活型受体激动剂介绍】,作用机制:过氧化酶体增殖物激活型受体（Peroxisome proliferator actived receptor,PPAR）属于核受体基因家族的转录因子。它们在结合了配体后再与视黄酸受体配体结合，然后与DNA相应顺式元件结合激活基因转录，转录产物能调节血糖、血脂和蛋白质的代谢。,Back,【过氧化酶体增殖物激
49、活型受体激动剂介绍】,如今PPAR已发现有三种亚型：、。PPAR在肝脏、小肠、肾脏、心血管细胞等处表达，它在脂代谢过程中起着重要作用。PPAR激动剂除能产生降低血清甘油三酯，升高HDL外，它还能使血管内皮细胞产生抗炎作用。PPAR则在脂肪组织、胸腺等处表达，其激动剂除能阻止巨噬细胞的炎性反应，还能促使胆固醇从巨噬细胞流出。,噻唑烷二酮类化合物曲格列酮、比格列酮、罗格列酮等为胰岛素增敏剂，同时是PPAR激动剂，具有降血糖、调血脂，阻止心血管细胞炎症反应等作用，但效果和安全性仍不满意。TAK-599（26）为新合成的PPAR激动剂，动物实验证明其降血糖活性为比格列酮的9倍，而降脂活性为比格列酮的5
50、0倍。,【糜酶抑制剂介绍】,作用机制:糜酶在肥大细胞，内皮细胞和间叶细胞分泌颗粒中储存，其中以肥大细胞为主。除能合成Ang 外，它还参与了多种心血管疾病的病理过程。肥大细胞糜酶能修饰LDL和HDL，造成脂质堆积，促进泡沫细胞的形成，糜酶与动脉粥样硬化有关。糜酶的这些活性能被相应的抑制剂所抑制。分类:糜酶抑制剂分为肽类和非肽类。代表药物:Sun-C8257是一种口服稳定的非肽类糜酶抑制剂，动物实验表明它能明显抑制主动脉脂质沉积，有助于动脉粥样硬化的消退。,Back,【微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂介绍】,作用机制:微粒体甘油三酯转移蛋白是极低密度脂蛋白聚集过程中的一个重要因子。抑制该蛋白的活性，能
