硝化与亚硝化反应.ppt

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1、第八章硝化反应和亚硝化反应,第一节 概述第二节 硝化反应在药物合成中的应用第三节 硝化反应技术第四节 亚硝化反应学习小结目标检测,学习目的,通过学习硝化反应的基本原理、常用硝化剂的特性、反应条件及影响因素、安全操作等知识，掌握硝化在药物合成中的应用及限制，达到根据制备目的选择适宜硝化剂及反应条件，并能进行安全操作的目的。同时，学习亚硝化反应的特点、应用及安全操作方法。,知识要求,1掌握硝化反应的类型和常用硝化试剂的特性及应用；2理解硝化反应机制，掌握硝化反应的条件和主要影响因素；3熟悉硝化反应的安全操作技术和硝化在药物及中间体合成中的应用及限制；4熟悉亚硝化反应的条件和应用限制，了解亚硝化的操

2、作方法及终点控制方法。,能力要求,1熟练应用硝化反应理论解释混酸硝化反应的机制、反应条件的控制原理以及副产物产生的原因；2学会实验室配制硝化剂，制备邻硝基乙酰苯胺的反应操作及分离纯化技术。,第八章硝化反应和亚硝化反应,一、硝化反应的概念 二、常用硝化试剂,第一节 概 述,一、硝化反应的概念,硝化反应（Nitration Reaction）是指有机化合物分子中引入硝基（）的反应。硝基可与有机化合物中的碳原子相连，形成硝基化合物；也可以与氧原子相连，形成硝酸酯类化合物；还可以与氮原子相连，形成硝胺等。,一、硝化反应的概念,1C-硝化反应,应用较多的是芳环上的硝化，以硝基取代芳环上的氢，形成芳香硝基

3、化合物。例如：,除了苯及其衍生物可以发生硝化反应外，其他芳环或芳杂环同样能发生类似的硝化，活性亚甲基上也可以发生硝化反应。如丙二酸二乙酯的硝化。,一、硝化反应的概念,2O-硝化反应,氧硝化反应是指硝基与氧原子相联的硝化反应。硝基通常是与醇羟基的氧原子相连接，形成硝酸酯类化合物。如：抗心绞痛药硝酸异山梨酯的合成。这种硝化反应的本质是无机含氧酸与有机醇在酸性介质中进行的酯化反应。,一、硝化反应的概念,3N-硝化反应,即硝基与氮原子相连的硝化反应，如吗啉的硝化。,因为氮原子上的硝化反应并不多见，氧硝化反应的本质又是酯化反应。所以本章所讨论的硝化反应主要是芳环上的硝化反应。,硝化剂是以硝酸或氮的氧化物

4、（）为主体，与强酸（多为硫酸）、有机溶剂（多用醋酸）等物质组成用以硝化反应的试剂。常用的硝化剂及其活性顺序是：硝酸硝酸-醋酐硝酸-硫酸硝酸盐-硫酸工业上首选硝化剂：硝酸-硫酸，应用面最广的硝化剂：硝酸-醋酐。,二、常用硝化试剂,二、常用硝化试剂,1.硝酸 可分为浓硝酸和稀硝酸,（1）浓硝酸,浓硝酸的硝化反应机制是典型的亲电取代反应，反应的第一步是亲电离子的形成。当用浓硝酸、纯硝酸或发烟硝酸作硝化剂时，它们主要以分子状态存在，只有很少的分子按下列方式解离成硝酰离子。,二、常用硝化试剂,1.硝酸,（1）浓硝酸,形成硝酰离子的平衡反应中，水分使平衡左移，不利于硝酰离子的生成。水分较多时，则按下式离解

5、形成硝酸根。,二、常用硝化试剂,1.硝酸,硝化反应的第二步是：解离出的硝酰离子作为亲电离子进攻芳环，形成-络合物，进而形成-络合物，形成-络合物的反应速度最快，是限速步骤。,-络合物-络合物,（1）浓硝酸,二、常用硝化试剂,1.硝酸,硝化反应的第三步是：-络合物消除质子，恢复稳定芳香体系，形成苯型硝化产物。,（1）浓硝酸,二、常用硝化试剂,1.硝酸,单用浓硝酸作为硝化剂时，由于反应中产生的水而使硝酸的浓度降低，随着硝酸浓度的降低，产生了两个后果，一是硝酸的硝化能力大为减弱，甚至失去硝化能力；二是硝酸的氧化活性相对增加。为了保证硝酸有足够的浓度，则需应用大大过量的硝酸，这在经济上是不合算的。所以

6、生产上单纯用硝酸作硝化剂进行硝化的例子并不多。,（1）浓硝酸,二、常用硝化试剂,1.硝酸,稀硝酸主要用于芳环上具有较大电子密度的强活化的酚类、酚醚类、芳胺以及稠环化合物的硝化。硝酸的浓度一般为30%左右，常用水作溶剂，芳烃与稀硝酸的摩尔比为1：1.41.9。当用稀硝酸进行硝化时，硝基主要进入强致活基团的对位；对位被占据时，则进入邻位。,（2）稀硝酸,二、常用硝化试剂,1.硝酸,反应机制：机制与浓硝酸不同，进攻芳环的亲电离子已不是硝酰离子，而是硝酸中存在的痕量的亚硝酸所解离出的亚硝酰离子进攻芳环，生成的亚硝基化合物随即被硝酸氧化成硝基化合物，同时又产生亚硝酸。亚硝酸在此起到的是催化剂的作用。,（

7、2）稀硝酸,二、常用硝化试剂,2.硝酸-硫酸,混酸：浓硝酸（或发烟硝酸）与浓硫酸按一定比例组成的硝化剂俗称为混酸。,混酸的主要优点：（1）混酸的硝化活性强：在混酸中硝酸几乎全部解离成硝酰离子，从而增加硝酸解离成硝酰离子浓度，硝化活性比硝 酸大大增强。,二、常用硝化试剂,2.硝酸-硫酸,混酸的主要优点：（2）硝酸的利用率高：混酸中硝酸的用量接近理论量或过量不多。硝酸以下列方式解离成硝酰离子。,二、常用硝化试剂,2.硝酸-硫酸,混酸的主要优点：（3）降低了硝酸的氧化能力和腐蚀性：硝酸中加入硫酸后，相当于硝酸被硫酸所稀释，氧化能力降低，氧化副反应发生的可能性减少。（4）易于控制硝化进程：硫酸的比热较

8、大，能吸收硝化反应中放出的热量，可避免硝化反应时的局部过热现象。,二、常用硝化试剂,2.硝酸-硫酸,混酸的主要优点：（5）硝化能力可以调节：通过调节混酸中硝酸与硫酸的比例可调节硝化剂的硝化能力。混酸硝化能力的大小可以用“硫酸脱水值”（简称DVS）表示，DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。,二、常用硝化试剂,2.硝酸-硫酸,混酸的主要优点：（5）硝化能力可以调节 一般DVS越大，硝化能力越强，通常根据被硝化物的活性和引入硝基的多少选择适宜的DVS。,混酸的最大缺点是：酸度大：某些对酸敏感的化合物如吡咯、呋喃和噻吩等在其中极易遭破坏；极性强：极性小的有机反应物在其中

9、的溶解度差，反应多为非均相反应，要求硝化反应器装有良好的搅拌装置，使酸相与有机相充分接触。,二、常用硝化试剂,3.硝酸盐-硫酸,硝酸盐与硫酸反应生成硝酸与硫酸盐，它实际上相当于无水硝酸与硫酸组成的硝化剂。,常用的硝酸盐有硝酸钾和硝酸钠，硝酸盐与硫酸的配比是(0.10.4)：1.0（重量比）左右。按这种比例，硝酸盐几乎全部解离成硝酰离子，所以硝化能力强大，最适合于难以硝化的有机物的硝化和多硝化反应。需要说明的是，使用该硝化剂时反应混合物粘度较大，搅拌条件要求较高。,二、常用硝化试剂,4.硝酸-醋酐,特点（1）硝酸-醋酐硝化剂是硝酸的醋酐溶液，醋酐可起到吸水作用和溶剂作用，硝酸的利用率高。（2）硝

10、化剂的酸性小，极性小，某些不耐酸的有机物可以用硝酸-醋酐硝化。（3）该硝化剂对有机化合物有良好的溶解性，使硝化反应在均相条件下进行，反应缓和，易于操作。,二、常用硝化试剂,4.硝酸-醋酐,硝酸与醋酐作用主要是生成硝酸乙酸，它是有效的硝化剂。,硝酸在醋酐中能以任意比例溶解，常用的浓度是含硝酸10%30%的醋酐溶液，在使用前临时配制：在充分冷却和搅拌下将硝酸缓慢加至醋酐中。,第八章 硝化反应,一、硝酸硝化二、混酸硝化 三、硝酸盐-硫酸硝化四、硝酸-醋酐硝化五、硝化的应用实例乙苯的硝化,第二节 硝化反应在药物合成中的应用,1稀硝酸硝化,一、硝酸硝化,稀硝酸只用于用于含有强的第一类定位基的芳香族化合物

11、的硝化。反应在不锈钢或搪瓷设备中进行，硝酸约过量10%65%。例如：对苯二酚二乙醚可用稀硝酸进行硝化。,2浓硝酸硝化,一、硝酸硝化,浓硝酸进行的硝化往往要用浓硝酸过量很多倍。过量的硝酸必须设法利用或回收，因而使它的实际应用受到限制。例如，邻乙酰氨基苯甲醚用浓硝酸硝化，可制得药物安痢平的中间体。,1均相混酸硝化,二、混酸硝化,是指在浓硫酸介质中的均相硝化。当被硝化物或硝化产物在反应温度下为固体时，常常将被硝化物溶解于大量浓硫酸中，然后加入硫酸和硝酸的混合物进行硝化。特点：这种方法只需要使用过量很少的硝酸，一般产率较高，缺点时硫酸用量大。,2非均相混酸硝化,二、混酸硝化,当被硝化物或硝化产物在反应

12、温度下都是液体时，常常采用非均相混酸硝化的方法。通过强烈的搅拌，使有机相被分散到混酸相中而完成硝化反应。例1非甾类抗炎药甲灭酸中间体的合成，活化的苯环在低温下反应，引入一个硝基。,2非均相混酸硝化,二、混酸硝化,例2三氟甲苯用混酸硝化，因三氟甲基使苯环钝化，反应温度比邻二甲苯的硝化要高一些，硝基进入间位，产物是利尿药苄氟噻嗪的中间体。,2非均相混酸硝化,二、混酸硝化,例3利尿药氯噻酮中间体的合成。分子中有两个苯环，硝基优先进入连有氯原子的苯环，且进入氯原子的邻位，恰巧也是羰基的间位。,三、硝酸盐-硫酸硝化,硝酸盐-硫酸是活性最强的硝化剂，主要用于有吸电子基取代的芳环的硝化或多硝化反应。,例1苯

13、甲酸用硝酸钠-硫酸硝化，生成的间硝基苯甲酸是胆影酸的中间体。,三、硝酸盐-硫酸硝化,例22,4,5-三甲基苯磺酸用硝酸钾-硫酸硝化，分子中引入两个硝基，产物是合成维生素E的中间体。,四、硝酸-醋酐硝化,硝酸-醋酐硝化中醋酐是有机溶剂，用该硝化剂时，硝酸的用量接近理论量。硝化剂中的醋酐也可以用其他有机溶剂代替，常用的有乙酸、二氯乙烷等。例如：抗菌药呋喃唑酮中间体的合成中，原料糠醛若用混酸硝化易被破坏。,五、硝化的应用实例 乙苯的硝化,对硝基乙苯是氯霉素的重要中间体，它是由乙苯硝化制得。由于乙苯是致活的邻对位定位基，用混酸硝化时，反应速度比苯快23倍，主要生成邻硝基乙苯和间硝基乙苯，还有少量间位产

14、物及氧化副产物酚类物质。,%,五、硝化的应用实例 乙苯的硝化,摩尔配比：乙苯:硝酸1:1.05，硝酸的用量接近理论量，混酸中硝酸的含量约32%，硫酸的含量约为56%，DVS控制在2.66左右。,乙苯硝化过程：混酸配制：在混酸釜中先加入硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水；控制温度在4050之间，加毕，降温至35；继续加入硝酸，温度不超过40，然后冷却至20，测定硝酸与硫酸的含量，使其分别为32%和56%；,五、硝化的应用实例 乙苯的硝化,乙苯硝化过程：硝化反应：在硝化釜中，先加入乙苯，开动搅拌，降温至28，滴加混酸，控制反应温度在3035；加完硝化剂后升温至4050，继续搅拌保温反应1小时，确保

15、反应完全；然后冷却至20，静置分层；后处理：分去下层废酸，用水洗去硝基乙苯中的残留酸，再用碱液洗尽酚类物质（因为温度较高时迅速分解，蒸馏末期易发生爆炸事故），最后用水洗去残留碱液得粗品；,五、硝化的应用实例乙苯的硝化,乙苯硝化过程：分离与精制：将粗品进行减压蒸馏（蒸馏前注意检查防爆膜等防防爆设备），先蒸去未反应的乙苯和水，再减压至所需的真空度95.97kPa(720mmHg),在高效分馏塔中进行分馏，塔顶馏出邻硝基乙苯，塔底流出物再减压蒸馏精制，得对硝基乙苯。由于间硝基乙苯的沸点与对位体相差无几，故所得产品中仍含有少量间位体。,第八章硝化反应和亚硝化反应,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和

16、定位效应二、硝化剂的影响三、反应温度的影响四、催化剂的影响 五、搅拌速度的影响六、副反应的影响七、硝化的终点控制与产物分离八、硝化反应的操作技术,第三节 硝化反应技术,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,1对硝化反应速率的影响,苯环上有供电子基取代基时，环上的电子密度增加，苯环被活化，硝化反应速度加快；苯环上有吸电子基取代基时，环上的电子密度降低，苯环被钝化，硝化反应速度减慢。硝化反应进行的快慢可用“相对速率”表示，即在相同条件下，取代苯的硝化反应速率与苯的硝化速率的比值。,相对速率大，反应进行快；相对速率小，反应进行慢。,2单取代苯的定位效应,含有取代基的苯衍生物，在进行亲电取代

17、反应时，环上原有的取代基对新进入的取代基主要进入位置，存有一定指向性的效应称为取代基定位效应。由于苯环上硝化是亲电取代反应，所以，硝基总是优先进入电子密度最高，立体位阻最小的位置。,（1）羟基、氨基：是强致活的邻对位定位基，因含有的氧、氮原子电负性较大，产生吸电子的诱导效应；但是孤对电子可以通过共轭效应与苯环共轭，共轭效应大于诱导效应，且共轭效应占主导作用，环上电子云密度加大，亲电反应活性较高，尤其是邻对位的电子密度较高。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,（1）羟基、氨基：对于有取代基的氨基和羟基对苯环的影响类似于氨基和羟基，也是致活的邻对位定位基。它们的

18、活性次序如下：,（2）卤素：邻对位致钝定位基 卤素的电负性太大，使环上电子云密度下降，亲电反应活性下降；但在反应过程中可以通过共轭效应将孤对电子共轭到环上而稳定中间体，仍是邻对位定位基。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,（2）卤素：硝化反应的速率（括号中数值是相对速率）有以下顺序：,碘苯（0.18）氟苯（0.15）氯苯（0.033）溴苯（0.03）,（3）烃基：烃基是致活的邻对位定位基，使苯环上电子密度增大，烃基苯的硝化速率大于苯；起主导作用的是立体效应，立体效应越大，相对速率越小。硝化速率顺序为,甲苯（27）乙苯（23）异丙苯（18）叔丁苯（15）苯（1

19、）,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,（4）单取代甲基（）,多数为邻对位定位基，取代甲基对苯环可产生吸电子诱导效应和给电子的超共轭效应，由于-CH2-的存在下，-X吸电子能力的大对苯环上的电子密度影响较大。当X为弱吸电子基时，硝化反应活性大于苯而小于甲苯；当X为强吸电子基时，苯环钝化，硝化反应活性小于苯。在 中X不同，其相对速率为：,X：相对速率：24.5 6.5 3.75 0.71 0.345 0.122,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,（5）硝基、羰基及其他间位定位基：,这些定位基的特征是：与苯环直接相连的原子上有不

20、饱和键，通过吸电子诱导和吸电子共轭效应均使苯环电子云密度降低，苯环致钝；特别是邻对位降低的程度比间位多，硝基进入电子密度相对较高的间位。下列取代苯的硝化速率依次降低。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,小结：,上述五种情况下，定位基（1）（4）中的定位主要在邻、对位，并且多数能活化苯环（卤素钝化苯环），属于第类定位基；（5）中的定位主要在间位，它们均使芳环钝化，属于第定位基。在硝化产物比例上，还需注意以下几点：,（1）邻位和对位的统计学比例为2:1，因对位的电子密度高，立体位阻小，一般情况下对位硝化产品的得量大于邻位，这在有体积较大的取代基时表现更为明显。,

21、一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,2单取代苯的定位效应,小结：,（2）苯酚、取代苯胺类化合物用稀硝酸硝化时，对位硝化产物占相当大的优势。如苯酚用混酸硝化时邻对位为40/58，而用稀硝酸硝化时则为9/91。因为痕量亚硝酸形成的亚硝化中间体产物中，而对亚硝基酚可形成较稳定的醌式结构，因而得量较多。N-烷基取代苯胺在用稀硝酸硝化时，对位产物占较大优势。,（3）芳醚、芳胺和芳酰胺等取代苯，用硝酸-醋硝化时，邻位硝化产品明显占优势，这种现象称为“邻位效应”。如乙酰苯胺硝酸-醋酐硝化的邻对位产物是63/30。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,二元取代苯进

22、行硝化时，因苯环上两个取代基影响的结果，使得四个未取代位置显示不同的电子密度和不同的立体位阻，从而表现出不同的反应活性。,如果四个未被取代的位置活性差异较小，硝化产物比较复杂，多是混合物而没有实用价值；当活性差异比较大时，则硝基首先进入电子密度较高，立体位阻较小的位置，硝化产物比较单纯。,二元取代苯硝化的经验规律：,（1）苯环上已有取代基的定位效应具有加和性：,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,二元取代苯硝化的经验规律：,（1）苯环上已有取代基的定位效应具有加和性：当苯环上已有取代基的定位效应一致时，两者互相增强，硝基进入的位置易于判断。如下列化合物中，硝基

23、进入箭头所指的位置。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,二元取代苯硝化的经验规律：,（2）苯环上两个取代基的定位效应不一致：在这种情况下，通常定位效应强的取代基起决定作用，即邻对位定位基的定位效应大于间位定位基。邻对位定位基的定位强弱顺序如下：,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,二元取代苯硝化的经验规律：,（2）苯环上两个取代基的定位效应不一致：间对位定位基的定位强弱顺序如下：,（3）两个取代基处于间位：在这种情况下，硝基进入两基团间的机会非常小。这是因为该位置立体位阻大，基团大时更明显。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的

24、影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,（当然，如果基团本身的体积不大，进入该位置的产品也有一定比例：如：局麻药利多卡因中间体2-硝基-1，3-二甲苯，就是由1，3-二甲苯经混酸硝化制得。）,二元取代苯硝化的经验规律：,（3）两个取代基处于间位：,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,3二元取代苯硝化定位,（4）当间位定位基处于邻对位定位基的间位时，硝基进入的位置是间位定位基的邻位而不是对位。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,4联苯和稠环芳烃的硝化速度和定位效应,联苯中两个苯环处于同一环境，由于苯环的流动性大于键，一个环对另一个环表现出供电子作用，因此，联苯的硝化活性比

25、苯强。硝化时硝基进入任一苯环的2位或4位；若继续硝化则因硝基的及电子作用，则硝化活性大大降低，第二个硝基则进入另一个苯环的2位或4位。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,4联苯和稠环芳烃的硝化速度和定位效应,萘分子中的两个苯环也处于同一环境，稠合使萘的活性远远大于苯。单硝化发生在任一环的-位，继续硝化则发生在另一环的-位。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影响和定位效应,4联苯和稠环芳烃的硝化速度和定位效应,当萘环上有供电子基时，硝化发应发生在有取代基的环的-位上。如下列反应中硝基进入的是乙酰氨基的邻位，也是萘的-位，因为该位置的电子密度最大。,一、芳环上不同取代基对硝化反应的影

26、响和定位效应,二、硝化剂的影响,硝化剂的选择：,不同的被硝化物，由于其活性和对产物的要求不同，往往采用不同的硝化剂；相同的硝化对象，如果采用不同的硝化剂，则常得到不同的产物组成。,用混酸硝化时，则需根据被硝化物的活性和引入硝基的个数选择适宜的DVS。对于大多数芳香化合物的硝化，DVS多在212之间。,硝化剂是硝化反应的必须考虑的重要因素，常综合硝化剂的特性和被硝化物的结构及制备目的进行选择。,二、硝化剂的影响,硝化剂的选择：,在选择硝化剂时还应考虑硝化剂对被硝化物的溶解性能。被硝化物在硝化剂中溶解度不同，不仅影响反应速度，有时还可影响硝化反应的方向和反应的深度。如均三甲苯在硝酸-醋酐中硝化，通

27、过控制反应条件，可在分子中引入一个硝基；而在混酸中硝化时，可引入两个硝基。因原因是均三甲苯在混酸中的溶解度很小，但引入一个硝基后的产物立即溶于混酸中，继续硝化后即得二硝基化合物。,三、反应温度的影响,1.温度升高，能加快主反应 温度对硝化反应至关重要，芳香族化合物的硝化反应速率常数随温度升高而增大，因此，温度升高，反应速度加快。温度升高还可以使被硝化物和硝化产物的溶解度增大，溶液粘度降低易于扩散，有利于硝化反应的进行。此外，由于硝酸解离成硝酰离子的解离常数也随温度的升高而增大，使硝化反应进行更快。,2.温度升高，也能诱发和加快副反应 随着反应温度的升高，氧化、断键、硝基置换其他基团、多硝化等副

28、反应也随之增多；硝化反应是强放热反应，每摩尔的芳香族化合物单硝化时放出热量为125kJ/mol左右，硝化反应中生成的水稀释硝化剂也会放出大量的稀释热。,三、反应温度的影响,3.温度过高，易发生发生冲料或爆炸等事故 由于硝化反应的强放热，致使硝化反应加速，快速反应又会放出大量的热，这些在短时间内产生的大量热若不能及时移走，就会在溶液中积聚，致使温度骤然上升，从而促进热分解、氧化、断键等副反应，并继续产生热量。如此恶性循环使反应不能控制，甚至发生冲料或爆炸等事故。,如何选择反应温度？通常需根据芳烃的活性以及需要引入的硝基的数目，选择适宜的反应温度。当被硝化物芳烃活性差或需引入多个硝基时，需在较高温

29、度下进行；对反应活性较大的芳烃单硝化时，反应温度较低，必要时采用适当的降温措施使反应可控。,四、催化剂的影响,硝酸中的微量亚硝酸可以对硝化反应起催化作用，并且还影响硝化反应的定位。对于某些难以硝化的反应物或需要进行多硝化时，某些路易斯酸如三氟化硼、三氯化铁等可作为硝化反应的催化剂。在用硝酸-醋酐作硝化剂时，加入少量的硫酸或磷酸对反应也起催化作用。,五、搅拌速度的影响,搅拌的重要性：硝化反应中有机物和硝化剂分为两层，为了保持反应物成乳化状态，使有机物和混酸接触面增大，避免局部温度过高浓度过大，保证反应能顺利进行，必须有强有利力的搅拌，提高传热和传质效果，提高反应效率。,搅拌的控制：在硝化反应的初

30、期，酸相与有机相比重相差悬殊，难以均匀混合，加之开始阶段反应最为剧烈，放热量大，为加速热量扩散，需要剧烈搅拌。,五、搅拌速度的影响,搅拌的控制：硝化反应进行期：随着硝化反应的进行，反应渐渐趋于平稳，而有机相因被硝化使密度增加，酸相会被硝化过程中产生的水稀释而使密度降低，于是两者比重差值减少，两相易于混合；如果搅拌不良，不仅会降低反应速度，而且还孕育着严重事故，这是因为搅拌不良会使混合物分为两层，从表面上看似乎反应缓和，温度也正常，由于反应器内积累了大量反应活性很强的混酸和未反应的有机化合物，此时，一旦有很小的内在因素或外部条件变化，如局部温度过高或搅拌速度增加，都有可能导致爆炸事故。,五、搅拌

31、速度的影响,搅拌的控制：硝化反应后期：硝化反应后期，反应物浓度变小，反应速度变慢，搅拌有利于反应进行完全。,警示！硝化反应的搅拌速度应保持平稳，不可忽快忽慢！过慢反应物间接触不良，对硝化反应不利；过快会间接导致反应加速，放出大量的热而使反应有冲料或爆炸的危害。在生产中如遇硝化反应操作中途停电，应立即切断加料，并用人工盘车搅拌，使反应平稳下来才可离开岗位。,六、副反应的影响,在进行硝化反应时，由于被硝化物的性质不同和反应条件选择不当，常伴有许多副反应。最常见的副反应是氧化和置换反应，其次是去烃基、脱羧、开环、聚合和乙酰化等反应。,六、副反应的影响,然而，当硝酸的浓度很高，反应温度很低（小于10）

32、，即使那些易被氧化的基团如醛基也可避免氧化。所以避免氧化副反应的方法主要是：选择适宜的硝化剂，控制较低的反应温度。,1氧化副反应,处于邻对位的多羟基酚、多氨基酚及多环芳烃在硝化进易氧化成醌类化合物。烃基苯在硝化条件控制不当时，也可能产生氧化副产物。如乙苯硝化时，除了有对硝基乙苯和邻硝基乙苯外，还有3,5-二硝基-4-乙基苯酚（其含量约1%）。,六、副反应的影响,1氧化副反应,硝酸的浓度及反应温度与氧化副反应的产生密切相关。如二苯甲烷与稀硝酸于90反应时，主要得氧化产物二苯甲酮；而用混酸在低温下反应，则主要发生硝化反应。,六、副反应的影响,2置换反应,多取代苯的烷基、卤素、烷氧基、羧基、羰基、磺

33、酸基等均有可能在硝化时被置换。如：,在诸多影响置换副反应的因素中，温度是最主要的因素。如对甲氧基苯乙酮在-5时硝化，主要得到正常的硝化产物，但温度高于0，丙酰基则被硝基置换。,七、硝化的终点控制与产物分离,硝化反应的终点控制方法：一般是测定产品的物理常数，如比重、颜色和熔点等。,硝化产品的分离方法：因产物的物态不同而采用不同方法：硝化产物为液体时：反应结束后将物料转移到分离器中静止分层，分出粗品与费酸，粗品脱去硝化剂后用水洗、碱洗，如产生乳化，可加入硫酸钠盐析，以降低水层的溶解度并破乳，必要时将粗品进行减压蒸馏；硝化产物在反应温度下为液体，冷却到常温后为固体时，最好在较高温度下使呈液相分层；硝

34、化产物在废酸中的溶解度大，可于冷却下用水稀释以使产品析出，或用盐析法以降低产品在水中的溶解度，使硝化产品析出完全。,八、硝化反应的操作技术,1硝化反应的安全技术,硝化反应是危险性较大的反应之一，操作中应注意下列安全问题：（1）防腐蚀：硝化反应中应用大量腐蚀性很大的硝酸、硫酸和混酸等，操作时必须特别小心，要按规定穿戴好防护用品，防止灼伤。（2）防毒：产物硝基化合物有毒，应避免蒸气吸入和接触皮肤，氧化氮气体能严重伤害呼吸系统，应注意通风良好。,八、硝化反应的操作技术,1硝化反应的安全技术,（3）防冲料与爆炸：硝化是强放热反应，硝化反应的温度最关键。为诱发反应，在反应开始时需适当升温；但温度过高，反

35、应会过于激烈，一遇冒黄烟，就是预告危险！可能造成冲料，甚至引起爆炸；因此规定，当反应过程中温度升高到一定限度时，应立即放料，操作者同时离开操作现场。,（4）异常现象正确处理：硝化反应中若有停电、停搅拌、停冷却、停真空时，应立即停止加料、加热和加酸等操作，以免反应过于激烈而无法控制，并用手盘车搅拌以使反应缓和。,八、硝化反应的操作技术,1硝化反应的安全技术,（5）减压蒸馏安全操作：减压蒸馏时不可混入剩余的硝酸，先减压达到应有真空度，再缓缓升温进行蒸馏；接近蒸馏完了时，要小心，绝对不可蒸干，因这时易爆炸；停止蒸馏时，应先将罐内残留物冷却，再停止真空；残渣放入空气也有发生爆炸的危险，木屑、易氧化有机

36、物落入反应系统而与硝酸剧烈作用也可引起燃烧。,八、硝化反应的操作技术,2硝化反应器,（1）液相硝化过程通常采用釜式反应器。根据硝化剂和介质的不同，可采用搪瓷釜、钢釜、铸铁釜或不锈钢釜。（2）混酸硝化的反应器：除利用夹套冷却外，还在釜内安装冷却蛇管；目的是尽快地移去反应热以保持适宜的反应温度。（3）连续硝化反应器：产量大的硝化过程可采取连续操作，用釜式连续硝化反应器或环型连续硝化反应器，实行多台串联完成硝化反应。环型连续硝化反应器的优点是传热面积大，搅拌良好，生产能力大，副产物多硝基物和硝基酚少。,第八章硝化反应和亚硝化反应,一、亚硝化反应的概念 二、亚硝化反应在药物合成中的应用三、亚硝化反应的

37、操作技术,第四节 亚硝化反应,第四节 亚硝化反应,一、亚硝化反应的概念,在有机化合物分子中引入亚硝基的反应称为亚硝化反应（Nitrosation Reaction）。,1.亚硝基化合物的特性 与硝基化合物相比，亚硝基化合物显示出较多不饱和键的性质，可进行缩合、加成、氧化和还原等反应。亚硝基化合物的稳定性较差，反应活性强，亚硝基化合物一般不作为药物使用，主要用于制备多种药物中间体。,第四节 亚硝化反应,一、亚硝化反应的概念,2.亚硝化反应的机制 亚硝化反应的机制与硝化反应类似，也是双分子亲电取代反应。亚硝酸在反应中能解离成亚硝酰离子，向芳环电子密度较大的碳原子进攻，从而发生亚硝化反应。,第四节

38、亚硝化反应,一、亚硝化反应的概念,3.亚硝化反应的反应物 亚硝化反应的反应物是强活化的芳环。由于亚硝酰离子的亲电活性不如硝酰离子，所以它只能与环上有强致活邻对位定位基的芳烃如酚、酚醚、芳胺、取代芳胺发生反应。此外，其他电子密度较大的碳原子和氮原子也能发生类似的亚硝化。,第四节 亚硝化反应,一、亚硝化反应的概念,4.亚硝剂 参与亚硝化反应的亚硝酸不稳定，受热或在空气中会发生分解，无市售。亚硝化剂多采用亚硝酸盐和酸（盐酸、硫酸、醋酸等）代替，在反应时产生的亚硝酸立即进行亚硝化。,实际操作中常将亚硝酸盐与反应物先混合，或是将亚硝酸盐和反应物溶于碱性水溶液中，然后滴加强酸，使亚硝酸一旦形成即与作用物发

39、生反应。,第四节 亚硝化反应,二、亚硝化反应在药物合成中的应用,1芳环上的亚硝化,亚硝酸只能与活性较大的酚类、芳香叔胺及某些多电子的芳杂环反应。亚硝基的定位主要是原有取代基的对位，若对位已有取代基占据，则可在邻位取代。例1苯酚用亚硝酸钠和硫酸在低温下进行亚硝化,第四节 亚硝化反应,二、亚硝化反应在药物合成中的应用,2其他电子密度大的碳原子的亚硝化,在解热镇痛药安替比林用亚硝酸钠和硫酸进行亚硝化，生成的4-亚硝基安替比林是合成安乃近的中间体。,第四节 亚硝化反应,二、亚硝化反应在药物合成中的应用,2其他电子密度大的碳原子的亚硝化,中枢兴奋药咖啡因合成中也用到了亚硝化反应，引入的亚硝基异构化成异亚

40、硝基，异亚硝基与烯氨基共轭而趋于稳定。,第四节 亚硝化反应,二、亚硝化反应在药物合成中的应用,2其他电子密度大的碳原子的亚硝化,具有活泼氢的脂肪族化合物也可以进行亚硝化反应，如丙二酸二乙酯与亚硝酸钠和冰醋酸进行亚硝化反应，可得亚硝基丙二酸二乙酯，后者在冰醋酸-醋酐中用锌粉还原，生成的乙酰氨基丙二酸二乙酯是合成色氨酸的重要原料。,第四节 亚硝化反应,二、亚硝化反应在药物合成中的应用,3.氮原子上的亚硝化反应 脂肪仲胺和芳香仲胺都可以与亚硝酸反应生成N-亚硝基化合物，这在药物合成中应用也较多。,例1抗肿瘤药环己亚硝基脲的合成中，亚硝基的引入就用亚硝酸钠-冰醋酸-浓硫酸作为亚硝化剂进行反应的。,4氧

41、原子上的亚硝化反应 主要是指醇羟基氧原子上的亚硝化，反应的本质仍属于酯化反应。如异戊醇与亚硝化剂作用，制得的亚硝酸异戊是作用最快的亚硝酸酯类短效血管扩张药，主要用于心绞痛的急性发作。,第四节 亚硝化反应,二、亚硝化反应在药物合成中的应用,1亚硝化本身在低温下进行顺利，并不需要较高的温度；2亚硝化反应是放热反应，低温对反应有利；3亚硝化剂亚硝酸对热不稳定，即使在水溶液中亚硝酸遇热也会分解为一氧化氮和二氧化氮，它们能与空气中的氧气及水气作用生成硝酸。这不仅会浪费原料，污染环境，腐蚀设备，还会使有机物发生氧化副反应。,三、亚硝化反应的操作技术,（一）低温亚硝化操作原理,第四节 亚硝化反应,4亚硝化生

42、成的亚硝基化合物遇热易分解，并有自燃的可能性。特别在高温干燥状态下很容易爆炸。因此，绝对不能保持干燥状态，在水溶液制成的亚硝基化合物应立即进行下一步的转化。,（一）低温亚硝化操作-原理,第四节 亚硝化反应,三、亚硝化反应的操作技术,亚硝化反应的加料次序,先加有机物 再加过量的无机酸在溶液中加冰或由外部冷却 并于搅拌下分次慢慢加入亚硝酸钠或它们的水溶液（浓度20%30%）。注意：亚硝化产物有自燃的可能性，亚硝基化合物燃烧放出的NO和CO都是有毒气体，故要求操作现场保持通风良好，注意劳动保护。,第四节 亚硝化反应,三、亚硝化反应的操作技术,（一）低温亚硝化操作原理,1.实例 安乃近中间体亚硝基安替

43、比林的制备，采用的就是高温快速连续亚硝法。,（二）高温快速亚硝化,2.原理 反应温度高（4050），亚硝化反应进行迅速，反应在瞬间完成；反应时间短，生成的亚硝基化合物还来不得及分解就进行下一步的转化反应。,第四节 亚硝化反应,三、亚硝化反应的操作技术,三、亚硝化反应的操作技术,（二）高温快速亚硝化,（三）亚硝化过程中的检查,3.优点 节约了冷冻量，反应过程中产生的热量足以维持反应正常进行；生产连续化，小设备大生产；反应温度提高，反应进行完全，产品收率高，质量好。,1.游离酸的检查 方法是用刚果红试纸，如有游离酸存在，试纸应由红色变为深蓝色（pH3）；,2过量亚硝酸的检查 检测的方法是用碘化钾淀

44、粉试纸或试液，进行检查，产生蓝黑色为反应终点。,第四节 亚硝化反应,第八章 硝化反应和亚硝化反应,一、学习内容（一）硝化反应分类（二）常用硝化剂的种类（三）硝化反应技术（四）亚硝化反应技术 二、学习方法体会,学习小结,（一）硝化反应分类,第八章 硝化与亚硝化反应学习小结,一、学习内容,一、学习内容,（二）常用硝化剂的种类,第八章 硝化与亚硝化反应学习小结,（三）硝化反应技术,一、学习内容,第八章 硝化与亚硝化反应学习小结,硝,化,反,应,技,术,芳环上不同取代基对硝化反应的影响,对,反,应,速,度,的,影,响,单,取,代,苯,的,定,位,效,应,二,元,取,代,苯,的,定,位,硝,化,剂,的,

45、影,响,反,应,温,度,的,影,响,催,化,剂,的,影,响,搅,拌,速,度,的,影,响,副,反,应,的,影,响,硝,化,反,应,操,作,技,术,氧,化,副,反,应,置,换,副,反,应,硝,化,反,应,安,全,技,术,硝,化,反,应,器,联苯和稠环芳烃的硝化定位,（四）亚硝化反应技术,一、学习内容,第八章 硝化与亚硝化反应学习小结,亚,硝,化,反,应,亚,硝,化,反,应,的,概,念,芳,环,上,的,亚,硝,化,其,他,电,子,密,度,大,的,碳,原,子,的,亚,硝,化,氮,原,子,上,的,亚,硝,化,亚,硝,化,反,应,在,药,物,合,成,中,的,应,用,亚,硝,化,反,应,操,作,技,术,高,

46、温,快,速,亚,硝,化,游,离,酸,的,检,查,过,量,亚,硝,酸,的,检,查,低,温,亚,硝,化,反,应,亚,硝,化,过,程,中,的,检,查,技术,2理解反应机制 芳环上亲电取代反应机制是学习的关键。凡是能使环上电子密度增加的因素，硝化反应的速率加快；凡能使芳环电子密度降低的因素均能使硝化反应减慢。至于硝化反应的定位，一般情况下，硝基总是进入环上电子密度最大，空间位阻最小的位置。芳杂环也能发生类似的反应。,二、学习方法体会,1弄清硝化反应的类型 首先要抓住芳环上硝化这一重点，结合有机化学中所学的知识进行学习。,第八章 硝化与亚硝化反应学习小结,4选择适宜的硝化剂 常用的硝化剂的种类并不多，可

47、根据制备目的和反应物的结构特征，选用较为适宜硝化剂，同时还要考虑经济的原则。,二、学习方法体会,3记牢反应条件 药物合成技术特别强调反应的条件和应用限制，条件改变，反应的结果往往不同。,第八章 硝化与亚硝化反应学习小结,第八章 硝化反应和亚硝化反应,一、选择题（一）单项选择题（二）多项选择题 二、简答题三、完成下列反应方程式或反应条件四、药物合成制备题,目标检测,（一）单项选择题,目标检测,1下列硝化剂中活性最强的硝化剂是 A.硝酸-醋酐 B.硝酸钠-硫酸 C.浓硝酸 D.稀硝酸,一、选择题,2关于混酸不正解的说法是 A.硝化能力强 B.硝酸的利用率高 C.混酸的极性大 D.混酸中要求无水,3

48、在下列反应物中，硝化速率小于1的是 A.甲苯 B.乙酰苯胺 C.氯苯 D.苯甲醚,查看答案,（一）单项选择题,目标检测,一、选择题：,4在一定温度下苯甲醚用硝酸-醋酐硝化时，硝基主要进入甲氧基的 A.邻位 B.对位 C.间位 D.邻位和对位,5下列物质中进行硝化相对速率最快的是,6下列结构中属于邻对位定位基的是,A.B.C.D.,A.B.C.D.,查看答案,（一）单项选择题,目标检测,一、选择题,7硝化反应常见的副反应有A.氧化 B.置换反应 C.去烃基 D.A+B+C,8糠醛发生硝化时最适宜的硝化剂是 A.发烟硝酸 B.硝酸-硫酸 C.硝酸-醋酐 D.硝酸钠-硫酸,9下列反应最适宜的硝化剂是

49、,A.浓HNO3 B.稀HNO3 C.HNO3-H2SO4 D.HNO3-Ac2O,查看答案,（一）单项选择题,目标检测,一、选择题,10关于亚硝化反应不正确的叙述是 A.用亚硝酸盐和无机酸代替亚硝酸 B.刚果红检查反应液的酸度 C.淀粉-碘化钾试液测定微过量的亚硝酸 D.亚硝化是无水操作,查看答案,（二）多项选择题,目标检测,一、选择题,1药物合成中常用的硝化剂是 A.硝酸-硫酸 B.硝酸-醋酐 C.硝酸 D.硝酸钠-硫酸 E.硝酸钾-硫酸,2关于用硝酸硝化叙述正确的是 A.硝酸中的亲电离子是NO2+B.水分对反应影响较大 C.混酸中的硝酸的无氧化力 D.硝酸需要大大理论用量 E.硝酸硝化在

50、药物合成中应用广泛,查看答案,（二）多项选择题,目标检测,一、选择题,4关于硝酸-醋酐硝化剂，正确的说法是 A.硝化剂的硝化能力强 B.硝化剂对反应物的溶解性能好 C.硝化剂临用前配制 D.硝化剂的酸性较强 E.硝化剂比混酸价廉,3硝酸-硫酸硝化剂中硫酸的作用是A.吸水作用 B.增加硝酸解离成 C.吸热作用 D.增加硝酸解离成 E.提高硝酸的利用率,查看答案,（二）多项选择题,目标检测,一、选择题,5在硝化反应中下列说法正确的是 A.混酸的DVS越大硝化能力越强 B.稀硝酸硝化能力比浓硝酸强 C.邻对位定位基均使芳环活化 D.间位定位基均使芳环钝化 E.混酸可用于呋喃类化合物的硝化,查看答案,