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1、磷脂前体药物和药质体,一、什么是药质体？,药物分子（Greek:pharmacon）与天然磷脂化学键合形成前提药物，这些治疗上的非活性磷脂产物在水中可自发形成囊（Greek:soma）、胶束或者脂质体系统（药质体，见下页图）药质体是非活性产物，在生物体内药物与磷脂分裂而产生活性，他们以冻干粉形式储存。,由于药物与磷脂之间是化学键合通常形成一种酯，药质体的物理、化学和生物学特性与原药相比有很大的不同，主要体现在以下几方面：前提药物分子具有两亲特性，在水相中可以形成胶束或者具有单层和多层的脂质体囊（liposomal vesicles）,也可以形成液晶结构（见下图）。,药质体可以再水合，形成纳米大
2、小的液体胶状分散体，可直接用于治疗。药质体的制作除了水之外，不需要其他辅料，因此形成的囊化学均一，相互之间黏附性好，因此作成水溶性分散体和干燥胶状均相相对比较稳定。前提药物囊具有单层、双层或者多层高黏性的膜，使它在体内外均有很好的稳定性，在体内以控制水解方式释放药物。药质体可以用生理磷脂或由生理化合物组成的磷脂制作，在某些情况下，前提药物的合成需要生理间隔基团，因不需要其他辅料，在体内有很好的耐受性。药理学和毒理学研究表明药质体似乎在作用强度和持续时间性能上有所改善，且有好的急性耐受性。,二、制备:从药物到磷脂前体药物和药质体,制备可分成连续三步:磷脂前提药物合成，纯化和质量控制，最后在水中形
3、成磷脂前提药物，长期储存需进行冻干。1.磷脂前体药物合成 药物分子中暴露的醇基、酚基或者伯氨基均适合转化为磷脂前体药物，可应用常规的标准方法合成。用活性的磷脂甘油-1，3-二棕榈酰-2琥珀酸-氯-单酯为例说明标准合成原理如下：,2.反应载体磷脂的合成原理,2-酮甘油（）与双倍化学计量的棕榈酰氯（）缩合形成棕榈酰二酯（），在位置2（和）基团是一个活性酮基。二酯（）在位置2处被还原为二棕榈酰基甘油（），位置2处的酮基变成仲醇基。还原后与间隔团（spacer）（，琥珀酐）反应生成甘油-1，3-二棕榈酰基-2-琥珀酸-酯（）。与药物耦联，中游离的羧基与磺酰氯反应生成酸氯（）。,3.与药物耦联,活性磷脂
4、（）通过药物分子中暴露的醇、酚或者氨基与药物分子反应，药物与磷脂的耦联反应是定量的（酯，酰胺等）。,4.纯化和质量控制5.磷脂前体药物实例,6.药质体的制备,简单的制备方法是将磷脂前体药物分散在水中（通过振摇或者搅拌），然后进行均质化处理。脂质体的制备也可以采用膜方法。形成的药物磷脂类型（单层、双层或者多层膜囊）取决于所使用磷脂的结构（单甘油酯、甘油二酯等；脂肪链长度、甘油分子中链的位置、侧链类型等）。一般来讲，1-3（-）甘油二酯产生双层结构，甘油一酯或者1-2（-）甘油二酯产生单层结构（如下图）,7.药质体的质量控制,结构：泡囊具有单、双和多层膜的共轭结构（见3页图）。第一种情况形成的结构
5、是胶束状，后面形成的是单或双层脂质体结构，但它们的许多特性与脂质体截然不同。液晶的膜结构呈时间依赖性，在体温以下（约30），结晶性非常显著，相变平缓，这取决于液体材料的性质和温度，膜的结晶性/流动性对其与细胞膜的相互作用是很重要的（吸附和结合）（见下图）,大小和物理稳定性 药质体的大小主要依赖于所用的制备方法。自发形成的泡囊直径在200240nm，（TEM，PCS），膜方法得到的泡囊直径为125nm,超声法（50kHz/2h）得到的泡囊直径约为90nm（PCS）。两亲性特点：磷脂前体药物是由脂溶性部分（磷脂）和亲水性（极性）部分（药物）共轭而形成的，具有两亲性特点，同时体内外具有一些新的、令人
6、感兴趣的理化和生物学性质，这是原药所不具有的。,界面活性 磷脂前体药物与亲水性和亲脂性表面接触时可自然定向，磷脂前体药物分子之间也能定位。这样就会发生自缔合作用，形成加溶物、胶束、磷脂状结构和其他的泡状结构，从而影响生物体内这些共轭物的穿入、渗透和转运（见15页图）。,相间/体内层室的分配：磷脂前体药物药质体由于两亲性的增加，使得它们在非极性相和极性相之间的溶解和分配行为发生了改变，与原药相比，亲水性更强，易于缔合，对体内作用也有影响。泡状结构也取决于两亲性的程度，泡状结构本身影响磷脂前体药物的体内药代动力学和药效动力学性质。磷脂链长度的改变也影响磷脂前体药物的体内命运，如改变药代动力学（生物
7、药剂学）特性如分布、平均滞留时间和水解速率，水解速率与药质体中的药物释放和降解。因此，可以通过改变脂肪酸链的长度来控制和修饰其生物药剂学特性。描述分布行为的定量参数有：分配系数（logP）、亲水亲油平衡值（HLB）、介电常数（DK）。,体外药物释放：以磷脂前体药物苯丁酸氮芥-甘油二棕榈酰酯为例说明药物的释放。将前提药物与pH7.3、37与新鲜的人血浆共同孵育，前体药物发生水解，6min后药物的释放大约在25%55%之间，随着孵育时间的延长，释放有所减少。,三、磷脂前体药物的优点,生物黏附：泡状结构结合两亲特性使得前体药物能够穿过细胞膜，借助于多种机制，如非特异性和特异性的吸附、融合、内吞和胞饮
8、作用，泡囊能进入细胞（见下图）。泡囊可以保留在细胞内，也可以以胞外分泌形式再次离开细胞进一步转运。当然，伴随着水解或酶解，药物从提前体药物中释放的同时，泡囊的酶解也开始了。,无负荷容量问题：在磷脂前体药物中，由于药物共价结合，因此无负荷问题。无渗漏问题：因为药物是共价结合，不存在扩散所引起的药物损失问题。提高效率和耐受性，减少毒性：从目前所获得的数据来看，与“母药”相比，磷脂前提药物似乎具有高效、低毒和耐受性好的优点，苯丁酸氮芥和它的前体药物的药质体是一个很好的例子。前体药物的合成需要一些技巧，但基本上比较简单，药学专业的学生就能胜任。,四、磷脂前体药物的缺点,磷脂前体药物是一个新的化学实体（
9、new chemical entity，NCE），也就是说，即使原药已经注册，前体药物还是需要完整的注册手续，当磷脂化合物发生改变时也是一样。,五、生物特性,1.药质体的体内命运 当药质体渗透入器官和细胞前，给药方式、扩散和不同器官的系统分布可被区分开，在这些过程中药质体进行降解，随后释放药物。,2.给药途径 经皮给药：经表皮、皮内和跨皮给药途径均可以采用。泡囊系统应用在皮肤后，系统开始分解，形成一个粗的分散相，直接超过50m，形成游离的前体药物分子，当达到临界胶团浓度（critical micelle concentration，cmc），再次形成胶团，药质体的相变温度与生物细胞膜在相似的范
10、围内。,黏膜应用：口腔、眼睛、鼻腔、阴道、耳和直肠等部位可考虑。黏膜给药，药质体首先需要穿过黏膜的亲水层到达亲脂层，与皮肤细胞的相互作用见 21图，在这些过程中，药质体发生降解，并释放药物。,口服应用胃肠道在进行胃的过程中，为了保持囊泡状结构，药质体应该被冻干，填充到抗胃酸聚酯物涂层的胶囊中，使药质体在小肠的上端释药。在胃肠道中，由于药质体的超细粒径，它们都黏附在消化道壁上。通过大量的内吞作用/胞外分泌作用，囊泡全部或者部分直接穿透肠壁。磷脂增加许多药物的吸收，药质体的磷脂特性，再结合上述作用机制，可以增强药物吸收，增加生物利用度。药物通过血液和淋巴系统被机体摄取后的分布可用经典分布模型描述。
11、,注射给药：皮下和肌内注射通常可以获得长效作用，然而，许多情况下观察到血管内外两种注射方式之间血浆中的药物情况无差异。皮下组织和肌肉组织中的药质体能与周围细胞膜发生接触黏附，之后发生降解和释放药物。,药物功效和耐受性：在细胞富含酶部分或pH高的区域，酯键易于分裂，药物可从前体药物中分裂出来。决定降解速率的因素包括酶的类型和浓度、脂肪酸的链长度、间隔基团、前体药物中药物和出现在前提药物中的酯基或氨基周围的功能基团。,3.应用潜力 药质体可用于机体各部分的给药，它们可以以液体混悬剂（如滴剂、注射剂和小肠剂）方式给药，也可以以胶囊方式给药。除了选择剂型原则外，通过选择合适的前体药物中磷脂，可以修饰药
12、代动力学和药效动力学特性。药质体分散体可通过合适的冻干技术被转成粉末剂，提高稳定性。前体药物的冻干品经重新构造可再次产生囊泡分散体，囊泡的平均大小一致。水溶性药质体分散体的储存通常比脂质体分散体稳定。,六、总结,药物（pharmacon）与磷脂的结合从理论上来讲产生非活性的前体药物，由于它们的两亲性特点，这些新的分子具有有趣的特性。它们可以自发形成泡囊结构（soma）即所谓的药质体。这是一个非常简单的方法，可以产生超细泡囊，在体内具有特殊的特性。药质体通过选择前提药物中的不同磷脂可修饰药质体的释药特性。减少附加辅料可降低毒性。磷脂前体药物分子的 水解使药物持续释放，避免了可引起毒性的血浆峰浓度。磷脂前体药物的共轭，之所以引起重视，是因为改善了药物的吸收（如口服）。然而药质体的潜力还没有被完全研究和开发，磷脂药物的共轭体转变成某一特定剂型，如药质体或者磷脂药物共轭体（lipid drug conjugate，LDC）的纳米粒，可能会进一步改善体内效果。,
