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1、从循证依据看稳定冠心病的调脂策略,内容,稳定性冠心病 常规剂量他汀研究终点证据 稳定性冠心病 大剂量他汀研究终点证据稳定性冠心病 他汀治疗 VS PCI他汀治疗的研究,辛伐他汀显著降低所有原因的死亡率,5.4年时，辛伐他汀显著降低冠心病死亡的危险达42%,30%P=0.0003,200,150,100,50,0,n=189,n=111,累积死亡人数,安慰剂,辛伐他汀,P=0.00001,对死亡率的影响,Lancet 1994;344:1383-89.Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.,4S:揭开他汀治疗冠心病序幕,辛伐他汀显著降低主要冠脉事件的危险,辛伐他汀显著降低心肌
2、血管重建术的危险,34%P0.00001,37%P0.00001,Lancet 1994;344:1383-89;Am J Cardiol 1995;76:64C-68C.,对冠脉事件和心肌血管重建术的影响,4S:揭开他汀治疗冠心病序幕,HPS回答的主要问题（疾病状态）,Lancet 2002;360:7-22.,999,1250,(23.5%),(29.4%),460,591,(18.9%),(24.2%),172,212,(18.7%),(23.6%),327,420,(24.7%),(30.5%),276,367,(13.8%),(18.6%),(P0.00001),2033,2585,
3、(19.8%),(25.2%),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,心梗史,其他冠心病(非心梗),无冠心病史,脑血管疾病,外周血管疾病,糖尿病,所有患者主要血管事件,降低24%,危险性比值和 95%可信区间,辛伐他汀,安慰剂,(10,269),(10,267),他汀更好,安慰剂更好,HPS回答的主要问题（血脂水平),LDL胆固醇(mg/dl),282,358,(16.4%),(21.0%),100,668,871,(18.9%),(24.7%),100 130,1083,1356,(21.6%),(26.9%),130,(P0.00001),2033,2585,(19.8%),(2
4、5.2%),所有患者主要血管事件,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,降低24%,入选时血脂水平,危险性比值和 95%可信区间,他汀更好,安慰剂更好,辛伐他汀,安慰剂,(10,269),(10,267),Lancet 2002;360:7-22.,831,1091,(16.9%),(22.1%),65,512,665,(20.9%),(27.2%),65-69,548,620,(23.8%),(27.7%),70-74,142,209,(23.1%),(32.3%),75,1666,2135,(21.6%),(27.6%),367,450,(14.4%),(17.7%),(P0.0
5、0001),2033,2585,(19.8%),(25.2%),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,基线特征,年龄(岁),性别,男性,女性,所有患者主要血管事件,降低24%,危险性比值和 95%可信区间,辛伐他汀,安慰剂,(10,269),(10,267),他汀更好,安慰剂更好,HPS回答的主要问题(年龄/性别),Lancet 2002;360:7-22.,第一阶段 常规剂量 v.s.安慰剂,第二阶段 大剂量 v.s.常规剂量,稳定性冠心病他汀研究终点证据(活性药物 v.s.安慰剂),Lancet 1994:344:1383-89;Lancet 2002;360:722;N Eng
6、l J Med 1998;339:1349-57;N Engl J Med 1996;335:1001-9;JAMA.2002;287:3215-3222,阿托伐他汀治疗稳定性冠心病常规剂量与安慰剂对照的研究为空白,CTT(Meta)对稳定性冠心病降脂治疗的启示(总死亡率),Lancet 2005;366:1267-78,每降低1mmol/L LDL-C对具体原因死亡的影响,相比安慰剂,常规剂量他汀可以显著降低冠心病患者的冠心病死亡和主要血管事件死亡的风险。,CTT(Meta)对稳定性冠心病降脂治疗的启示(安全性),Lancet 2005;366:1267-78,每降低1mmol/L LDL-
7、C对非血管死亡的影响,每降低1mmol/L LDL-C对癌症发生率的影响,相比安慰剂,使用常规剂量他汀不会增加非血管死亡和癌症发生率。,内容,稳定性冠心病 常规剂量他汀研究终点证据 稳定性冠心病 大剂量他汀研究终点证据稳定性冠心病 他汀治疗 VS PCI他汀治疗的研究,第一阶段 常规剂量 v.s.安慰剂,第二阶段 大剂量 v.s.常规剂量,JAMA.2005;294:2437-2445,N Engl J Med 2005;352:1425-35.,文献,0.07,-11%,冠脉死亡，非致命心梗，心肺复苏,8888Ato 80 v.s.Sim 20,IDEAL(稳定性CHD),阿托伐他汀/辛伐他
8、汀,-22%,相对风险下降,0.001,P值,CHD死亡，非致命心梗，心肺复苏，致命或非致命中风,10001Ato 80 v.s.Ato10,TNT(稳定性CHD),主要终点,样本大小,研究,他汀,稳定性冠心病他汀研究第二阶段终点证据(大剂量 v.s.常规剂量),TNT研究设计(Treating to New Target）,稳定的CHD病人,n=100018周Atro-10mg/dLDL-C130mg/dl,阿托伐他汀 10 mg,随访4.9年,阿托伐他汀 80 mg,LaRosa.et al.New Engl J Med,2005,主要终点:记录第一次心血管病事件发生的时间:CHD死亡 非
9、致死 MI复苏成功的心脏驟停致命/非致命脑卒中,TNT 临床结果,阿托伐他汀80mg 与 10mg相比主要终点：8.7%vs 10.9%(RR 22%,P0.001)次要终点（总CVD事件，总CHD事件，脑血管事件，因心衰住院）：明显少于10mg组外周血管事件：两组无显著差异总死亡率/CVD死亡率/非CVD死亡率：两组无显著差异,高剂量 阿妥伐他汀80 mg/day如果 LDL 40 mg/dL,24 wks 后剂量减低 40 mg/dayn=4,439,主要冠脉事件第一次发生的时间。主要冠脉事件的定义：非致命急性心肌梗塞，冠心病死亡或心跳停止复苏.,IDEAL研究:研究设计,常规剂量辛伐他汀
10、 20 mg/day如果 LDL 190 mg/dL,24 wks dose 后剂量增加 40 mg/day n=4,449,8888位有心肌梗塞病史的冠心病患者，多中心预期、随机、开放式双盲终点分类研究。研究对象为有心肌梗塞病史的冠心病患者。持续时间：5.5年(中位数),主要冠脉事件在阿托伐他汀组发生率为9.3%，辛伐他汀组为 10.4%。,主要冠脉事件*(%)p=0.07,%,*Major coronary event defined as coronary death,hospitalization for non-fatal acute MI or resuscitated cardi
11、ac arrest.,Pedersen TR et al.JAMA 2005;294:2437-2445.,IDEAL主要终点-强化降脂不能带来更多临床获益,10.4,9.3,阿托伐他汀,辛伐他汀,IDEAL研究 结果,IDEAL研究 LDL-C 结果,80mg阿托伐他汀较20mg辛伐他汀使冠脉终点事件的发生并无显著性差异(411 vs 463,P=0.07)。,主要冠脉事件发生率，阿托伐他汀组为9.3%，辛伐他汀组为10.4%,主要终点:主要冠脉事件(%)p=0.07,%,主要冠脉事件：冠脉死亡，非致死性急性心梗的住院治疗或心跳骤停复苏,JAMA 294:2437-45,2005,9.3,1
12、0.4,0,3,6,9,12,阿托伐他汀,辛伐他汀,LDL-C:81mg/dL,LDL-C:104mg/dL,HDL-C:45.7mg/dL,HDL-C:47.1mg/dL,HDL-C：IDEAL研究中性结果的新发现,p0.001,HDL具有直接抗动脉粥样硬化和血管保护作用,黏附分子,单核细胞,血管腔,内皮细胞,LDL,LDL,MCP-1,巨噬细胞,细胞因子,泡沫细胞,HDL 促进胆固醇逆向转运,MODIFIED LDL,HDL抑制LDL的氧化,HDL抑制黏附因子的表达,TNT和IDEAL研究告诉我们什么？如何看待非血管原因死亡的增加和大剂量他汀的安全性,“在80mg阿托伐他汀的安全性和有效性
13、建立之前，患者和医生需要仔细衡量心血管事件风险降低的获益与非心血管死亡风险增加的不确定性。在我们把稳定性冠心病患者的LDL-C治疗目标推进到70mg/dL前，我们需要进一步验证它的安全性。”,New England journal of medicine2005 352:1483-1484,“,-Bertram Pitt,IDEAL-严重不良反应结果分析,虽然两组严重不良反应发生率无差异，但阿托伐他汀组因副反应而永久停药的发生率更高。,%,p=0.42,p0.001,两组严重不良反应(SAE)情况及因SAE而永久停药的发生情况 1.0%vs.0.1%,Pedersen TR et al.JAM
14、A 2005;294:2437-2445.,2.8%,换用 阿托伐他汀,14.5%,8.8%,换用其他他汀,14%,7%,停药,8.2%,换用 辛伐他汀,13%,80mg 40mg,24%,20mg 40mg,阿托伐他汀,辛伐他汀,JAMA 294:2437-45,2005,大剂量他汀的耐受性IDEAL 药物调整,2007 强化降脂研究(Meta)分析 对于强化降脂治疗的启示,与常规剂量他汀相比，大剂量他汀可以降低ACS患者的总死亡率。但对于稳定性冠心病患者，不能降低总死亡率。,(6个随机临床研究:A to Z,PROVE-IT,TNT,IDEAL,REVERSAL,VASCULAR BASI
15、S;110038例患者年),ACS和稳定性冠心病患者的总死亡率,不能降低总死亡率,降低ACS总死亡率,大剂量他汀的肝脏安全性,增加肝脏不良事件发生率,内容,稳定性冠心病 常规剂量他汀研究终点证据 稳定性冠心病 大剂量他汀研究终点证据稳定性冠心病 他汀治疗 VS PCI他汀治疗的研究,COURAGE研究(他汀治疗VS他汀治疗+PCI 手术)再次证实他汀在稳定性冠心病治疗中的基石地位,入选人群：2287例稳定性冠心病(有客观心肌缺血证据和显著冠状动脉疾病)患者在美国和加拿大的50个中心入选.分组：随机入组后，PCI组接受PCI和最佳的药物治疗.最佳药物治疗组包括他汀类(辛伐他汀或辛伐他汀联合依折麦
16、布)、抗血小板治疗、ACEI/ARB和受体阻滞剂。所有患者应用强化降脂治疗使LDL-C达到6085 mg。随访时间：4.6年(中位数)。主要联合终点：死亡和非致命性心梗。,COURAGE研究(他汀治疗VS他汀治疗+PCI 手术)再次证实辛伐他汀在稳定性冠心病治疗中的基石地位,HR 1.05*(0.87-1.27)P=0.62,Boden WE et al.N Engl J Med.2007;356.,总死亡率与心梗,*Unadjusted,Medical therapy PCI+medical therapy,No.at riskMedical therapy11381017959834638
17、40819230PCI1149101395283363741720035,无事件生存,0,2,4,7,0,0.5,0.6,0.7,0.8,1.0,0.9,Years,6,5,3,1,血脂目标LDL-C:60-85mg/dl 辛伐他汀依折麦布HDL-C:大于40mg/dlTG:小于150mg/dl,高危患者LDL-C100mg/dl依据来源于多项流行病学资料和临床研究结果,Keys A,Arvanis C,Blackburn H.Seven countries:a multivariate analysis of death and coronary heartdisease.Cambridge
18、,MA:Harvard University Press,1980;381.Law MR,Wald NJ,Thompson SG.By how muchand how quickly does reduction in serum cholesterolconcentration lower risk of ischaemic heart disease?BMJ 1994;308:367-72.Law MR.Lowering heart disease risk with cholesterolreduction:evidence from observational studies andc
19、linical trials.Eur Heart J Suppl 1999;(suppl S):S3-S8.Grundy SM,Wilhelmsen L,Rose G,Campbell RWF,Assmann G.Coronary heart disease in high-riskpopulations:lessons from Finland.Eur Heart J1990;11:462-71.Peoples Republic of China-United States Cardiovascularand Cardiopulmonary Epidemiology Research Gro
20、up.An epidemiological study of cardiovascular andcardiopulmonary disease risk factors in four populationsin the Peoples Republic of China:baseline report fromthe P.R.C.-U.S.A.Collaborative Study.Circulation1992;85:1083-96.Law MR,Thompson SG,Wald NJ.Assessing possiblehazards of reducing serum cholest
21、erol.BMJ1994;308:373-9.Law MR,Wald NJ,Wu T,Hackshaw A,Bailey A.Systematic underestimation of association betweenserum cholesterol concentration and ischaemic heartdisease in observational studies:data from the BUPAstudy.BMJ 1994;308:363-6.,稳定性冠心病LDL-C70mg/dl的可行性？来自TNT与IDEAL的结果,Intensive vs Usual-Dos
22、e Lipid Lowering,LDL-C Level at Beginning andEnd of Therapy(mg/dL),Simvastatin 20 mg,Pravastatin 40 mg,Pravastatin 40 mg,Simvastatin 40 mg,*End points cited(not primary end points,except for IDEAL):4S and TNT=CHD death,nonfatal MI,and cardiac resuscitation;LIPID,CARE,and HPS=CHD death and nonfatal M
23、I.Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease(LIPID)Study Group.N Engl J Med.1998;339:1349-1357;Sacks FM et al.NEngl J Med.1996;335:1001-1009;Heart P
24、rotection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360:7-22;LaRosa JC et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.JAMA.2005;294:2437-2445,Statin vs Placebo,6.7%,9.3%,Atorvastatin 80 mg,Atorvastatin 80 mg,50,70,90,110,130,150,170,190,4S,LIPID,CARE,HPS,TNT,IDEAL,100mg/dL,70mg/dL,循证证据=高性价比?费用效应分析不支持高剂量他汀在稳定性冠心病
25、中应用,支持大剂量他汀使用在ACS人群中有较好的性价比。但是对于稳定性冠心病缺乏明显的证据。,HPS费用效用分析证明：常规剂量他汀治疗对心血管疾病或糖尿病人群有较好的性价比。,Lancet 2005;365:177985,Circulation.2007;115:2398-2409,稳定性冠心病降脂治疗小结,COURGE、HPS、TNT和IDEAL都对稳定性冠心病做了有益的探索。对于稳定性冠心病的降脂治疗：常规剂量的他汀，30-40%的LDL-C降幅，100mg/dL左右的治疗目标是比较合适的。ACC/AHA指南：稳定型心绞痛调脂药物治疗的类建议：用于LDL-C130mg/dl的确诊或拟诊冠心
26、病患者（目标100mg/dl）稳定型冠心病大多数是稳定的，以药物治疗为本。20-40mg辛伐他汀显示了一致的挽救生命的终点证据，使用已经被临床研究验证的他汀和剂量更为科学。大剂量他汀证据需要进一步认定。,稳定性冠心病他汀研究,常规剂量他汀 VS 安慰剂，疗效的证据充分一致大剂量他汀 VS 常规剂量：80mg的阿托伐汀与20mg辛伐他汀相比，并没有显示出死亡率降低他汀治疗 VS 他汀治疗+PCI 手术：再次确定他汀是冠心病治疗的基石,美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。因为他汀是目前降低LDL-C最有效的一类药物。,小结,标准药物治疗（他汀、ASA、ACEI、B阻滞剂）是稳定型冠心病的基本治疗。常规剂量他汀类治疗是稳定型冠心病药物治疗的重要组成部分。如辛伐他汀20-40mg/d。达标策略：对稳定型冠心病患者，LDL-C应降低至100mg/dL（2.6mmol/L以下），对于极高危患者，尤其是ACS患者，LDL-C可考虑降至2.07mmol/L以下。常规剂量他汀治疗对心血管疾病或糖尿病人群有较好的性价比。除降低外，应关注HDL-C、TG颗粒大小和斑块不稳定性的其他机制。,谢谢,
