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1、人用药品国际注册的药学研究技术要求,浙江省药品检验所,陈 镇 生,Q1A（R2）新原料药和制剂的稳定性指导原则,目的 提供原料药或制剂在各种环境因素（温度、湿度和光）影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立所推荐的储藏条件，再试验日期（原料）或货架寿命期（制剂）。,原料药,（1）强力破坏试验（Stress Testing）强力破坏试验仅需对一批原料药进行试验确定分子的内在的稳定性证实所用的分析方法表达稳定性的能力,强力破坏试验的内容温度（高于加速试验温度10，如50、60等）湿度（如 RH 75%或更大）氧化光解对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解的敏感程度,（2）正式稳定
2、性试验 批的选择 批次合成路线和生产工艺质量 包装容器,（4）规范（质量要求）项目分析方法 认可标准（限度）（5）试验频率长期试验第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次。加速试验0、3、6月,（6）试验放置条件A、一般的试验放置条件研究 放置条件 申报时数据包括的最短时间长期试验 252/60%RH5%RH 12个月 或302/65%RH5%RH中间试验 302/65%RH5%RH 6个月加速试验 402/75%RH5%RH 6个月,B、预期冷藏的原料药研究 放置条件 申报时数据包括的最短时间长期试验 52 12个月加速试验 252/60%RH5%RH 6个月C、预期冷冻的原料药
3、研究 放置条件 申报时数据包括的最短时间长期试验-205 12个月,制剂,（1）总则正式稳定性试验设计应考虑：原料药的性质和原料药的稳定性研究结果临床研究的结果储存和工艺中可能发生的变化用于正式稳定性试验项目的选择,（2）光稳定性试验 一批样品（3）批的选择与上市相同处方、工艺、质量、认可标准和包装的三批样品（4）包装容器 上市包装（包括次包装和容器上的标签）,（5）规范 试验项目 分析方法认可标准（限度）放 行标准 货架寿命期标准稳定性评价储存期观察结果,（6）试验频率 长期试验 第一年每3个月1次，第二年每半年1次，以后每年1次加速试验 至少三次 0、3、6月 可采用括号法或矩阵法（7）试
4、验放置 考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失时间（长期与加速）条件（见下页表格）,一般的试验放置条件,研究 放置条件 申报时数据包括的最短时间长期试验 252/60%RH5%RH 12个月 或302/65%RH5%RH中间试验 302/65%RH5%RH 6个月加速试验 402/75%RH5%RH 6个月,“明显变化”某批样品的含量比初始测定值低5或效价不合格任何降解物超过了它的规定限度超出pH值限度12粒胶囊或片刑的溶出度不符合规定外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。中间条件：30 2/65%RH 5%,包装在半渗透容器中的制剂的放置条件
5、,研究 放置条件 申报时数据包括 的最短时间长期 252 40%RH5%RH 12个月或 302 35%RH5%RH 中间 302 65%RH5%RH 6个月加速 402 不超过25%RH 6个月,需冷藏的新药制剂的放置条件,研究 放置条件 申报时数据包括的最短时间长期 53 12个月加速252/60%RH5%RH 6个月,需冷冻的新药制剂的放置条件,研究放置条件申报时数据包括的最短时间 长期-205 12个月,Q1B新原料药和新制剂的光稳定性试验,通则 经过适当的光稳定性考察，证明其光稳定性光稳定性试验对原料药试验对除去内包装的试验（如需要）对除去外包装的试验（如需要）对除去上市包装的试验（
6、如需要）光源光源1 任何可产生相似于D65/DID65发射标准的光源（日光灯、氙灯）光源2 同时暴露在日光灯和近紫外灯下（光谱范围320400nm，最大发射能量350370nm）,方法在确认试验中 照光 不低于1.2106Luxhr 近紫外能量不低于200w hr/m2 化学光化强度系统平行实验 测定光化强度示意图 测定仪照度仪监测遮光对照样品,原料药 光稳定性试验强制降解试验 使用各种暴露条件，为“确认试验”的试验方法提供信息。目的：对药物总光敏性进行研究对象：1.药物它的简单溶液（混悬液）2.确证分析方法批次：明显光稳定或光不稳定1批、不明确加2批。确认试验 提供生产和制剂处方中所必要的预
7、防措施（是否需要避光）样品的放置样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要时冷藏和（或）密闭与包装材料的相互反应,样品分析考察内容 物理性质（外观、溶液的颜色或澄清度）含量和降解物的变化 方法的论证 可以检测出光降解物取样的均一性 遮光对照品同时测定结果判断,制剂一系列试验 除去内包装 除去外包装 上市包装 光稳定性流程图一直做到结果证明制剂能完全抗光照为止。,批次 产品对光稳定或不稳定 选送一个批次 研究结果不明确 再试验二个批次以上试验程度*已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验。*使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做试验证明其使用时光稳定性。样品的放置 考虑样品的物理性质
8、 考虑样品与包装材料可能的反应 保证受最大面积的光照（分散成单层）保证得到均匀的光照（大包分小包）,样品的分析 检查所有物理性质（外观、澄清度、溶液的颜色、固体制剂溶出度/崩解度）及含量、降解产物。分析手段应经论证取样的均一性，遮光对照品的同时测定结果 根据变化程度 采用标签（储藏条件）采用特殊包装 以保证在货架期内质量合格,Q1C新剂型稳定性试验,新剂型的定义 与有关当局已批准的药品具有 相同的有效成份而剂型不同的药品不同给药途径 口服非肠道给药 新的功能/系统 立即释放 修饰释放相同给药途径而剂型不同 胶囊片剂溶液剂混悬剂稳定性考虑原则遵循稳定性试验总指导原则经申请，可减少申报数据,Q1D
9、,新药原料和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法,完全的设计方案就是在所有时间点对样品的全部设计因子的每个组合都进行试验。,简化的设计方案则是在所有的时间点并非对样品的每个因子组合都进行试验。,完全设计方案和简化设计方案,简化设计的适用性,简化设计可应用于绝大多数药物制剂的稳定性研究。括号法与矩阵法是基于不同原理的简化设计法。对药物原料而言，矩阵法有一定的局限性，而括号法通常不适用。,括号设计法,括号法是一种稳定性试验的设计方案，它仅对某些设计因子的极端状态样品（如规格、包装尺寸等），按照完全设计方案，在所有时间点进行试验。这种方案假设任何中间样品的稳定性可以被极端样品的稳定性所代表。,括号
10、法的设计因子,设计因子是一些变量（如规格、容器尺寸、填充量）。设计因子稳定性研究中，是需要进行评估的，对产品稳定性有影响的。,括号设计法的实例,规格 50mg 75mg 100mg批次 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9容器尺寸15mL T T T T T T100mL500mL T T T T T T关键词：B1B9 表示批次 T=样品测试,矩阵设计法,矩阵法是一种稳定性试验的设计方案，它在指定的某些时间点对所有样品的全部因子组合的某些选定子集进行试验。在后续的时间点，对样品的全部因子组合的另一个子集进行试验。该设计方案假设在所给时间点上受试样品每个子集的稳定性代表着所有样
11、品的稳定性。,矩阵法的设计因子,不需进一步论证就可应用矩阵设计法的对象：处方相同或非常相似的一系列规格的样品；使用相同的工艺和设备的批次；同种容器密闭系统中的不同容器尺寸和填充量。,矩阵法的设计因子,需要经过验证才能应用矩阵设计法的对象：药物原料和赋形剂比例有变化的或使用了不同赋形剂的不同规格；不同的容器密闭系统。,某制剂两个规格关于时间点的矩阵设计实例之二分之一简化法,某制剂两个规格关于时间点的矩阵设计实例之三分之一简化法,某产品三个规格三种容器尺寸的对时间点的矩阵设计实例,规格 S1 S2 S3容器尺寸、批次1T1、T2、T3 T2、T3、T1 T3、T1、T2批次2T2、T3、T1 T3
12、、T1、T2 T1、T2、T3批次3T3、T1、T2 T1、T2、T3 T2、T3、T1,某产品三个规格三种容器尺寸的对时间点和因子的矩阵设计实例,规格 S1 S2 S3容器尺寸、批次1 T1 T2 T2、T1 T1、T2批次2 T3、T1 T3、T1 T1、T3批次3 T3、T1、T2 T2 T3 T2 T3,接上表,关键：时间点（月）0 3 6 9 12 18 24 36T1 T T T T T T TT2 T T T T T TT3 T T T T T TS1、S2和S3代表不同规格。A、B和C 代表不同的容器尺寸T样品测定,Q1F气候带和注册用稳定性数据,一、目的和范围,在Q1A(R)和WHO指导原则基础上为气候带和地区的长期试验放置条件协调,二、指导原则,2.1Q1A(R)的延续与Q1A(R)和Q1B、Q1C、Q1D、Q1E、Q5C结合使用2.2放置条件2.2.1一般情况,2.2.2包装在半渗透容器中的水性制剂,2.2.3高温和/或高湿试验*超过推荐的储藏条件的环境下运输、储藏一批样品50/环境湿度高温三个月25/80%RH 高湿*在气候带（高湿）上市的固体制剂在25 2/80%RH 进行稳定性试验（如包装在防水气的直接包装容器内，可免做）,Q1稳定性试验,二零零一年五月,完,
