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1、正性肌力药物-米力农的临床应用,心衰的药物治疗,1.以改善血流动力学为主的药物 洋地黄 利尿剂 血管扩张剂 受体激动剂 磷酸二酯酶抑制剂 2.以改善神经体液调节为主的药物 ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）ARB（血管紧张素2受体拮抗剂）B（受体阻滞剂）Aldo（醛固酮）拮抗剂 肾素抑制剂 Aliskiven 促红素 darbepoetin alfa(达依泊定a),rhBNP（重组人脑钠肽-Nesiritide 奈西立肽)新活素,正性肌力药物的种类,一、洋地黄毒甙类 ACC/AHA2005年指南建议级别 I类-IIA类二、非洋地黄毒甙类 肾上腺素.去甲肾上腺素.异丙肾上腺素.多巴酚丁胺（多巴胺
2、）磷酸二酯酶抑制剂 米力农 氨力农 钙增敏剂 Levosimendan 左西孟坦,ESC 急性心力衰竭诊断治疗指南 2005,急性失代偿心衰，其症状、临床过程、预后与 血流动力学障碍密切相关，纠正血流动力学障 碍是针对治疗的目标，正性肌力药物是挽救生 命的有用药物 Class a Level C（流程图）,2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南,1.能够改善预后的药物:ACEI 受体阻滞剂 ARB Aldo2.能够改善症状的药物:利尿剂 地高辛 儿茶酚胺类 磷酸二酯酶抑制剂 硝酸酯类 硝普钠 二氢吡啶类钙拮抗剂,米力农-Milrinone-甲晴吡啶酮,国产商品名鲁南力康高效,低毒的第二代双吡啶
3、酮类的正性肌力药新型非甙类,非儿茶酚胺类的正性肌力药具有选择性抑制磷酸二酯酶的作用在血流动力学方面,介于纯粹的血管扩张剂硝普钠和正性肌力药多巴酚丁胺之间的药物,米力农的药理学,米力农-通过其酸性的酰胺键与cAMP上的磷酸键竞争PDE上的酸化部位,竞争性抑制磷酸二酯酶同功酶III,而减少心肌细胞内cAMP及cGMP降解.使cAMP蓄积并达到一个新的稳态水平.,米力农的药理学（1）,cAMP（心肌）：cAMP通过以下途径调节蛋白激酶被激活:(1)肌膜慢钙通道的磷酸化,促进Ca2+跨膜内流增加;使细胞膜电压依赖性Ca2+通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加.(2)肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活
4、Ca2+-ATP酶,使肌浆网摄取和释放Ca2+增加;dPdt负高峰增加,平均主动脉压下降,左室高峰充盈率增加及左室舒张末期压下降,心肌舒张速度提高,舒张间期缩短,舒张功能改善(3)收缩蛋白的磷酸化,特别是肌钙蛋白和肌球蛋白的磷酸化,使肌纤维收缩加强,收缩功能改善,米力农的药理学（2）,血管平滑肌,支气管平滑肌：1.cGMP:米力农作为 供体,使cGMP,2.cAMP:1)激活cAMP依赖性蛋白激酶,使膜Ca离子泵激活,从而使细胞内Ca离子减少;2)激活膜上Na-K-ATP酶,通过Na-Ca交换使细胞内Ca离子浓度降低.Ca离子通道关闭，促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌浆蛋白的偶联，
5、使平滑肌松弛，血管扩张支气管扩张、阻力减少,氧和指数改善.,米力农的药代/药动学,在正常人静脉注射，血浆平均消除半衰期为0.3小时.而心衰患者静脉注射，血浆平均消除半衰期为2.3小时静脉注射后2分钟开始出现血液动力学效应,5分钟达峰值,2小时后逐渐恢复接近基础水平,在一定范围内,疗效与给药剂量呈依赖关系.小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（5ug/kg.min)扩张外周血管逐渐增加。主要经肝脏代谢，代谢产物70经肾脏排出。个体 差异不大,肾功能不全者需减少用量，每日最大1.13mg/kg。,基础和临床试验结果,急性和慢性毒性试验证实,血常规和肝肾功能,组织学检查均无明显影响特殊毒理试验结果:Am
6、es试验(-).微核试验(-)致畸试验显示米力农不具”母体毒性”和胚胎毒性.I期,II期,III期临床试验研究表明,国人较适应剂量50ug/kg,对血尿常规,肾功能,电解质均无影响,个别患者出现一过性GPT升高,血小板下降,轻微的致心律失常.,米力农的适应症(一),心衰合并窦房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失常者 急性心肌梗塞并发泵衰竭者(24小时之后)心衰时洋地黄过量或中毒者晚期或难治性心衰，出现心影明显增大老年高龄患者出现急性心功能障碍者常规强心,利尿,扩血管效果不佳的中重度心衰者,米力农的适应症(二),对慢性充血性心力衰竭患者有肺动脉高压者慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者右心功能不
7、全首选（强心舒张血管）目前没有替代。合并肺动脉高压：瓣膜病、先心病术后即可应用。CABG术中和术后，心脏抑制（术毕即心功能不全，绝大部分是心脏再血管化有问题），一般是在12天术后的心功能不全时应用。,多巴酚丁胺与米力农相比较,前者HR,后者此作用弱降低SVR（外周血管阻力）不如米力农前者心肌氧耗量（HRSP）后者无前者心律失常更多见,后者少见5.前者24-48h出现耐药(B受体下调),后者无6.前者诱发心绞痛,后者无7.前者导致肾,肺,肠系膜血管痉挛,后者可使EF和MAP增加,可改 善微的灌注循环,有利于维持微循环功能的稳定性8.前者无法改善心脏舒张功能,后者有此作用,米力农与氨力农相比较,两
8、者血流动力学作用相似米力农的正性肌力,松弛性和扩张血管作用是其母体化合物氨力农的30倍米力农不良反应极少 氨力农：15%血小板，肝功能损害症状,米力农治疗后客观指标的改善情况,1.临床症状改善，运动耐量2.血液动力学指标改善（心脏B超或SWAN-GANz导管或PICO血流动力学监测）CO（心输出量）Cl（心脏指数）SV（每搏量）RAP（右房压）PAP（肺动脉压）PCWP（肺毛细血管楔压）SVR(外周血管阻力)EF（射血分数）,可能出现的不良反应,极少数出现低血压(大剂量后的扩血管效应)心律失常（窦速，室早）的发生率极低罕见的血小板减少个别肝功轻度异常(长期使用?淤血肝有关?)少数出现头痛，头晕
9、等(推注速度相关),监测:血压、心率、心律、血小板计数、肝功,禁用或慎用疾病,严重阻塞性主动脉瓣、肺动脉瓣疾病 肥厚性心肌病伴流出道梗阻型 室速（增加房室传导）心室率过快的房颤房扑5.肝.肾功能严重损害者减量使用6.孕妇、儿童使用时一定按公斤体重计算,米力农用法与用量(一),1.静脉负荷量：应先按37.5ug/kg-50ug/kg（）计算，缓慢静脉注射10分钟。欧美指南是25ug/kg-75ug/kg(1.25mg-3.75mg/50kg)2.静脉维持量：每天静脉滴注或24小时静脉泵入，以静脉滴注，剂量为（27-54mg/50kg），5至14天,最简单的静脉使用方法:体重在50公斤以上的患者：
10、1.静脉负荷量：溶于5%G.S10ml中米力农半支(2.5mg50ug/50kg),缓慢静推,10分钟以上；2.静脉维持量：1）微量泵法：在5%葡萄糖液至50ml加入米力农5支（0.347ug/kg/min）-10支(0.694ug/kg/min)持续24小时泵入(2.1毫升/小时)2）普通输液泵法：在5%葡萄糖液至100ml加入米力农5支10支持续24小时泵入(4.2毫升/小时)3）输液调节器法：在5%葡萄糖液至250ml加入米力农5支10支，以10毫升/小时持续24小时静滴,.每增加10Kg体重,增加2支米力农,最大量为11.0支/50kg-17.3支/80kg.,米力农用法与用量(二),
11、米力农用法与用量(三),超声雾化吸入法:2007 Anesthesiology.杂志报告德国柏林心脏中心麻醉学教授的最新研究在充血性心衰用米力农次吸入分钟，每间隔分钟重复一次，连续分钟，可使患者的肺动脉压力明显降低，氧合指数改善（动物实验已完成，已开始用于临床，江苏大学医学院麻醉科也开始试用于人体）,同时对比了一次吸入及静脉滴注的效果.,用药时的注意事项(一),用药期间应监测心电图，心率及血压，可随时调整剂量因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不足者减量使用合并用强利尿剂(托拉塞米)时，应注意纠正血容量不足与保持电解质平衡因其肾脏排泄,与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量
12、或调整时间.,用药时的注意事项(二),与常用强心药，利尿药，血管扩张药合用时，临床未见药物不良的相互影响与洋地黄.多巴胺，多巴酚丁胺，氨茶碱,去甲肾上腺素,硝酸酯类等合用时有协同作用与b 受体阻滞剂,可达龙等合用,血流动力学效应不减弱,同时可对抗其负性肌力作用,米力农对心肌损伤病人血流动力学和氧动力学的影响,单红卫等对12例胸部外伤致心肌损伤病人放置Swan-Ganz导管,按0.45ug/kg/min持续静脉滴注米力农,分别在滴注前和滴注后6,12,24,48,72h测定血流动力学和氧动力学指标,结果 发现心脏指数(CI)自滴注6h后即有明显升高(P0101),平均动脉压(MAP)从12h开始
13、有 显著提高(P0.05),全身血管阻力指数(SVRI)和肺血管阻力指数(PVRI)在6h后均呈显著下降(P0101),心率(HR)在测定过程中无明显变化;全身氧供给(DO2)在滴注6h后有明显升高(P0.01),同时伴氧摄取率(ExtrO2)显著降低,全身氧消耗(VO2)则在测定过程中保持相对稳定,结论 米力农能明显提高心肌损伤病人的心肌收缩力,降低全身和肺 血管阻力,增加全身组织的氧供给,有利于维持微循环的稳定.中国急救医学2002年3月第22卷第3期,米力农对充血性心力衰竭患者心功能及血流动力学改变的研究,谢东明,(赣南医学院附属医院心内科)观察了32例充血性心力衰竭患者,静脉滴注米力农
14、0.5ug/kg/min,每天静滴6小时连用一周,记录治疗前后心率(HR),每搏量(SV),左室射血分数(EF),心输出量(CO),心指数(CI),外周血管阻力(SVR),临床心功能NYHA分级的改变,结果提示米力农能使心力衰竭患者的SV,EF,CO,CI,均有显著提高(P0.05).结论:米力农具有正性肌力和扩血管作用,可明显改善左室功能,改善血流动力学 第25卷第4期2005年8月 赣南医学院学报,雾化吸入米力农对小儿先天性心脏病合并肺动脉高压血流动力学的影响,杜杰等 用空气压缩泵雾化米力农（次）。监测患儿体动脉压、心率，于首次吸入米力农前、首次吸入后、首次吸入后 及首次吸入 应用多普勒超
15、声心动图测量左室射血分数、右室射血前期、加速时间、右室射血时间、三尖瓣跨瓣压差的变化，并计算、肺动脉收缩压和肺动脉平均压，比较雾化吸入米力农前后患儿血流动力学的变化。结果 研究中患儿均无不良反应，雾化吸入米力农对心率、血压无明显影响，有所提高，但差异无统计学意义（）。结论 雾化吸入作为米力农一种新的给药途径是可行的；雾化吸入米力农能有效降低肺动脉压，而对体动脉压无明显影响，具有选择性扩张肺血管作用；它可能成为继吸入 之后治疗 的又一选择，特别对小儿 合并 的治疗是一种重要的、可选择的、安全有效的方法。米力农在小儿体内有更大的分布容积，而用雾化方法作为新的给药途径通过呼吸道局部的弥散作用可使米力
16、农在局部肺组织的浓度显著提高，局部肺循环中的高浓度米力农选择性作用于肺血管。中国医师进修杂志 年 月 日第 卷第 期综合版,米力农对冠状动脉旁路移植术后心排血量低下的影响,李秀华等(南京医科大学附属南京第一医院心血管病研究所)对该院2年来行冠状动脉旁路移植术后心排血量低下的患者由中心静脉给予米力农0.3750.50ug/kg/min持续输注,分别在给药前及给药后15,30,60,120min监测心率(HR),平均动脉血压(MAP),并采用Swan-Ganz漂浮导管监测血流动力学指标:连续心排血量(CO)心脏指数(CI),中心静脉压(CVP),周围血管阻力指数(SVRI),肺血管阻力指数(PVR
17、I)等,结果显示 CO,CI在15min后开始上升,30min后明显升高(P0.05).结论 米力农对冠状动脉旁路移植术后心排血量低下的患者有明显的疗效,这一作用与肺血管阻力及体循环阻力的改变无关.,参考文献,N Engl J Med 1991，325：1468-1475 Cardiovasc haracol，1996；28：208-214 CardiovascPharmacol，1999；34：806-810ClicInvest，1985；75：643-649AnesthAnalg，2001，93：1439-1445AnnThoracSurg，2002；73：326-330Can Anaesth，200552：1076-1082Anesthesiology，2007.106：124-131 9.Chest,1995,108:15241532,谢谢大家,
