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1、2023/8/22,糖尿病脂质代谢紊乱及防治,山东大学齐鲁医院内分泌科任建民,2023/8/22,Diabetes MellitusDiabetes MellipidtusCHD Risk Equivalents(ATP III),对糖尿病的认识逐步深入,2023/8/22,Adapted from Alexander CM,Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.,2/3的糖尿病患者死于心血管疾病,包括冠心病、中风、周围血管疾病在内的大血管 并发症是糖尿病患者死亡和致残的主要原因.,67%,冠心病、中风、周围血管疾病其它,糖尿病患者的死亡原因,2023/
2、8/22,动脉粥样硬化在新诊断的糖尿病患者中十分常见,心血管疾病是糖尿病致残和死亡的常见原因50%新诊断的2型糖尿病患者伴有心血管疾 病的征象动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因 75%死于冠状动脉粥样硬化25%死于脑血管和周围血管疾病75%糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住院,Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85;Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370;Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234;Sprafka JM et al Diab
3、etes Care 1991;14:537-543.,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种 病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,2023/8/22,2型糖尿病患者心血管疾病死亡率(伴有或不伴有心梗病史),Haffner SM et al.NEJM 1998;339:229-234,无糖尿病，无心梗(n=1304)2型糖尿病,无心梗(n=890)无糖尿病,有心梗(n=69)2型糖尿病,有心梗(n=
4、169),年,存活率,(%),2023/8/22,脂蛋白的结构,VLDL,2023/8/22,血浆脂蛋白分类（超速离心法）,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度(g/ml),直径(nm),VLDL,5,10,VLDL残粒IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,Lp(a),sLDL,2023/8/22,富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL),CHYLOMICRON,VLDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYLESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREECHOLESTEROL,PROT
5、EINS,9095%,5065%,24%,814%,26%,1216%,1%,47%,12%,610%,801000nm,3080nm,乳 糜,极低密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇酯,磷脂,游离胆固醇,蛋白质,2023/8/22,富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL),LDL,HDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYLESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREECHOLESTEROL,PROTEINS,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇脂,磷酯,游离胆
6、固醇,蛋白质,2023/8/22,小而密 LDL更易致动脉粥样硬化,难被 LDL 受体识别经正常途径清除不充分易氧化：氧化的 LDL具有内皮毒性优先由巨噬细胞吞噬 黄瘤细胞动脉粥样硬化斑块,2023/8/22,乳糜微粒的代谢,甘油三酯Apo A,B-48胆固醇酯,游离脂肪酸,HDL,脂蛋白脂酶,毛细管,游离胆固醇,肝,ApoE受体,溶解,乳糜微粒,乳糜残粒,2023/8/22,Liver,FC,CE,CE,VLDL,CE,CE,CE,周围组织细胞,CE,LDL,HDL,TG,TG,游离脂肪酸,LDL 受体,LCAT,LPL,FC,TG,脂肪组织其他组织,TG,Liver,LDL 受体,新合成,
7、游离脂肪酸,脂肪组织,内源性脂蛋白通路,2023/8/22,病因与发病机制,2023/8/22,影响糖尿病血脂代谢的因素,糖尿病类型血糖控制程度胰岛素抵抗和内脏型（中心型）肥胖糖尿病肾病遗传因素（apoE，LPL基因突变等）性别吸烟其他,2023/8/22,胰岛素作用不足胰岛素抑制FFA释放的作用减弱，增加了FFA到达肝脏的量，可能增加VLDL和ApoB100的合成LPL活性降低，TG不能从VLDL中分 离，血TG增加脂肪酸氧化增强，大量乙酰CoA致 肝脏胆固醇合成增加，血TC升高,2023/8/22,胰岛素抵抗胰岛素受体水平较正常低高胰岛素血症可通过刺激交感神经兴奋，使LPL下调，TG分解减
8、少HTGL活性与胰岛素浓度成正相关高胰岛素血症患者血清和淋巴液ApoAI浓度显著降低，从而影响HDL的浓度及功能,2023/8/22,CM VLDL,脂肪组织,残粒,肝脏摄取,HDL,FC,CE TG,胰岛素抑制,肝脏,小肠,脂肪组织毛细血管内皮,LPL,胰岛素促进,FFA,TG,正常情况下餐后脂质代谢,2023/8/22,CM VLDL,脂肪组织,残粒,肝脏摄取,HDL,FC,CE TG,肝脏,小肠,脂肪组织毛细血管内皮,LPL,胰岛素激活障碍,FFA,TG,胰岛素抵抗时餐后脂质代谢,加速,加速,2023/8/22,血脂异常,胰岛素抵抗,sLDL富含TG颗粒HL,LPLTG清除HDLC,内脏
9、脂肪,FFA流出和TG，ApoB分泌,2023/8/22,高胰岛素血症,葡萄糖耐量下降,葡萄糖利用,VLDL分泌,HTG,FFA,葡萄糖产生,FFA,胰岛素抵抗,脂解,HDL-C,sLDL,胰岛素抵抗对代谢的影响,2023/8/22,肥胖可促进肝脏输出含ApoB的脂蛋白，继而使LDL和VLDL的生成增加肥胖可使全身的胆固醇合成增加，引起肝内胆固醇池扩大，因而抑制LDL受体的合成肥胖症患者血浆FFA明显增加,2023/8/22,糖尿病肾病 是影响糖尿病患者血浆脂质水平的一个重要因素。有微量白蛋白尿的患者，血浆TG、VLDL、LDL水平均较高，而HDL水平较低。血脂异常情况随糖尿病肾病的发展及肾衰
10、的加重而恶化。,2023/8/22,吸烟吸烟者血TC水平较不吸烟者高，推测可能与血中CO浓度有关吸烟与血HDL-C的浓度成负相关吸烟者血TG水平亦高，因为香烟中含有尼古丁和CO，可通过刺激交感神经释放儿茶酚胺，使FFA增加,被脂肪组织摄取形成TG，且儿茶酚胺又能促进脂质从脂肪组织中的释放LDL易被氧化,2023/8/22,其 他年龄性别活动微量元素药物,2023/8/22,糖尿病脂质代谢紊乱的特征,2023/8/22,2型糖尿病血脂异常的特点,TG 3040，其中104.5mmol/L(400mg/dl)HDL VLDL(TC)/磷脂比率显著增高 LDL或，但微密小颗粒LDL 以上这些异常都有
11、致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素。,2023/8/22,糖尿病常见的血脂异常,脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL）脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL）胆固醇逆转运障碍载脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp(a)升高和修饰。,2023/8/22,1型糖尿病血脂异常,2023/8/22,2 型糖尿病血脂水平与血糖的关系,2023/8/22,糖尿病脂质代谢紊乱的危害,2023/8/22,2型糖尿病大血管病变基础病变为动脉粥样硬化是死亡的最主要原因冠心病的危险性增加24倍脑卒中的危险性增加410倍外周血管疾病（特别是糖尿病足）的危险性增加710倍,2023/8/22,UKPDS(英国前瞻性糖尿病
12、研究)主要冠心病危险因素的影响,2023/8/22,UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)冠心病危险性降低的优先顺序,1.LDL-C 2.DBP 3.Smoking 4.HDL-C 5.HbA1c Turner RC et al.BMJ 1998;316:823-828,2023/8/22,冠心病风险比估算,LDL-C 1mmol/L:1.57(1.37-1.79)HDL-C 0.1mmol/L:0.15(0.08-0.22)SBP 10mm Hg:1.15(1.08-1.23)HbA1C 1%:1.11（1.02-1.20),2023/8/22,2型糖尿病TG水平与血管并发症的关系(n=44),
13、2023/8/22,2型糖尿病脂代谢紊乱防治对策,2023/8/22,通过多重危险因素控制，可减少在糖尿病患者中的心脑血管发病及死亡率 行为改变(戒烟,饮食,运动)代谢方面的控制(血糖,HbA1c)血压控制 血脂控制,临床研究巳证实：,2023/8/22,糖尿病血脂异常的治疗,控制好血糖饮食治疗运动治疗必要时减轻体重控制冠心病的其他危险因素上述措施后血脂仍高，服用降脂药物。,2023/8/22,控制血糖对血脂的影响,所有的降糖药物均可降低TG；降糖药对HDL-C无作用或仅有轻微的作用；但可改善HDL的结构；良好地控制血糖可使LDL-C降低1015%,同时改善LDL的结构。,2023/8/22,
14、非药物治疗 饮食调节 运动疗法 戒烟 行为矫正药物治疗,2023/8/22,非药物治疗,2023/8/22,饮 食 调 节,是治疗高脂血症的基础可使血清胆固醇降低510%可使血脂调节剂更好的发挥作用可改善糖耐量、恢复胰岛功能和减轻 肥胖者的体重,2023/8/22,具体措施限制总热量降低胆固醇、饱和脂肪酸的摄入适当增加蛋白质和碳水化合物的比例戒酒,2023/8/22,运 动 疗 法,使HDL-C增高，这与骨骼肌和脂肪组织中的LPL被激活，从而使VLDL与HDL相互平衡转移有关；TG和游离脂肪酸水平降低，可能与体内TG合成或分解代谢直接而缓慢发生良性改变有关；运动中TC分解增加,2023/8/2
15、2,具体措施运动强度：运动应达到个体最大心率的7985%；运动持续时间：达以上心率可维持2030分钟；运动中注意监测心率和脉率，保持心率在最大心率以下；患冠心病或其他并发症者应遵医嘱决定运动情况。,2023/8/22,其 它,戒烟行为矫正 A型行为的特征：强烈的竞争性、持续的时间紧迫感，表现为急躁、恐惧、抑郁、易激动、愤怒等,2023/8/22,药 物 治 疗,2023/8/22,血脂异常的药物治疗,应考虑的问题：治疗目标-纠正脂蛋白异常-动脉粥样硬化的血管并发症药物作用机制药物的其他作用联合治疗,2023/8/22,调脂药物的作用,糖尿病患者血脂异常药物治疗：一线用药,他汀类：适用于治疗 L
16、DL-C升高能降低TG 和升高 HDL-C糖尿病肾病患者适用贝特类：适用于单纯性TG升高以预防胰腺炎适用于 TG升高伴HDL-C降低的患者糖尿病肾病患者需减量(必须严密监测血糖控制),2023/8/22,HMG CoA 还原酶抑制剂(他汀类),降低LDL-C 18-55%,TG 7-30%升高HDL-C 5-15%主要副作用肌病肝脏转氨酶升高禁忌症绝对：肝脏疾病相对：与某些药物合用,2023/8/22,HMG CoA 还原酶抑制剂(他汀类),明确的治疗益处减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少冠脉手术(PTCA/CABG)减少中风减少总死亡率,2023/8/22,胆酸螯合物,主要作用降低LDL-
17、C 15-30%升高HDL-C 3-5%可能增加 TG副作用胃肠不适/便秘减少其他药物的吸收禁忌症脂蛋白血症异常高TG(尤其 400mg/dL),2023/8/22,胆酸螯合物,药物剂量范围考来烯胺4-16g考来替泊5-20gColesevelam,2023/8/22,胆酸螯合物,明确的治疗益处减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率,2023/8/22,烟酸,主要作用降低LDL-C 5-25%降低TG 20-50%升高HDL-C 15-35%副作用：潮红、高血糖、高尿酸血症、上胃肠道不适、肝脏毒性禁忌症：肝脏疾病、严重痛风、消化道溃疡,2023/8/22,烟酸,药物剂量范围快效1.53 g(结晶型)
18、长效12 g缓释12 g,2023/8/22,烟酸,明确的治疗益处减少主要冠脉事件可能减少总死亡率,1 Prevention AFCAPS/TexCAPS洛 伐 他 汀 155-37%-43%(NS)2 Prevention CARE普 伐 他 汀 586-23%-25%(P=0.05)4S辛 伐 他 汀 202-32%-55%(P=0.002)LIPID普 伐 他 汀 782-25%-19%(NS)4S reanalysis辛 伐 他 汀 483-32%-42%(P=0.001),CHD Risk CHD RiskStudy Drug n(total)(DM),Adapted from Do
19、wns JR,et al.JAMA.1998;279:16151622;Pyrl K,et al.Diabetes Care.1997;20:614620;Goldberg RB,et al.Circulation.1998;98:25132519;The Long-Term Intervention with Pravastatin Disease(LIPID)Study Group.N Engl J Med.1998;339:13491357;Haffner SM,et al.Arch Intern Med.1999;159:26612667.,在糖尿病患者中进行他汀类治疗预防冠心病的临床
20、研究,亚 组 分 析,2023/8/22,ATP III 的新内容,突出多种危险因素糖尿病：与冠心病危险性等同Framingham 10年冠心病危险性预测对多种危险因素的患者采取更强化的治疗多重代谢性危险因素(代谢综合征)给予积极的治疗性生活方式改变,2023/8/22,危险性评估,计算主要危险因素对有多重(2+)危险因素的患者预测10年的危险性对于0-1个危险因素的患者不要求进行10年的危险性预测大部分患者的10年危险性10%,2023/8/22,影响LD-C目标值的三个危险性分层,危险性分层 LDL-C目标(mg/dL)冠心病和冠心病等同因素100多重(2+)危险因素1300-1个危险因素
21、160,2023/8/22,ATP III 血脂和脂蛋白分层,LDL-胆固醇(mg/dL)100 理想100-129 接近理想/高过理想130-159 临界高值160-189 高190 非常高,2023/8/22,降LDL治疗用于二级预防,益处：降低总死亡率、冠心病死亡率、主要冠脉事件、冠脉手术、中风LDL-C目标值：100 mg/dL),2023/8/22,冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治疗,基线LDL-C：130 mg/dL(3.12mmol/l)强化生活方式治疗最大程度地控制所有其他危险因素在生活方式改变的同时考虑开始降LDL药物治疗,2023/8/22,冠心病患者和等同冠心病患者
22、的降LDL治疗,基线LDL-C(或治疗中)：100-129 mg/dL治疗选择：降LDL治疗开始或强化生活方式治疗开始或强化降LDL药物治疗代谢综合征的治疗强调减轻体重和增加运动其它脂质危险因素的药物治疗高TG/低HDL贝特类或烟酸类,2023/8/22,冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治疗,基线LDL-C：100 mg/dL(2.6mmol/l)不要求进一步降低LDL建议治疗性生活方式改变考虑其他脂质危险因素的治疗高TG低HDL目前正在进行中的临床试验在研究进一步降低LDL的益处,2023/8/22,特定的血脂异常:升高的甘油三酯,对于甘油三酯 150 mg/dL(1.68mmol/l)
23、患者LDL 胆固醇:首要治疗目标加强控制体重增加体力运动,2023/8/22,特定的血脂异常:升高的甘油三酯,对于甘油三酯 200-499 mg/dL(2.24mmol/l-5.61mmol/l)患者LDL 胆固醇:首要治疗目标 加强降LDL-C药物治疗非-HDL胆固醇:次要治疗目标(当巳达到LDL目标值后)加强治疗性生活方式改变加烟酸或贝特类进一步降低VLDL,非 HDL-胆固醇=总胆固醇 HDL胆固醇=VLDL+LDL-胆固醇目标:LDL-胆固醇目标+30 mg/dL,2023/8/22,特定的血脂异常:升高的甘油三酯,对于甘油三酯 500 mg/dL(5.61mmol/l)患者首要降低甘
24、油三酯预防胰腺炎 非常低脂饮食(15%的热量)控制体重及增加体力运动使用贝特类或烟酸当TG500mg/dL,转回降LDL治疗方案,2023/8/22,特定的血脂异常:糖尿病血脂异常,脂蛋白模式:致动脉粥样硬化的血脂异常(高甘油三酯、低HDL、细小的LDL颗粒)LDL-胆固醇治疗目标水平:100 mg/dL(2.6mmol/l)LDL-胆固醇基线水平 130 mg/dL(3.12mmol/l)大部份患者需服用降 LDL药物LDL-胆固醇基线水平在 100129mg/dL 之间可考虑药物治疗甘油三酯:200 mg/dL(2.24mmol/l)非HDL胆固醇：治疗的次要目标,2023/8/22,代谢综合征,治疗目标减少潜在原因超重和肥胖缺乏体力活动治疗伴随的血脂及非脂质性危险因素高血压促凝状态致动脉粥样硬化的血脂异常(脂质三角),2023/8/22,谢谢大家,
