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1、美金刚的作用机制和临床研究,山东大学第二医院 毕建忠,阿尔茨海默病的谷氨酸学说及美金刚的作用机制美金刚的神经保护作用美金刚的临床研究,阿尔茨海默病的谷氨酸学说及美金刚的作用机制,记忆的形成需要海马环路的激活,长时程增强,强刺激谷氨酸能突触,激活 NMDA受体,突触的可塑性,LTP,学习和记忆,长时程增强(LTP)代表记忆形成时的突触变化,谷氨酸,脑中含量最多的兴奋性神经递质(70%神经元表达谷氨酸受体)所有细胞都含有谷氨酸谷氨酸参与脑的智能活动如记忆和认知过度激活引起神经毒性,由谷氨酸激活的NMDA受体是诱导LTP的关键,NMDA,受体,AMPA,受体,NMDA受体激活调节信号传导水平,信号传
2、导,信号调节,NMDA 受体的作用,NMDA 受体活化是形成LTP所需要的,Danysz et al 2000,NMDA,受体,AMPA,受体,谷氨酸,镁,+,-,Ca2+通过NMDA受体内流需要谷氨酸的结合和神经元的去极化,正常谷氨酸能神经传导 I,静息状态下的神经元1.在静息状态下，突触后神经元是处于极化状态的，Mg2+离子则阻断NMDA受体的阳离子通道2.突触后神经元的细胞内Ca2+离子水平是低的3.突触后神经元未接收到信号，所以背景噪音是低的,突触活化从突触前神经元释放的谷氨酸导致突触内的一过性浓度升高由于非NMDA谷氨酸受体的活化，突触后细胞膜变为去极化状态去极化使Mg2+离子以电压
3、敏感性作用的形式离开NMDA受体Ca2+流入突触后神经元细胞内细胞内信号转导瀑布被启动,正常谷氨酸能神经传导 II,阿尔茨海默病的谷氨酸学说,谷氨酸系统尤其是NMDA 受体的过度激活,兴奋毒性神经元死亡,突触可塑性受损引起认知功能下降,在阿尔茨海默病中，谷氨酸能突触的活性可能升高了,谷氨酸在AD兴奋毒性中的作用,Mller et al 1995,谷氨酸 由神经递质变为神经毒素,AD的谷氨酸能传导 I,持续的病态活化静息状态下突触间隙的谷氨酸水平升高突触后细胞膜部分去极化 一些Mg2+离子离开NMDA受体通道Ca2+离子流入突触后神经元不适当的信号转导瀑布产生“背景噪音”,AD的谷氨酸能传导 I
4、I,不能检测到突触信号由突触前神经元释放的谷氨酸可导致突触内的谷氨酸浓度一过性升高。已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化。Ca2+离子经离子通道的内流增加。突触后的Ca2+离子浓度进一步升高，但是却不能在已经升高的背景水平下检测到信号，由此影响到LTP的形成。,用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导 I,美金刚对持续病态激活状态的保护美金刚与NMDA受体通道结合，并将其阻断2.病理状态下未受控制的突触前谷氨酸持续释放3.微摩浓度的谷氨酸导致突触后去极化受限4.这样的作用不足以让美金刚离开NMDA受体通道5.NMDA通道在静息状态下仍处于阻断状态,美金刚使突触信号检测恢复谷氨酸的释放导致突触内的谷氨
5、酸水平一过性升高（微摩级）已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化美金刚从离子通道上一过性脱离Ca2+离子流入突触后神经元内升高的Ca2+离子水平启动信号转导瀑布，促进LTP形成，缓解痴呆症状,用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导 II,美金刚的抑制作用为电压依从性美金刚的非结合作用产生最佳抑制动力学,美金刚减少NMDA受体信号传导的干扰，而非信号本身,美金刚的作用机制 总结,美金刚是一种电压依赖性、中亲和度、非竞争性NMDA受体拮抗剂在阿尔茨海默病患者的大脑中，升高的谷氨酸水平有可能导致细胞膜的部分去极化，Ca2+通过NMDA受体内流增加，从而产生“背景噪音”,持续升高的钙离子水平还会导致神经变性
6、在病理状态下，美金刚可以防止Ca2+离子经NMDA通道的内流，拮抗谷氨酸的兴奋性毒性。但是由于美金刚具有电压依赖性，在生理刺激下受体激活可不受其影响,美金刚的神经保护作用,-淀粉样蛋白,炎症,代谢性应激,自由基,Tau 蛋白磷酸化,NMDA 受体,细胞死亡,谷氨酸可能参与各种刺激总合所致的神经毒性,Willard et al,(2000)Exp.Brain Res.134,58-65,美金刚皮下注射20 mg/kg/day,在脑慢性炎症模型中，美金刚保护胆碱能神经元,美金刚减少小胶质细胞的活化,LPS,LPS+memantine,Control,LPS,LPS+memantine,在APP/P
7、S1转基因小鼠，美金刚减少淀粉样蛋白沉积,新目标识别试验,APP/PS1 tg,斑块染色,APP/PS1 tg+memantine,Wisniewski et al.ICAD 2006,NGF Ab,胆碱能缺乏,tau蛋白磷酸化,2月,4月,6月,8月,学习缺损(目标识别试验),出生,AD11小鼠出现进行性神经变性的表现，类似阿尔茨海默病,WT,AD11,(AT8 Ser 202/205),美金刚减轻AD11小鼠tau蛋白磷酸化,用美金刚治疗1年后，病人脑脊液中磷酸化tau蛋白减少,11 AD 门诊患者(MMSE 4-23)A42 和总 tau蛋白(t-tau)无改变磷酸化tau蛋白减少(p-
8、tau 181),Gunnarson et al 2006 ICAD,磷酸化tau蛋白显著减少，从124(104-150)ng/L降至 104(90-131)ng/L(p=0.018),对NMDA诱导产生损伤后的胆碱能神经元有保护作用对慢性神经炎症对胆碱能神经元的效应有保护作用，并抑制小胶质细胞的活化减少A在APP/PS转基因动物的沉积减少AD样模型tau蛋白的磷酸化,美金刚的神经保护作用,美金刚的临床研究,阿尔茨海默病的病程演进,MCI 轻度认知功能障碍CDR 临床痴呆评分,AD症状进展,MMSE,Years,BADL=基本日常生活能力.Modified from Feldman et al
9、.Clinical Diagnosis and Management of Alzheimers Disease.1st ed.1998.,健忘短期记忆丧失反复提问爱好、兴趣丧失应用工具能力受损命名不能,认知缺陷进行性发展失语执行功能障碍基本日常生活能力受损护理改变,激惹睡眠改变完全依赖：穿衣、进食、洗澡,MCI,轻度 AD,中度 AD,重度 AD,轻度主观症状客观记忆丧失功能正常,在AD病程中日常生活能力(ADL)丧失,Galasko et al,1997,1.美金刚治疗中重度AD的随机双盲安慰剂平行对照研究 MRZ-9605(USA)Reisberg B,Doody R,Stoffler
10、A,et al.N Engl J Med.2003;348(14):1333-41.2.美金刚治疗中重度AD的开放性扩展期研究 MRZ-9605(USA)Reisberg et al 2002;H.Lundbeck A/S,Data on file3.美金刚对稳定剂量多奈哌齐治疗的AD患者疗效研究MEM-MD-02(USA)Tariot PN,Farlow MR,Grossberg GT,et al.JAMA.2004;291(3):317-24.,1.美金刚治疗中重度AD的随机双盲安慰剂平行对照研究,研究MRZ-9605(USA),研究设计,目的：美金刚在中到重度AD患者中的疗效和长期耐受性
11、设计：28周的多中心(美国32中心)、固定剂量、随机双盲、安慰剂对照平行研究,Reisberg et al,New England Journal of Medicine 2003,患者的选择,门诊患者，男性或已绝经的女性，年龄50岁痴呆的诊断:阿尔茨海默病(DSM-IV)很可能阿尔茨海默病(NINCDS-ADRDA)严重程度:MMSE 314分GDS分级 5或6FAST 分级 6a过去12个月内的CT或MRI扫描结果符合AD诊断,Reisberg et al 2003,疗效指标,总体状况终点(CIBIC-plus)功能状况终点(ADCS-ADLsev inventory)认知功能评估(SIB
12、)行为评估(NPI)MMSE,GDS,FAST痴呆资源利用(RUD),Reisberg et al,New England Journal of Medicine 2003,临床疗效-总体状况变化CIBIC-plus平均分,OC分析,Reisberg et al,New England Journal of Medicine 2003,病人的总体状况在服用美金刚后衰退明显减缓,临床疗效-日常功能ADCS-ADLsev评分变化,Reisberg et al,New England Journal of Medicine 2003,患者日常功能的衰退也得到了缓解,临床疗效-日常功能ADCS-ADL
13、sev单项分析,Doody et al 2004,ADCS-ADL I各单项评分变化,*,*,*,-0.70,-0.60,-0.50,-0.40,-0.30,-0.20,-0.10,0.00,0.10,0.20,吃饭,散步,上厕所,洗澡,打扮修饰,穿衣,打电话,看电视,交谈,收拾桌子,找东西,做饮料,倒垃圾,外出,独处,开水龙头,关水龙头,开灯,关灯,ADCS-ADLsev单项评分变化ITT,OC,临床疗效-认知功能SIB的评分变化,Reisberg et al 2003;H.Lundbeck A/S,Data on file,美金刚明显缓解患者认知功能的衰退,认知：SIB 分类,Schmit
14、t et al 2002,经过28周美金刚(20 mg/天)或安慰剂治疗后，SIB 分类子量表分数相对于基线的平均变化量，OC分析,临床疗效-认知功能 FAST的评分变化,Reisberg et al,New England Journal of Medicine 2003,临床疗效-精神行为症状NPI项目(事后分析,ITT,LOCF),Gauthier et al 2004,妄想及激越攻击行为是困扰患者家属及看护者最主要的症状美金刚治疗可改善妄想症状、控制激越症状,安全耐受：不良事件发生率与安慰剂相当,Reisberg et al,New England Journal of Medicin
15、e 2003,研究小结,用美金刚治疗中重度AD患者可获得下述方面的显著改善：认知功能总体状况美金刚对下述行为症状有特殊改善作用妄想激越美金刚安全、耐受性好,2.长期临床疗效,MRZ-9605的24周扩展期研究,长期临床疗效,28周双盲研究MRZ-9605 的开放性扩展期175名完成研究MRZ-9605的患者参加，在双盲期服用美金刚或安慰剂治疗的患者继续接受24周美金刚治疗（20 mg/天）,Reisberg et al 2002;H.Lundbeck A/S,Data on file,CIBIC-plus:平均分，OC分析,Reisberg et al 2002;H.Lundbeck A/S,
16、Data on file,由安慰剂改为美金刚治疗的患者,总体病情衰退速度较预期的衰退速度减慢,ADCS-ADLsevOC分析,Reisberg et al 2002;H.Lundbeck A/S,Data on file,由安慰剂改为美金刚治疗的患者,功能衰退速度较预期的衰退速度减慢,SIB OC分析,Reisberg et al 2002;H.Lundbeck A/S,Data on file,由安慰剂改为美金刚治疗的患者,认知衰退速度较预期的衰退速度减慢,美金刚长期疗效总结,美金刚(20 mg/日)是对中度到重度AD患者有效的长期治疗美金刚可以减慢与AD相关的总体病情、功能和认知的衰退速度
17、,3.对稳定剂量多奈哌齐治疗的AD患者加用美金刚后的临床疗效,研究MEM-MD-02(USA),研究设计,比较美金刚和安慰剂对已经接受稳定剂量多奈哌齐治疗的中到重度AD患者的疗效和安全性多中心（美国的37个中心）随机、双盲、安慰剂对照研究主要疗效指标SIB(认知)ADCS-ADLsev(功能,19项)CIBIC-plus(总体状况)NPI(行为)BGP(行为),Tariot et al 2004,患者的分配,Tariot et al 2004,入组标准50岁以上符合 NINCDS-ADRDA 很可能AD诊断标准的门诊患者MRI/CT扫描符合很可能AD诊断MMSE 总分在5到14分之间(包括5分
18、和14分)接受多奈哌齐治疗已6个月以上,退出研究,Tariot et al 2004,*一名患者在开始接受研究药物治疗前退出研究,临床疗效-认知功能SIB的评分变化：,Tariot et al 2004,对已服用稳定剂量多奈哌齐的患者,合用美金刚后认知功能得到持续改善,临床疗效-日常功能：ADCS-ADLsev,Tariot et al 2004,Memantine,*p0.05,*,*,Improvement,Worsening,*,*,n=198,n=197,n=198,n=195,n=190,n=182,n=185,n=170,n=181,n=163,n=172,n=152,*,*,-4
19、,-3.5,-3,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,0,4,8,12,18,24,周,ADCS-ADLsev分数的差异,(SEM),ADCS-ADLsev的评分变化，OC分析,合用美金刚后病人日常功能的衰退也明显减缓,临床疗效-日常功能：ADCS-ADLsev单项功能,Cummings,van Dyck et al 2004,ADCS-ADLsev单项功能的评分变化,ITT,OC,临床疗效-行为改善：NPI(ITT,OC),Cummings,Tariot et al 2004,服用美金刚组患者的总体行为症状得到改善,行为改善：NPI 单项,Cummings,Tariot et al 2004,NPI相对于基线变化，LOCF 分析,合用美金刚后，患者的攻击/激越及易激惹症状得到改善,*在每个治疗组中的发生率均5%,加用美金刚未增加不良事件的发生,Tariot et al 2004,小结,对已经接受多奈哌齐稳定剂量已6个月以上的患者，合用美金刚后：完成此研究的患者数目显著增多患者的认知功能得到改善、减缓了日常功能的恶化总体行为症状得到改善，尤其表现在攻击/激越及易激惹症状美金刚合并AChEI治疗是安全，且耐受性好,
