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1、肿瘤内科治疗总论,泰山医学院附属医院,概况,肿瘤内科学（medical Oncology)是研究用化学药物治疗恶性肿瘤的一种治疗方法内科学的一个分支肿瘤内科学,肿瘤内科治疗的发展和现状,1946年Gilman和Philips发表氮芥治疗 淋巴瘤为开端 1948年MTX（抗叶酸药）治疗白血病有效 1950年MTX成为治疗绒癌有效药物 1956年放线菌素D（ACTD）治疗肾母细胞瘤、绒癌有效,肿瘤内科治疗的发展和现状,1957年合成CTX、5-Fu 1967年分离出ADM1971年DDP临床应用，第2、3代铂类已上 市20世纪80年代后期NVB、PTX（紫杉醇）用 于临床 20世纪80年代后期开发
2、出5-HT3受体拮抗剂和G-CSF，使化疗的最大障碍骨髓抑制及严重呕吐 取得突破性进展，对推动肿瘤内科治疗 起到重要的作用,肿瘤内科的地位,化学药物治疗（化疗）内分泌激素治疗 生物反应调节剂 靶向分子单元治疗,化学治疗,肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身的治疗手段。与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。全身性疾病白血病、淋巴瘤、部分儿童恶性肿瘤的主要治疗手段已有转移播散的晚期病人的姑息治疗清除亚临床微小转移病灶辅助治疗,化学治疗,单用化疗可能治愈的肿瘤：ALL,Burkitts 淋巴瘤,HD,生殖细胞肿瘤等。辅助化疗能提高生存，减少手术和
3、放射范围：乳癌，成骨肉瘤，胃肠癌等化疗有效但不能治愈：膀胱癌，宫颈癌等晚期阶段化疗效果很差的肿瘤：肾癌，胰腺癌，恶黑等,内分泌治疗,临床上常用内分泌激素治疗乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌等。内分泌激素可选择性的作用于相应的肿瘤组织，而不抑制正常组织。起效慢，须长期用药,内分泌治疗,雌激素受体拮抗剂：TAM（乳腺癌）法乐通（乳腺癌、子宫内膜癌）芳香化酶抑制剂：兰特隆，瑞宁得，来曲唑（乳腺癌）促性腺激素释放激素同类物：戈舍瑞林，亮丙瑞林（乳腺癌）孕激素类：甲羟孕酮，甲地孕酮（乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌）雌激素类：雌激素(前列腺癌),生物反应调节剂,生物反应调节剂（biological r
4、esponse modifiers,BRM）肿瘤的发生、发展过程中，机体的免疫系统和肿瘤细胞之间失去平衡，BRM通过调动体内防御机制，重建或提高机体的免疫功能，从而清除肿瘤细胞（生物治疗）,生物治疗,肿瘤生物治疗是通过调节或增强机体本来固有的内在性防御机制(主要为机体对肿瘤细胞的免疫监视和免疫排斥)来抑制或杀伤肿瘤细胞,或通过抑制肿瘤细胞转化,促进恶性细胞分化来降低肿瘤的恶性度的一种肿瘤治疗方法。,肿瘤生物治疗的主要策略,增强机体抗肿瘤免疫 促进机体造血功能 诱导肿瘤细胞凋亡 抑制肿瘤血管的形成,肿瘤生物治疗的方法,基因治疗免疫治疗抗血管生成治疗干细胞治疗诱导分化及凋亡内分泌治疗,细胞因子,红
5、细胞生长因子粒细胞集落刺激因子巨核细胞生长因子 IL-11,粒细胞集落刺激因子,基因重组粒细胞集落刺激因子作用于骨髓中粒细胞系的造血干细胞，促进分化和增殖，并从骨髓向外周血释放应用于实体瘤和白血病的化疗中,肿瘤细胞负荷,细胞增殖周期,G1:DNA 合成前期S:DNA合成期G2:DNA合成后期M:有丝分裂期G0:静止期 G0G1期可互相转化,抗肿瘤药物的分类,烷化剂抗代谢类抗肿瘤抗生素植物碱类杂类激素类,抗肿瘤药物烷化剂,氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美发兰）亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU烷基磺酸钠；马利兰三嗪类：氮烯咪胺乙烯亚胺类：噻替派,抗肿
6、瘤药物烷化剂,烷化剂作用于已经形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的毒性，对生长缓慢的肿瘤具有重要作用，量效曲线陡峻，适宜大剂量加骨髓解救方案。引起深而长的造血系统毒性是其特点。还可引起无月经，无精症和不育症，甚至致癌。,抗肿瘤药物抗代谢类,叶酸拮抗剂：甲氨碟呤嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙胞苷类：阿糖胞苷，健择嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤,抗肿瘤药物抗代谢类,和正常代谢物竞争合成过程中或调节部位的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的前体物质主要干扰核酸的合成，对非增殖细胞作用很小，S期细胞作用最大。临床所给药物水平可以抑制酶活性，剂量提高曲线变平。对干细胞无作用，
7、骨髓抑制短而轻，致癌作用轻。,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素蒽琨环嵌入DNA碱基中，DNA单链或双链，产生自由基。对细胞周期都有作用，最强是S期和G2期。,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,静脉给药，与蛋白和组织结合，体内分布广泛，三室模型，终末半衰期24-48小时，肝脏代谢，胆道排泄。蒽环类的剂量限制性毒性是心脏毒性，阿霉素累计剂量 达到550/M2时，充血性心力衰竭发生率1-4%。过去纵隔放疗、高血压、同时应用CTX可以增加此毒性。,抗肿瘤药物植物碱类,长春花碱类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，去碳长春花碱与微管蛋白结合，使之不
8、能结合，细胞分裂停止在中期。静脉注射，与蛋白结合，半衰期20-30小时，经胆道排泄。常见毒性是神经毒性和骨髓毒性，适应症：ALL,睾丸肿瘤,NSCLC等,抗肿瘤药物植物碱类,鬼臼类：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙通过干扰拓扑异构酶II，使DNA断裂，有丝分裂停止在中期多为静脉给药，口服吸收差异很大，40-50%由肾脏排出。主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，SCLC，难治性NHL,抗肿瘤药物植物碱类,紫杉类：紫杉醇，紫杉特尔紫杉类 阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂。药物代谢副作用：骨髓抑制较轻，常见神经毒性，助溶剂引起过敏，需要预防性处理适应症：新型抗肿瘤药
9、物，NSCLC，乳腺癌,抗肿瘤药物植物碱类,喜树碱类：CPT-11，Topotecan拓扑异构酶I 抑制剂DNA合成和复制药物代谢：细胞内活化，99%经尿排泄，药半衰期为30-75分钟副作用：CPT-11引起乙酰胆碱综合征，迟发性腹泻，恶心，呕吐适应症：肠癌,抗肿瘤药物杂类,铂类：顺铂，卡铂，乐铂，草酸铂作用机制与烷化剂相同，顺铂带有双功能活性基团，与DNA交叉连接，干扰DNA的修复和转录。细胞周期非特异性药物，G1期作用最强。静脉给药，也可以胸腹腔给药。与蛋白结合，活性（游离性）药物清除很快，由肾脏排除。利尿措施有利药物排泄。,抗肿瘤药物杂类,铂类副作用：PDD剂量限制性毒性为肾脏损伤，主要
10、是肾小管损伤。大剂量使用时需要高渗盐水和利尿措施。还有耳毒性和周围神经毒性；呕吐较重，但骨髓抑制较轻。适应症：常用广谱抗肿瘤药物，许多联合化疗方案的重要组成药物。,按抗肿瘤药物对各期肿瘤细胞的敏感性不同分类,细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）,细胞周期非特异性药物,能杀死增殖周期中各时相的肿瘤细胞包括G0期细胞包括全部的烷化剂 大部分抗癌抗生素及铂类药物对肿瘤细胞的作用强而快，呈剂量依赖型性，即增加剂量，疗效增强,细胞周期特异性药物,主要杀死处于增殖周
11、期的某一时相细胞 包括抗代谢药和植物药作用缓慢且较弱小剂量作用类似于直线，达到一定计剂量后不再升高应小剂量持续给药,细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义,机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效果与细胞数成反比一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞治疗开始时一个病人的瘤细胞数可有1010-1012（约10-1000g），能使细胞数减少2-3个对数级，就可达CRCR时残存瘤细胞数仍可达109-1010（1-10g）诱导阶段达CR，只是根治的第一步，继续强化治疗，使残存细胞数降低到106以下、机体免疫可消灭数量十分必要,疗效评价,完全缓解（complete remission，CR）所有可测病灶完全消失
12、，而且病灶完全消失至少维持4 周后复测证实者,才能评定为CR。部分缓解（partial remission，PR）双径可测病灶，各病灶最大两垂直径之乘积总和减少50%以上，并在至少4周后复测证实。无变化（no change，NC）或稳定（stable disease，SD）双径可测病灶，各病灶最大两垂直径之乘积总和增大25%，或减少50%，并在至少4周后复测证实进展（progressiong，PD）至少有1个病灶，双径乘积或在单径可测病灶时单径大于25%以上，或出现新病灶。新出现胸、腹水，且癌细胞阳性，也评定为PD。,化疗周期设计,应包括几个细胞增殖周期增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋、B
13、urkitt、SCLC、淋巴瘤、睾丸肿瘤，一般6-8周内给药3-4次较合理，一个增殖周期内反复给药2-3次，疗效明显增强 增殖周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞 毒性不大，可达完全缓解、甚至治愈 增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性，疗效也较差,联合化疗应遵循的原则,选单药应用有效的药物应包括两类以上作用机制不同的药物，常用CCNSC 和CCSC配合尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性药物数量多主张3-4个最好，太多并不提高疗效序贯用药较合理,联合化疗应遵循的原则,CCNSC使G0期细胞进入增殖周期，有利CCSC发挥作用CCSC杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从某一时相进入
14、下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如 VCR阻滞细胞于M期,给药途径与治疗时限,CCNSC瞬时浓度十分重要，迅速与细胞DNA结合起作用，宜一次推注 CCSC多数则一定时间更重要，以抑制、阻断DNA合成，宜慢滴、肌注或口服 肾母细胞瘤：手术、放疗后给6周期，疗效同12周期 乳腺癌（腋窝LN1-3+）：术后CMF6疗程同12疗程 HD：MOPP或MOPP/ABVD交替6-8周期足够 打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药2年的规范，6周期足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏感的再多周期亦无用,根治性化疗,适用于化疗可能治愈的肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、儿童急性白血病选用公认的标准化疗方案足疗程，足剂量
15、不要随意延长化疗间隔,辅助性化疗,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。术后尽早开始化疗应用标准方案乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，儿童实体瘤等,新辅助化疗,手术或放射治疗前的化疗增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应应用标准方案适于部分头颈癌，非小细胞肺癌，骨肉瘤,提高全身化疗效果的研究,开发新的细胞毒药物提高剂量生物反应调节剂肿瘤血管生成抑制剂,克服耐药,肿瘤不同时期，特别是既往有无治疗明显影响疗效发现多药耐药（MDR）现象、多药耐药基因（mdr-1，mdr-p）、p-糖蛋白，促使研究、寻找克服耐药的各种途径。实验研究已发现很多改善耐药的药物，临
16、床取得成功少 新作用机制药物对复发卵巢癌（紫杉类）、乳腺癌（紫杉类、新芳香化酶抑制剂）、大肠癌（Top-1抑制剂）有效 新的联合化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效。,综合治疗定义,根据病人身体状况，肿瘤病理分类侵犯范围（病期）和发展趋势有计划、合理应用现有治疗手段（手术、放疗、化疗）以期较大幅度提高治愈率改善病人生活质量它重视病人身体和疾病两方面不排斥任何有效方法,综合治疗,肿瘤治疗失败的主要原因可有三方面 局部治疗不彻底或不成功治疗后局部复发 远处播散 机体免疫功能低下，为复发创造条件,综合治疗的模式,放疗与化疗联合 相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身某些药物可增加放疗敏感性，如5FU
17、、DDP 放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿块部位复发，放疗可增加细胞毒作用,放化疗综合治疗的方式,先放疗后化疗：部分乳腺癌先化疗后放疗：恶性淋巴瘤、小细胞肺癌放化疗同时：尤文肉瘤、非小细胞肺癌、头颈肿瘤交替进行：头颈部肿瘤,手术、放疗、化疗联合,理由：减少局部复发机会术后放疗 缩小手术范围，增加手术切除机会术前 放疗，如头颈肿瘤 降低远处转移术后化疗 提高晚期肿瘤的切除机会术前化疗,手术放疗化疗综合治疗方式,术后放、化疗：乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤术前化疗：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（期）、肺癌（A期）、小细胞肺癌术前放疗：肺鳞癌伴肺不张、肺门纵隔淋巴结肿大压迫支气管，放疗使支气管通畅再手术,直肠癌等术中放疗：胰腺癌等消化道肿瘤,癌症多学科综合治疗研究趋向,加强细胞分子生物学预测和预后因素研究采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为基本有效证据方法疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中位生存期分析等指标，并引入了病理学缓解的概念各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选择，手术、化疗、放疗,谢谢！,
