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1、第三章 肿瘤多因素多步骤发病机制,学习目的与要求1、掌握肿瘤病因中的环境因素和遗传因素2、掌握肿瘤发病的多阶段理论3、熟悉肿瘤发生过程中的环境因素与遗 传因素间的相互作用4、了解肿瘤病因的研究进展,肿瘤的发生、发展涉及到多种因素的相互 作用，呈现多阶段、多步骤变化特征的病 理过程肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用，经 过长期演化最终导致的,获得性的环境因素 体细胞基因组的突变 遗传性突变 化学致癌物（基因因素）电离辐射 激活促进生长的 灭活肿瘤 生物致癌因素 癌基因 抑制基因（病毒、HP、寄生虫）改变了的基因产物的表达 和调节性基因产物的丧失 多克隆性增生 附加 突变 转化和 恶性肿瘤 单克隆性
2、增生 演进过程 附加 突变 异质性,第一节 环境致癌因素一、化学致癌因素1775年，Percivall Pott发现童年时当过烟囱清 扫工的男性患阴囊癌的比例增高100年之后，Volkman和Bell观察到与石蜡油和煤 焦油接触的工人易患皮肤癌此外，德国科学家Rehn报道接触苯胺的工人能发 生泌尿道膀胱肿瘤,1915年，Yamagiwa和Ichikawa反复用煤焦油涂擦兔 耳成功地诱发了皮肤癌,Cook等，相继证明多种化学致癌物与动物肿瘤有关随着现代工业的迅速发展，新的化学致癌物（chemical carcinogen）与日俱增，近几年来，通过 流行病学与病因学研究证实，对动物有致癌作用的化
3、学物质已达2000余种，其中有些可能与人类肿瘤的形 成有关。,（一）化学致癌物的分类按作用方式直接致癌物间接致癌物促癌物,1、直接致癌物（direct carcinogen）是指这类化学物质进入机体后能与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物。特点：（1）致癌力较强（2）致癌作用快速如：各种致癌性烷化剂、亚硝酰胺类致癌物等。,是指这类化学物质进入体后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。广泛存在于外界环境 常见的有多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺及真菌毒素等。,2、间接致癌物（indirect carcinogen）,3、促癌物：或称
4、肿瘤促进剂（tumor promoting agent）单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有巴豆油（佛波醇二酯）、糖精及苯巴比妥（PB）等。,根据化学致癌物与人类肿瘤的关系肯定致癌物可疑致癌物潜在致癌物,1、肯定致癌物 是指经流行病学调查确定并且临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。2、可疑致癌物 具有体外转化能力，而且接触时间与发癌率相关，动物致癌实验阳性，但结果不恒定，此外，这类致癌物缺乏流行病学方面的证据。3、潜在致癌物 一般在动物实验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性。,表3
5、-1与人类肿瘤有关的部分致癌物,（二）化学致癌物的代谢活化一般将未经代谢活化、不活泼的间接致癌物称为前致癌物（precarcinogen）经过体内代谢转变为化学性质活泼，寿命极短的致癌物称为近致癌物（proximate carcinogen）。近致癌物进一步转变为带正电荷的亲电子物质，称为终致癌物（ultimate carcinogen）。前致癌物 近致癌物 终致癌物Precarcinogens proximate carcinogens ultimate carcinogens,终致癌物与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子共价 结合而导致它们的损伤，从而引起细胞癌变其中DNA是终致癌物攻击的
6、主要目标终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰，形成致 癌物-DNA加合物,在间接致癌物的代谢过程中涉及到一系列的酶类，其中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统，包括 细胞色素P450和P448细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450）基因多 态性与肿瘤关系的研究已逐步成为肿瘤分子流行病 学研究的热点细胞色素P450是一个超基因家族哺乳动物中，至少可分成10个家族，包括100多个 基因,CYPs表型和基因型的遗传多态性决定了不同个体 对不同致癌物代谢的差异性和肿瘤的易感性细胞色素P450主要存在于内分泌组织、平滑肌组 织、肝、肾、肺、脑及脂肪组织中的滑面内质网 上，在线粒
7、体中也可检测出它的活性,CYP450催化前致癌物 终致癌物 细胞内生 致癌或致突变物大分子 水解产物排出体外,（三）DNA加合物的形成终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰（chemical modification），构成致癌物-DNA加合物 DNA是终致癌物攻击的主要目标致癌物与DNA的结合有非共价键及共价键两种方式,DNA加合物形成后可以造成多种形式的DNA损伤，如 碱基替代、缺失、插入、颠换等如：甲基硝基亚硝基胍（MNNG）可导致碱基烷化 双功能烷化剂可导致DNA交联 亚硝胺类致癌物可引起DNA单链、双链断裂这些损伤则进一步造成移码突变、点突变，使DNA 复制时发生碱基配对错误DNA
8、单链或双链的断裂及交联损伤则影响DNA复制与 转录，从而形成体细胞恶变的分子基础,化学致癌物亦可与线粒体DNA交互作用，形成致癌物修饰的线粒体DNA可能与细胞能量代谢障碍，离子内环境 失衡等有关,DNA加合物在生物监测中具有特别的意义检测加合物的水平可作为人体暴露致癌物 的标志,检测方法免疫法荧光法32P-后标记法：灵敏度高，为测定DNA加合物 的最主要的方法具体请参考,冯峰,等.DNA加合物检测，化学进展，2009；21（2/3）:503-513,（四）遗传因素影响对致癌物的敏感性遗传因素对酶体系活性的影响将影响到致癌物的代 谢活化。多环芳烃类化合物（PAH）其体内代谢活化主要由细 胞色素P
9、4501A1（CYP1A1）基因编码的芳香烃羟化 酶（AHH）完成。AHH在组织细胞内的浓度越高，该组织对化学致癌物 3，4-苯并芘的敏感性越强；,体外培养细胞内AHH酶活性越高，芳香烃类化学致癌 物就越容易引起这种细胞的恶性转化。CYP1A1有两个多态位点，研究表明：MspI多态突变 型纯合子和Ile/Val多态的Val/Val型增高酶的活性，为肺癌的高危险因素之一，被称为肺癌易感基因。,谷胱甘肽S转移酶（GSTs）是一类多功能的二聚蛋 白家族，主要催化还原型谷胱甘肽（GSH）与体内 各种潜在毒性化学药物的结合反应，使其失去DNA 结合活性。GSTM1、GSTT1、GSTP1基因的突变和缺失
10、，使其 表达产物GST酶的解毒功能降低甚至缺如，从而 增加患癌风险。,(五）化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关 细胞癌基因 激活化学致癌物 抑癌基因 灭活表现为特定的基因位点改变化学致癌物类型有关，或与肿瘤类型有关。如烷化剂引起GA碱基置换，苯并芘引起GT改变；在人肺癌K-Ras基因常见G-T的改变，而结肠癌中K-Ras基因则常呈GA变化,在人结肠癌中p53主要的突变类型为GA在原发性肝癌中却主要是密码子249中的GT转换,这种特定位点的改变主要见于我国或南非肝癌病人，被认为与黄曲霉毒素的暴露有关。,过量饮酒已确定为上呼吸道、消化道、乳腺和大肠 等癌的危险因素。乙醛是乙醇代谢的终致癌物。
11、乙醛在体内积累的乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶的等位 基因型ADH2（1）、ADH3（1）和ALDH（2）可增加 个体对此类乙醇相关癌的易感性遗传因素的差异造成的对致癌物代谢活化的差异将 影响宿主对致癌物的敏感性致癌物的多样性及代谢体系的差异最终又决定了机 体对某一类致癌物高度易感，而对另一类的致癌物 表现出相对的抗性,（六）化学致癌物的累积和协同效应累积作用（summation effect）:指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和。协同效应（synergistic effect）：两种化学物同时进入机体后，其所产生生物学作用的强度远远超过各单独作用强度的总和。,（七）常
12、见的化学致癌物1、多环芳烃类化合物 存在于石油、煤焦油、煤烟、沥青以及汽油、天然 气、煤等燃烧过程中，是污染大气的主要成分之一这类含苯环的化学致癌物，致癌作用强，小剂量应 用就能引起局部组织细胞的恶变致癌性特别强的有3，4-苯并芘;1,2,5,6-双苯并 芘，3-甲基胆蒽及9,10-二甲基苯蒽等。,3，4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，还可由于有机物的燃烧 而产生，它存在于工厂排出的煤烟，烟草点燃后的 烟雾中。近几年肺癌发病率日益增加，公认与吸烟与城市大 气污染有密切关系。烟熏和烧烤的鱼、肉等食品也含有较高的3，4-苯 并芘，据调查与胃癌发病率较高有一定关系。在肝经细胞色素氧化酶P450系统氧
13、化成环氧化物,后者以其亲电子基团（不饱和的C-C键）与核酸分 子共价键结合而引起突变。,2、芳香胺类是一类含有苯环与氮原子的化学致癌物主要存在于各种着色剂、除草剂、防氧化剂、人工合成染料中。致癌物有-萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等与印染工人和橡胶工人的膀胱癌发生率高有关。许多染发剂即为此类物质，有致突变性，引起美发师和消费者增加患癌（如白血病）的风险。,3、氨基偶氮染料 有奶油黄和猩红，前者是食品工业中常用其将人 工奶油染成黄色两类化学致癌物主要在肝脏代谢，长期饲喂大白 鼠可引起肝癌。其他如金胺、品红等均可经口或皮肤吸收，进人 人体，经代谢后由肾脏排出而致膀胱癌,4、亚硝基化合物 能溶于水和脂肪
14、中，具有使DNA烷化的作用，有较 强烈致癌作用可分为亚硝酰胺、亚硝基氨基酸和亚硝胺等普遍存在于空气、水、香烟烟雾和食物中，在变 质的蔬菜和食物中含量更高实验证明，亚硝酸盐和二级胺可在胃内的酸性环 境中合成亚硝胺,亚硝胺类化合物致癌作用有以下特点：致癌谱广，许多亚硝胺类化合物既溶于水又溶于 脂肪，说明这些化合物在体内分布范围广，可引 起不同器官的恶性肿瘤，如肝癌、胃癌、食管 癌、肺癌、鼻咽癌等致癌性强，致癌剂量远小于芳香胺及偶氮染料，动物实验证明多次小剂量或一次大剂量的冲击均 可致癌致癌作用可通过胎盘影响子代不同结构的亚硝胺有特异的器官亲和性，如二甲 基亚硝胺引起肝癌，不对称的亚硝胺常诱发食管
15、癌等,流行病学调查证明，我国河南林县的食管癌高发 与食物或水中亚硝胺高含量有关。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成有很强 反应性的烷化碳离子而致癌。某些药物底物如哌嗪、吗福林在胃内也容易亚硝 基化产生亚硝胺。,5、真菌毒素 目前已知有数十种真菌毒素具有致癌性，研究最多 的是黄曲霉毒素B1（aflatoxin Bl）黄曲霉毒素B1广泛存在于高温潮湿地区霉变食品 中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多致癌性很强，比奶油黄大900倍，比二甲基亚硝胺 大75倍，而且化学性质很稳定，不易被加热分解，煮熟后食入仍有活性化学结构为异环芳烃，通过肝细胞内的混合功能氧 化酶氧化成环氧化物而致突变。主要诱发肝细
16、胞癌。,我国和南非肝癌高发地区的调查都显示黄曲霉毒 素B1在谷物中的污染水平与肝癌的发生有密切关 系。值得提出的是这些地区同时是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发区黄曲霉素B1的致癌作用是使肿瘤抑制基因P53发生 点突变而失去活性，而HBV感染所致的肝细胞慢性 损伤和由此引起的肝细胞持续增生为黄曲霉素B1 的致癌作用提供了有利条件。HBV感染与黄曲霉毒素B1污染之间的协同作用和肝 癌发生的关系，尚待进行深入探讨,二、物理致癌因素 人类对物理致癌物的研究历史已有100多年1879年Harting和Hesse就发现电离辐射与肺癌发 生有关；1902年发现X-射线管生产工人好发手部皮肤癌居里夫人母女均
17、因为长期接触发射性镭而死于白 血病。,物理性致癌因素的范围很广，主要是电离辐射和 紫外线，热辐射、慢性炎症刺激、创伤和异物则 可能与促癌有关。,电离辐射包括短波和高频为特征的电磁波的辐射以 及电子、质子、中子、粒子的辐射。能量大的射线穿透力强，多引发中胚层组织肿瘤（肉瘤、白血病）；能量小的射线（如-射线）穿 透力弱，主要诱发皮肤癌。长期接触X射线及镭、铀、钴、氡、锶等放射性同 位素可引起恶性肿瘤。X射线照射动物可诱发皮肤、骨及造血组织的恶性 肿瘤。,（一）电离辐射,用深部X射线照射治疗强直性脊柱炎等疾病，经过 10-20年后有一小部分人可发生白血病或其他恶性 肿瘤。用131I治疗甲状腺癌可引起
18、患者发生白血病，所以 电离辐射也是引起医源性肿瘤的重要因素。日本长崎、广岛原子弹爆炸后幸存的居民，白血病 的发病率很高；,开采放射性物质(钴、铀、氡或其它放射性粉尘)的 矿工肺癌发生率明显较高；1979年，美国三哩岛压水堆核电站事故，以及1986 年前苏联切尔诺贝利沸水堆核电站事故都导致大量 放射物质外泄，除了引起不少人因急性放射病死亡 外，目前受害人群中癌症发病率比普通人群高7倍,电离辐射对生物靶损伤的机理主要是产生电离，形成自由基,破坏正常分子结构而使生物靶受伤DNA是电离辐射的重要生物靶，电离辐射对DNA的 损害主要是单链断裂及碱基结构改变，尤其是嘧 啶碱基对电离辐射的敏感性较高，腺嘌呤
19、脱氨降 解为次黄嘌呤，胞嘧啶脱氨降解为尿嘧啶。,电离辐射引起的DNA断裂，在细胞水平以染色体 断裂形式表现出来，表现为多种染色体畸变方 式，如重复、互换、倒位、易位等，直接影响结 构基因在基因组内的正常排列，或造成基因片段 的丢失或重排，甚至可能改变基因的调控机制。对电离辐射所致的分子事件研究还进一步证明，它能诱导一系列基因的表达，如c-Jun、TNF-、FGF、PDGF；还能活化PDGF、PKC以及原癌基 因c-Myc、K-Ras等。,影响辐射致癌因素:器官敏感性、性别、年龄、遗传敏感性、吸烟、医疗照射方式。与辐射有关的肿瘤：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤和淋
20、巴瘤。,（二）紫外线 属于太阳辐射出的天然性电磁波，也可人工产生。一般将其分为UVA（320400nm）、UVB（290320nm）、UVC（240290nm）。人们的皮肤长期受到强烈的太阳光中紫外线照射后，起初皮肤干燥、脱屑、形成黑斑、皮肤萎缩，接着过度角化，进而形成乳头状瘤，并可能发展为皮肤癌。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。,UVA 主要通过其他分子产生活性氧等游离基间接损 伤DNA中的单个碱基，而UVB和UVC则直接被DNA分子 吸收，其作用机制与DNA中形成嘧啶二聚体有关。细胞内DNA吸收光子后，使其中相邻的两个嘧啶连接 形成嘧啶二聚体，二聚体又形成环丁烷，从而破坏 了D
21、NA双螺旋中二聚体所在处磷酸二酯骨架，妨碍了 DNA复制。,正常人发生损害后，由于细胞内有正常的DNA修复系统可得以修复，皮肤癌发生少见，但在着色性干皮病病人，由于其先天性缺乏切除嘧啶二聚体的DNA修复酶类，从而无法有效地清除这种二聚体，导致基因结构改变，DNA复制错误，皮肤癌发生率很高。,附：着色性干皮病(xroderma pigmentosa,XP)XP与共济失调毛细血管扩张症一样，属DNA修复缺 陷所致的遗传性共济失调综合征为常染色体隐性遗传病，具有遗传异质性本病的主要特征是皮肤光敏和早发性肉瘤，初期表 现为皮肤病症状，如光敏、雀斑、角化、毛细血管 扩张、皮肤癌(黑素瘤、鳞癌或基底细胞癌
22、),（三）热辐射 克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖，有时在腹部引 起“怀炉癌”我国西北地区居民冬季烧火取暖，有时臀部皮肤 发生癌变形成所谓“炕癌”。在烧伤瘢痕的基础上易发生“瘢痕癌”有人将烧伤后的皮肤组织进行干蒸馏，找到了致 癌性的多环芳烃化合物，并认为与烧伤后的致癌 作用有关。,（四）慢性炎症刺激 慢性皮肤溃疡，慢性胃溃疡，结石引起的慢性胆 囊炎，慢性子宫颈炎等病有时可发生癌变其机制是慢性炎症时产生的细胞生长因子刺激细 胞增生，在此基础上DNA易发生突变引起肿瘤。因损伤形成的尖锐牙齿，或不合适的假牙托的长 期摩擦，可能引起舌癌或颊粘膜癌。,（五）创伤 临床上有些肿瘤，如骨肉瘤、睾丸肿瘤、脑瘤等患
23、者常述有外伤史，但两者属于偶合或有一定因果联系尚需具体分析。小鼠子宫颈的人工创伤有促进化学致癌物质诱发子宫颈癌的作用，而单独局部创伤不能诱发子宫颈癌。因此创伤至多只是一种促癌因素。,（六）异物 石棉是一组自然形成的水份矿物硅酸盐的商业名称，能结晶成纤维状。细长的石棉纤维更具致癌性，具有致癌作用的石棉纤维长度一般大于8m，直径小于1.5m。长度:直径3:1。,与石棉暴露有关的恶性疾病中，肺癌最为常见，其次是间皮瘤，胃肠道、肾脏、胰腺、食管和结肠的肿瘤也有增加，间皮瘤是纤维特别是石棉纤维导致的特殊肿瘤。1986年，我国政府将暴露于石棉而发生间皮瘤和肺癌定为职业性肿瘤。,石棉导致细胞恶性增殖的机制主
24、要是石棉纤维中 的铁离子产生的氧自由基导致DNA的损伤石棉纤维对靶细胞的直接促分裂作用和石棉激活 炎症细胞及其他肺部细胞并促进释放细胞因子进 而导致组织损伤和细胞恶性增殖重度暴露于石棉纤维的工人，其胸膜间皮瘤的发 生率可达23，潜伏期一般为20年,动物实验证明，植入动物体内的异物，如塑料、金属片，玻璃纤维等，可以诱发各种肉瘤。人类对于异物刺激有较大的耐受性，虽然尚无植 入塑料和金属致癌的报道，但已有人工乳房（有 机硅橡胶制成）与乳腺癌有关的报告。,三、生物致癌因素（一）病毒凡能引起人或动物肿瘤发生或体外能使正常细胞转化为恶性的病毒统称为致瘤病毒其作用特点是：肿瘤病毒核酸，可进行复制和遗传，产生
25、子代病 毒，继续发挥致癌作用肿瘤病毒对动物和人类具有感染性，有些肿瘤病 毒对某些细胞有特异的亲嗜性，产生不同的疾病 并诱发肿瘤肿瘤病毒的核酸可整合到宿主细胞DNA链上，通过 不同的机制，使细胞发生恶变有些肿瘤病毒基因组中有特殊的核苷酸序列，即 病毒癌基因或转化基因，编码转化蛋白，使细胞 发生转化恶变,已有许多实验证据表明某些病毒确实与人类某些恶性肿瘤有关。1908年，Ellermann及Bang用无细胞的滤液首次证实病 毒与恶性肿瘤有病因学上的关系；1911年，Rous用滤液成功地诱发了鸡的肉瘤。1933年，Shope将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移 植实验，发生浸润性鳞癌；1934年，Lu
26、cke观察到可以通过冻干的无细胞提取物传 播蛙肾癌；两年后，Bittner首次证明含有致瘤病毒的乳汁可将鼠 乳腺癌传给子代。,50年代，科学家已发现鼠白血病是由病毒所引起，60年代初，在电子显微镜下证实了这种病毒的形态。1962年，Burkitt发现病毒可以引起淋巴瘤。1964年，Epstein和Barr在Burkitt淋巴瘤细胞培养液中发现该病毒，命名为EB病毒，后证实该病毒与鼻咽癌密切相关，这是最早发现的与人肿瘤存在明显病因学关系的病毒。,随着20世纪分子生物学的蓬勃发展，病毒癌基因相继被克隆，功能被阐明。从信号转导与细胞周期的角度进一步探索致瘤病毒的致瘤分子机制，已获得了环境因素如何与宿
27、主基因相互作用的实验证据，这些进展极大地丰富了人们对病毒致瘤分子机制的认识。特别是RNA病毒（逆转录病毒）的研究导致了癌基因的发现，并提出了确定人类致瘤病毒的6条标准。,先有病毒感染，后发生癌变；新分离肿瘤组织内存在病毒的核酸和蛋白质；在体外组织培养中能转化细胞；分类学上同属的病毒可引起动物肿瘤；存在流行病学证据；用病毒或病毒的组成成分免疫高危人群，肿瘤 发病率下降。,到目前为止发现与人类肿瘤关系比较密切的病毒包括有：（1）RNA致瘤病毒1911年，Peyton Rous发现了第一个逆转录病毒 Rous肉瘤病毒。1970年，Baltimor等人从RNA肿瘤病毒中发现了逆 转录酶。1976年，S
28、tehelin及其同事首次发现RNA肿瘤病毒 含有与宿主细胞原癌基因同源的转化基 因，成为RNA病毒致癌分子机制研究上的一 个里程碑。,20世纪80年代人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）与成人T细胞淋巴白血病、HIV与艾滋病病因学关系的建立，使其致病机制的研究倍受关注，并取得了长足的进步。这类病毒或通过转导（transduction）或通过插入突变（insertional mutagenesis）机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化。根据RNA病毒在动物体内的致瘤潜伏期和体外转化细胞的能力，可分为急性和慢性RNA致瘤病毒两类。,急性RNA致瘤病毒诱发动物产生肿瘤的
29、潜伏期一般 为34周，并具有在体外转化细胞的能力。这类病毒基因组中的结构基因常有部分丢失，病毒 癌基因常取代了丢失部分以至病毒复制功能缺陷，需要在辅助病毒协助下才能产生完整的病毒颗粒。这类病毒的致瘤性与其基因组中的癌基因有关，含 有从细胞的原癌基因转导的病毒癌基因，如Src，Abl，Myb等。,病毒RNA为模板通过逆转录酶合成DNA片段，并整合（integration）到宿主的DNA链中表达，导致细胞的恶性转化。急性RNA致瘤病毒的一个典型例子是Rous肉瘤病毒，该病毒保留了完整的结构基因组，还有一个Src病毒癌基因，后者与体外细胞转化以及引起鸟类和哺乳类动物肉瘤有关。,慢性RNA致瘤病毒在动
30、物中潜伏期长，一般412个月才能诱发肿瘤，对体外培养的细胞无转化能力。病毒基因组长末端重复序列（LTR）的插入，位于LTR内的病毒启动子或增强子，致使细胞内某些邻近的原癌基因过度表达可导致细胞癌变。,人类嗜T细胞病毒（HTLV）经性行为、血液制品或 哺乳感染的T细胞传播。大约有1的感染个体，在 长达20-30年的潜伏期之后，发生白血病HTLV的基因组结构为典型的逆转录病毒基因组结 构，保留有完整的结构基因，本身不携带癌基因，可编码两个反式调节蛋白Tax和Rex，Tax基因可在 转基因鼠中诱发多发性间质肿瘤。HTLV有可能成为研究人类RNA病毒病因的突破口。,（2）DNA致瘤病毒这类病毒感染细胞
31、后可出现两种结果：一是在细胞内大量复制，引起细胞死亡二是整合到宿主细胞DNA中并且作为细胞基因加以表达，通过病毒基因的编码产物，刺激细胞DNA合成，并持续增生，而后形成肿瘤,表3-2 DNA肿瘤病毒的分类,与人类肿瘤发生有密切关系的DNA病毒有3种：人类乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）HPV有60多个亚型，其中有些亚型与人类异常疣、尖锐湿疣、传染性软疣等三种瘤样病变形成有关HPVl6和HPVl8两个亚型则与宫颈癌和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌的发生有密切关系，也与头颈部癌有关,在大约90的宫颈癌组织中可检测到这两型核酸 的同源序列，而且可以检测到E6和E7的转录
32、产物现认为E6和E7是HPV的致癌基因新近的研究证明E6和E7蛋白产物可以与抑癌基因 p53产物结合，与Rb结合，从而导致这两种抑癌基 因蛋白产物失活或降解，引发肿瘤。另有实验表明，HPV的致癌作用是作为始动因子，需要有体细胞的突变才能引起癌变。,Epstein-Barr病毒（EBV）EB病毒为疱疹病毒家系的一个成员，主要与Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、HIV感染导致免疫抑制个体的B细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤等四种不同类型人癌瘤发病有关，其中关系最明确的是Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌。EB病毒一般在幼年感染，90以上的人群都有EB病毒感染史。,宿主血清中可检查出多种特异性 EBV相关抗体 包括病
33、毒壳抗原（VCA）、膜抗原（MA）、早期抗原（EA）、核抗原（EBNA）等的抗体。EB病毒基因组为172kb，在潜伏感 染状态时编码11种蛋白产物，其中 潜伏膜蛋白（LMPl）被认为是病毒 的致瘤蛋白。,乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）慢性HBV感染与人类原发性肝细胞癌发生关系密切，对HBV的流行病学调查证明HBV的感染与人原发性肝细胞癌的发生率呈平行关系。,多数肝癌组织内有HBV DNA及 HBV病毒的X蛋白（HBxAg）由于其本身不含有可以编码任何转化蛋白（癌 蛋白）的基因，其在肝细胞DNA中的整合也没有 固定模式,其致癌可能机制是：.由于慢性肝细胞损伤及肝细胞再
34、生，细胞处于发生基因突变的危险之中。有丝分裂活跃的肝细胞，基因突变可以是自发性的，也可以是受环境因素(如黄曲霉毒素)影响的结果；.HBV编码了一种叫做HBx蛋白的成分，HBx蛋白通过几种促生长基因（如胰岛素样生长因子和胰岛素样生长因子的受体）转录的激活，使感染的肝细胞生长旺盛；.HBx与p53连接，干涉p53的生长抑制活性,近年研究证明，原发性肝癌中p53突变率较高。,（二）幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,HP）大量证据表明，HP感染与胃淋巴瘤及胃癌的发生有关，与胃B细胞淋巴瘤的关系更为密切。,大多数胃淋巴瘤伴有HP的感染用HP抗体治疗可以使多数淋巴瘤消退,肿瘤发生在与粘膜
35、有关的淋巴样组织（MALT),称粘 膜相关性肿瘤（MALTomas）可能的机制是慢性HP感染相关性T细胞增殖，分 泌可溶性细胞因子激活多克隆B细胞增生单克 隆性B细胞群增殖肿瘤形成如果通过抗生素治疗使HP消失，消除了T细胞的抗 原刺激，单克隆性B细胞增殖就会停止一旦B细胞发生其他的突变，可不依赖T细胞的刺激 而增生，抗生素的治疗就不再有效,HP可能通过下述机理引起细胞癌变：HP引起的炎症损伤，使细胞更新加快，从而增加了DNA损伤的危险性。有丝分裂期的细胞较静止期细胞更易于受外源性或内源性致突/癌物作用而发生转化。HP感染时，炎症区自由基、超氧化物生成增加，可引起细胞过氧化损伤，而诱发细胞癌变。
36、同时，HP感染可使胃液内抗坏血酸浓度降低，减弱了抵抗DNA过氧化损伤的防御机制。,HP本身也可能产生致突、致癌物质，直接作用于感染部位，引起细胞恶变。HP可产生细胞毒素，为一种Mr约992001的大分子蛋白质，对热不稳定（70，30min可灭活），对胰蛋白酶和蛋白酶K敏感，酶活性可被50%饱和硫酸铵沉淀，不能通过99200分子孔径的超滤膜，对多种体外培养细胞有致空泡作用。,HP感染时，胃窦部炎症粘膜的增殖区内，EGF浓度 显著高于非炎症区粘膜，同时发现EGF的表达与粘 膜内淋巴细胞有关，而与中性白细胞无关。由于EGF对胃有潜在致癌作用，因此推测HP可能通 过诱导胃粘膜EGF过度表达而引起胃粘膜
37、细胞癌变,一般认为在胃癌的发生过程中HP感染主要作用于起始阶段，而起到一个“启动子”作用。但也有人认为，HP感染不仅可使萎缩和肠化生提前出现，而且也可加速肠化生的发展，起“促进剂”的作用。,（三）寄生虫医学文献中早就有埃及血吸虫感染的病人，其膀胱癌的发生率高于正常人的报告。,在我国，日本血吸虫病流行区有10.816.9的结肠癌病例同时有结肠血吸虫病，在这些结肠癌组织的间质内有大量陈旧性血吸虫卵的沉积，附近的粘膜面有时出现多数息肉，而结肠癌常是在这些息肉增生的基础上恶变而成的。,流行病学证据表明，血吸虫感染可以改变共感染的丙型肝炎的病程，并导致更多的并发症，如感染早期出现门脉高压并迅速发展成为肝
38、癌,华支睾吸虫病患者肝胆管细胞癌的发生率远较一般人为高，因为华支睾吸虫感染可以导致胆管上皮腺瘤样增生并进一步发展为胆管细胞癌。,上述寄生虫感染引起粘膜上皮增生、癌变的发生机制系由于寄生虫虫体或虫卵的物理刺激，还是由于它们的分泌物的化学性作用，或两者的共同作用尚有待进一步探讨。,四、非遗传毒物致癌因素非遗传毒性致癌物是细胞外环境中存在的不通过直接损伤DNA而致癌的因素，主要是通过改变细胞的增殖活动来影响自发性肿瘤的发生。,具有直接刺激细胞分裂作用的称为有丝分裂致癌 剂，如许多激素一旦体内某种刺激细胞分裂的激素水平异常，就可 能使其靶细胞成瘤的风险增加这种激素水平的变化，既可能是机体在老化过程的
39、一种自发性改变，也可能由使用激素类药物或某种 营养素缺乏造成,例如老年男性睾丸分泌雄激素减少而造成雌激素相对升高，易患前列腺癌；雌激素替代疗法和使用激素类避孕药对人有致癌性；碘缺乏者体内促甲状腺生成素水平持续升高易患甲状腺肿瘤。,某些因素自身虽然没有直接刺激细胞增殖的作用，但能使细胞变性坏死，从而引发机体细胞再生，间接刺激细胞增殖，例如四氯化碳、三氯乙烯、二氯甲烷等。还有一些化学物可通过干扰锌排泄、诱导细胞色素P450和有丝分裂等机制而致癌。,第二节 肿瘤发生的内在因素机体的内在因素在肿瘤发生中也起着重要作用，包括宿主对肿瘤反应，以及肿瘤对宿主的影响机体的内在因素可分为以下几方面：,一、遗传因
40、素人类肿瘤是否有遗传性，以及遗传因素在人类肿 瘤的发生上究竟起多大的作用？这是人们普遍关 注并不断深入研究的课题。恶性肿瘤的种族分布差异、癌的家族聚集现象、遗传性缺陷易致肿瘤形成都提示遗传因素在肿瘤 发生中起重要作用。肿瘤流行病学调查、家系分析、细胞遗传学与分 子遗传学研究进展为人们了解肿瘤的遗传机制提 供了新的证据，特别是80年代以来，癌基因及抑 癌基因的相继发现，使肿瘤发生的遗传机制从染 色体水平进入到分子水平。,同卵双生子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查:同卵双生者发病一致率高 遗传因素20对同卵双生子发病部位调查:患者患同一部位的同样肿瘤 遗传因素,遗传性肿瘤综合征是指有恶性倾
41、向的癌前病变,它具有综合的症状，共同特点都是良性病变，并且是多发性的发生恶变的年龄比同一器官的恶性肿瘤的发病年 龄要早得多这类病人易发软组织肉瘤、乳腺癌以及脑肿瘤p53基因生殖细胞突变是该肿瘤综合征的主要遗传 基础，在肿瘤细胞中往往出现p53基因位点的另一 等位基因的再次突变或丢失这类疾病的染色体异常或相应的基因改变有的已 较清楚。,1、常染色显性遗传的肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤等一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身不是恶性肿瘤，但恶变率极高，有100的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌这些肿瘤和癌
42、前疾病都属单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官,Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈AD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。,2、呈常染色体隐性遗传的遗传综合征患Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生 长发育障碍）时易发生白血病及其他恶性肿瘤；毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血 病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基底 细胞癌、鳞状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人常伴有某种遗传缺陷，如 免疫缺陷、染色体缺陷和内切酶等的缺陷。,Blo
43、om综合征 常染色体隐性遗传病，东欧犹太人的后裔中多见。病因：患者染色体不稳定，有免疫功能缺陷。表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致。常伴发白血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。致病基因BLM位于15q26.1,毛细血管扩张性共济失调症（AT)常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。患者1岁起进行性小脑共济失调。4-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管扩张。常伴发白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。染色体自发断裂率增高。14q12为断裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。,3、基因多态性与肿瘤的遗传易感
44、性：CyclinD1的多态性与某些肿瘤的表型具有相关 性。CyclinD1的异常表达与多种肿瘤的发生、发 展及预后有关。CyclinDl基因存在单个碱基多态性，可产生两种 不同的转录本，两者在不同肿瘤的发生、发展中 可能具有不同的作用。,头颈部鳞癌（包括喉癌、口腔癌、口咽及下咽部 肿瘤）中，Cyclin D1的GG型基因型与肿瘤细胞 的低分化以及肿瘤患者的早期复发有关；CyclinDl的转录本a过表达的人神经胶质瘤细胞转 移、侵袭能力增强。基因型为AA/AG型的非小细胞性肺癌比基因型为GG 型的患者局部复发率高5倍；,遗传性非息肉性结肠癌，基因型为AA/AG的患者发 病年龄较基因型为GG者提早
45、9-11岁；具有t（11；14）（q13；q32）染色体易位的套细 胞淋巴瘤中可以检测到转录本b的mRNA和蛋白质鼻咽癌的研究提示携带有AG和GG型基因的个体比 AA型基因个体对鼻咽癌危险因素更敏感。,胃癌是由环境因素和遗传因素共同引起的恶性肿瘤。胃癌的遗传易感性与免疫相关基因多态、酶类基因多 态、癌基因和抑癌基因多态关系密切宿主的HLA基因多态性在决定宿主对HP感染所致疾病 的敏感性方面起重要作用。,IL-1基因多态性影响着胃癌的形成许多化学致癌物的代谢酶类基因多态与胃癌遗传 易感性密切相关，N-乙酰转化酶基因多态将影响机体对芳香胺类化 合物的代谢，进而影响机体对肿瘤的易感性CYP2E1基因
46、多态和GSTT1、GSTM1纯合性缺失基因 型与胃癌的遗传易感性这方面研究处于起步阶 段，结论尚不统一。,脱氧核糖核酸酶表型2在胃癌患者中出现的频率明显高于患有胃良性疾病的患者和健康人，对胃癌的相对危险率为2.441，推测表型2影响胃癌的易感性L-myc基因多态和胃蛋白酶原C(PGC）基因多态与胃癌的遗传易感性相关。,4、易感基因与肿瘤的遗传家族性乳腺癌与遗传易感基因的突变有密切关系家族性乳腺癌（尤其是早发性乳腺癌）的发生与17号染色体BRCA1和13号染色体长臂BRCA2突变，以及8号染色体短臂上的基因缺失有关它们编码的产物参与了肿瘤生长的抑制过程，基因突变后其编码的蛋白产物会发生截断性突变
47、，从而失去肿瘤抑制功能。从现有的研究资料分析看，BRCA1和BRCA2基因与DNA的损伤后修复有关。,结肠癌是一种发病率较高的癌症，大约有15-20的结肠癌为家族性发病。遗传性非息肉型结肠癌（HNPCC）约占全部病例 的5-8，在这些患者中约有3可确定其突 变位点，涉及多种错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS1和PMS2，其余大多数病例家系尚未 查明其分子变化特点。,研究发现人类8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1(hOGG1)的 基因多态或杂合性丢失与肺癌易感性相关这些新近的研究表明肺癌的遗传易感性与代谢酶 基因、DNA修复酶基因的多态或缺陷密切相关总的说来不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式，真
48、正直接遗传的只是少数不常见的肿瘤遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因 子的易感性或倾向性,二、免疫因素免疫因素和肿瘤发生的关系有许多实验研究和临床资料得以证实。首先，机体免疫功能低下易患肿瘤，如先天性免疫缺陷，或因器官移植等使用免疫抑制剂导致机体免疫功能低下，或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者，恶性肿瘤发病率明显增加。其次，动物实验切除胸腺或应用免疫抑制剂后，再用化学致癌剂诱发肿瘤，不仅诱发率高，诱发的时间也缩短。最后，病理组织学观察还发现，组织内淋巴细胞浸润较多的肿瘤预后较好，局部淋巴结网状内皮细胞增生显著者也是预后好的表现，患者可长期无转移，存活时间也较长。,对免疫因素在肿瘤发生
49、中的作用的研究目前集中在以下几个方面：1、肿瘤抗原引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类，即只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原和存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的肿瘤相关抗原。应用肿瘤相关抗原作为某些肿瘤的标记物，或用其制备相应抗体，对肿瘤的诊断和免疫治疗具有一定意义。,2、抗肿瘤免疫肿瘤免疫以细胞免疫为主，体液免疫为辅。参加细胞免疫的效应细胞主要有3种。T淋巴细胞，通过产生淋巴毒素破坏肿瘤细胞，尤其是细胞毒性T细胞（CTL）被IL-2激活后，通过识别MHC，释放溶解酶杀灭肿瘤细胞。K细胞、自然杀伤细胞（NK）可以提供防御肿瘤的第一道防线，不需要致敏也可直接溶解肿瘤细胞。,巨噬细胞是
50、机体对抗肿瘤环节中的重要细胞，巨噬细胞杀灭肿瘤细胞的机制与杀灭微生物的机制相似，如产生氧代谢产物或肿瘤坏死因子-的分泌物，使肿瘤细胞溶解，其作用越来越受到重视，体液免疫参与肿瘤破坏的机制主要通过补体活化和自然杀伤细胞参与抗体介导的细胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）来杀伤肿瘤细胞。,3、免疫监视免疫缺陷患者或接受免疫抑制剂治疗的病人，恶性肿瘤发病率明显增加。相反，有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者，由于机体免疫功能增高，肿瘤可发生自发消退。,但大多数恶性肿瘤乃发生于免疫功能正常的人群，这些肿瘤能逃脱
