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1、第十四讲 肿瘤放射生物学,余健,肿瘤放射生物学,放射生物学中辐射的类型细胞周期和细胞死亡射线对细胞周期的影响辐射损伤的类型辐射诱导的DNA损伤和修复早、晚反应组织和分次剂量及总治疗时间的关系受照射细胞的9种命运分次放射治疗的生物学基础细胞存活曲线临床放射治疗中的非常规分割治疗病案实例放射防护剂和放射增敏剂,引言,放射生物学是一门关注电离辐射对生物组织和生命组织及生命有机体作用的分支科学，涉及两个范畴：放射物理学和生物学。体细胞的分类：干细胞，能自我更新并产生分化细胞群（如造血系统、表皮和小肠被覆粘膜）转化细胞，这些细胞动态的进入另一个细胞群（如网织细胞分化为红细胞）成熟细胞，是完全分化了的失去
2、有丝分裂活力的细胞。,一、放射生物学中辐射的类型,线性能量传递（LET）：运动的带电粒子穿过介质时能量的丢失。在介质中带电粒子的LET是dE/dL的商。在此dE是特定能量的带电粒子在dL的传递距离中所给予介质的局部平均能量。单位：KeV/um。,二、细胞周期和细胞死亡,有丝分裂期（M）的细胞或接近有丝分裂期的细胞是放射最敏感的细胞；DNA合成期（S），晚S期细胞通常具有较大的放射耐受性；若G1期相对较长，G1早期细胞表现相对更耐受，其后渐渐敏感，G1末期相对更敏感；G2期细胞通常较敏感，其敏感性与M期的细胞相似；,射线对细胞周期的影响,G1期抑制：一般来说，在快速分裂的细胞中，照射并不影响G1
3、到S，在缓慢分裂的 细胞中，照射可使G1到S减慢。G1抑制与细胞内的P53有关。S期延长：辐射可引起细胞缓慢通过S期，主要是由于DNA合成受到抑制的缘故。G2期阻滞：细胞受照后有丝分裂指数立即下降，因为细胞进入G2期后受到完全而短暂的阻滞。不同细胞周期的放射敏感性：G2/M最敏感，G1早期相对抗拒，G1末期相对敏感，S期最抗拒。,三、细胞的照射,电离辐射的直接作用和间接作用,直接作用是指辐射直接与细胞的关键靶相互作用。靶原子本身通过库伦相互作用被电离或激发，导致物理和化学的连锁事件，最后发生生物损伤。,间接作用是指辐射与细胞内的其他分子或原子（主要是水，细胞成分的85%为水）相互作用，产生自由
4、基，在细胞里自由基通过扩散损伤细胞内的关键靶。在辐射与水的相互过程中产生寿命极短的活化自由基，自由基可顺序引起细胞内关键靶的损伤。,辐射诱导的DNA损伤和修复,DNA是引起一系列放射生物学效应（包括细胞死亡、突变和致癌作用）的关键靶。射线对DNA的损伤包括单链断裂和双链断裂。细胞受X射线照射后会发生许多单链断裂。然而在完整的DNA，单链断裂对细胞杀灭几乎没有什么作用，因为它们很容易以对侧的互补链为模板而使损伤得到修复，但如果是错误的修复则可能产生突变。DNA的两条链都发生断裂，但彼此的分开的（间隔一段距离），也很容易发生修复，因两处断裂的修复是分别进行的。相反，如果两条链的断裂发生在对侧互补碱
5、基位置上，或间隔几个碱基对，这时可能会发生双链断裂，从而导致染色体折成两段。双链断裂被认为是电离辐射在染色体上所致的最关键的损伤，两个双链断裂的相互作用可以导致细胞的死亡、突变致癌作用。,直接作用是高LET粒子与生物物质相互作用的主要过程。低LET辐射（稀疏电离辐射），如X射线或电子线约2/3的生物损伤是由间接作用所致。间接作用可被化学增敏剂或辐射防护剂修饰。间接作用过程：初级光子相互作用（光电效应，康普顿效应和电子对效应）产生高能电子；运动的高能电子穿过组织与水产生自由基自由基可造成DNA因化学键断裂所引起的变化；化学键变化导致生物效应；,/值,/值：代表了修复的能力。型损伤是致死性损伤，型
6、损伤是亚致死性，可修复的。/值越大，说明发生的亚致死性损伤越少，即发生修复的机会和能力越小。早反应组织修复能力低，/高，晚反应组织修复能力强，/低。,早反应组织和晚反应组织,早反应组织：细胞更新快，因此照射后损伤很快会表现出来。这类组织/值通常比较高。损伤之后是以活跃增殖来维持组织中的细胞数量的稳定并使损伤得到修复。早期反应组织是机体内分裂、增殖活跃并对放射线早期反应强烈的组织，如上皮、粘膜、骨髓、精原细胞等晚反应组织：细胞更新慢，照射后损伤出现慢。/值比较低。晚反应组织指机体内那些无再增殖能力，损伤后仅以修复代偿其正常功能的细胞组织，如脊髓、肾、肺、肝、骨和脉管系统等。,早、晚反应组织与分次
7、剂量,晚反应组织的损伤程度与分次剂量密切相关，分次剂量越大，损伤越严重。后期并发症越严重。降低分次剂量会增加组织的放射耐受性。,早、晚反应组织与总治疗时间,晚反应组织更新慢，在照射期间一般不发生代偿性增殖，因此对总治疗时间不敏感。总治疗时间与肿瘤的控制率密切相关，因为肿瘤存在照射后的再增殖即在群体化。缩短照射时间，克服肿瘤在增殖，可以提高肿瘤的控制率。早反应组织类似于肿瘤组织，亦存在再增殖，且在增殖有利于正常组织的修复。缩短治疗时间会加重早反应组织的损伤。,受照射细胞的9种命运,没有效应；分裂延缓：细胞的分裂进程延缓；凋亡：细胞在分裂前死亡或破碎后形成小体被邻近细胞所吞噬；再繁殖失败：细胞在试
8、图进行第一次或后续有丝分裂时死亡；基因组的不稳定：辐射诱导的基因组不稳定会导致延后的再繁殖失败；突变：细胞活着，但保留着突变；变异：细胞活着，但突变所致的变异显形可能致癌；旁观者效应：受照射细胞可传送信号给邻近的未照射细胞，诱导这些细胞发生遗传学上的损伤；适应性反应：受刺激的受照射细胞对后续照射的再次作用变德更耐受；,分次放射治疗的生物学基础,4Rs：细胞损伤的修复（repair of radiation damage）、细胞周期重新分布（redistribution with the cell cycle）、氧效应及乏氧细胞再氧化（the oxygen dffect and reoxygen
9、ation）、再群体化即再增殖（repopulation，reproliferation）,辐射损伤的时间标尺,一、细胞放射治疗的修复,辐射损伤的类型1.致死性损伤：受照射后细胞完全丧失了分裂增殖的能力，是一种不可能修复不可逆的损伤2.亚致死性损伤：细胞受照射后，细胞的部分靶而不是全部靶被击中，通常指单链断裂。可以修复。3.潜在致死性损伤：指在正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当的条件下由于损伤修复而又可以存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤。,细胞放射损伤的修复,亚致死性损伤的修复(sublethal damage repair,SLDR)：指将某一既
10、定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次后，所观察到的存活细胞增加的现象。低LET射线照射后才有亚致死性损伤及其修复。,衡量亚致死性损伤的修复的指标：T1/2：亚致死损伤半修复时间，50%细胞损伤修复所需要的时间。不同组织T1/2是不同的。T1/2代表了修复的速度。如：小肠上皮细胞，属于早反应组织，T1/2为0.5小时左右，照射后3小时即完成损伤修复。脊髓属于晚反应组织，T1/2大约2.4小时，照射后大约24小时才完成修复。/值,潜在致死性损伤修复(protential lethal damage repare,PLDR),细胞在单次剂量照射后如仍处于 非增殖状态（缺氧或生长在相互抑制的情况下），
11、它们的存活率就较照射后处于增殖 状态的细胞高。主要原因是在照射后应死亡的细胞，由于照射后处于非增殖状态而使细胞有更多的时间来修复DNA损伤。PLDR的临床意义1.可能增加非增殖性细胞群（如晚反应组织）的耐受量。2.可能是某些增殖慢的肿瘤产生放射抗拒性的原因之一。,二、细胞周期的再分布,不同的细胞周期有不同的放射敏感性，在每次放射治疗时，只能杀伤相对敏感的细胞群，而剩下相对抗拒的细胞。分次照射中，存在着处于相对放射抗拒期细胞向放射敏感时相分布的现象，有助于提高射线的杀伤效果。,三、氧效应和乏氧细胞的再氧合,氧效应：氧在放射线和生物体相互作用中所起的作用。氧增强比：在乏氧及空气情况下达到相等生物效
12、应所需的照射剂量之比。对大多数细胞来讲，单次剂量照射后，OER值为。即杀灭乏氧细胞所需放射剂量是杀灭有氧细胞的2.53倍。在分次照射时，OER会相应地降低。即分次照射可以有助于乏氧细胞的敏感性提高。机制；氧固定学说,乏氧细胞主要存在于肿瘤细胞组织中。乏氧细胞的存在主要有以下两个原因：慢性乏氧：由于肿瘤细胞离开血管较远，而氧的扩散距离有限，因而使离开血管较远的肿瘤不能得到充足的营养物质和氧供应，导致这部分肿瘤细胞内的 氧含量下降而形成乏氧状态。急性乏氧：由于肿瘤内血管痉挛或细胞阻塞而导致血管周围的肿瘤细胞处于乏氧状态。乏氧细胞的再氧合：不同肿瘤细胞中存在不同比例的乏氧细胞，照射时，射线杀死全部的
13、有氧细胞，剩下乏氧细胞。在分次照射间期，一部分乏氧细胞又重新氧合。因此，分次照射可以增加对乏氧细胞的杀伤，使OER下降,四、再群体化,定义：损伤之后，组织的干细胞在机体的调节机制的作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程。主要发生在早反应组织和肿瘤组织。早反应组织在照射开始后很快产生细胞的增殖。小肠上皮细胞在照射后24小时开始增殖，结肠和胃则晚一些。但后期反应组织如肾小管，却要在照射后很长一段时间才会产生细胞的增殖。口腔粘膜炎症于常规照射开始后的14-21天出现，可是细胞的增殖却于10-21天开始，细胞的增殖能增加正常组织的耐受性，相当于平均每天1Gy。,细胞存活曲线,细胞存活曲线（cell
14、 survival curves）:是描述放射线照射剂量和细胞存活分数之间关系的曲线。细胞存活的概念 细胞存活：受照射后细胞是否保留无限增殖的能力，即具有再增殖的完整性。在离体细胞培养中，细胞群经照射后，能分裂繁殖成一个大于50个细胞的细胞群的细胞称为克隆源性细胞，即有增殖能力的细胞。,一、指数存活曲线,单靶单击模型:SF=e-D或SF=e-D/D0 D0=1/靶学说:认为在细胞内存在对辐射敏感的区域,称之为”靶”,靶的体积小,只有细胞的若干分之一,只有当辐射击中敏感的靶区是才引起损伤效应.目前认为,DNA是辐射作用的关键靶单击学说:生物大分子或细胞的敏感靶区被电离粒子击中一次,即足以引起生物
15、大分子的失活或细胞的死亡.,二、非指数存活曲线,包括：多靶单击模型 线性二次模型。,多靶单击模型,多靶单击模型认为，一个细胞有几个靶，这些靶都是相同的，只有当所有的靶都失活，细胞才会死亡。SF=1-(1-e-kD)NN值：外推数(extrapolation number).指细胞内所含的放射敏感性的区域数，即靶数。SF2：细胞在2 Gy照射后的细胞存活率。,靶学说的适用范围,靶学说基本上适用于生物大分子受到电离辐射产生的电离粒子的直接作用所致的效应。以下情况不适用：1）由放射间接作用引起的生物效应 2）由外来的物质或因素，如放射防护剂、放射增敏剂或氧效应等时，影响了射线的原初损伤 3）受照得细
16、胞是具有不同放射敏感性的几种细胞的混合体 4）照射后细胞的再修复作用，以及代谢过程继发效应影响生物效应的观察,线性二次模型,此模式认为，细胞的杀灭分为两个部分，一部分为单击所致的细胞死亡，即不可修复的细胞死亡，此部分与照射剂量成正比；另一部分为双击或多击所致的细胞死亡，即可修复的细胞损伤部分，此部分与照射剂量的平方成比例。S=e-D-D2S是照射剂量为D时的细胞存活率。是两个常数，代表了单击所致的细胞死亡，代表了双击所致的细胞损伤。/代表了细胞修复能力的大小。在此剂量点，单击所致的细胞损伤与双击所致的细胞损伤的贡献相等。/比值的意义在于反映了组织生物效应受分次剂量改变的影响程度。早反应组织和大
17、多数肿瘤的/值大（约10Gy），晚反应组织的/值小（约3Gy）,LQ模式的局限性,1）现有的/多数是离体细胞或动物试验的结果，与临床有一定的差距。2）一般仅适合单次剂量在2-10Gy的剂量范围内使用，特别要注意当分次剂量2Gy时，运用这一模式估计重要组织如脊髓生物效应有过量的危险。3）/值的动物模型限制条件是假定被照射的靶细胞的亚致死性损伤完全修复，并且没有细胞在增殖，与临床不符。,临床放射治疗中的非常规分割治疗,超分割放射治疗：定义：每次量低于常规分割，每天照射23次，间隔 6小时，总剂量增加 1520%，总治疗时间接近于常规照射。特点：降低分次剂量，减轻晚期反应。Df：转折剂量，在总剂量不
18、变的情况下，随着分次剂量的下降，细胞的存活率增加，当分次剂量下降到不再引起细胞存活分数改变时的剂量称为Df。,加速治疗：定义：在1/2常规照射治疗的总时间内，通过一天照射2次或多次的 方式，给予与常规相同的总剂量。特点：通过缩短治疗时间而抑制肿瘤细胞的加速在增殖。效果：局控率增加，急性反应、晚期反应均增加。少用,连续加速超分割特点：降低分次剂量减轻晚期反应，缩短治疗时间抑制肿瘤增殖。CHART方案：次，3次/天，间隔6小时，连续12天，总量50.4-54Gy结果：1.肿瘤局控率好，2.急性反应明显，但发生在治疗完成之后，3.大部分晚期反应可以接受，脊髓例外,生物等效剂量换算的数学模型,BED（
19、biologically effective dose）生物等效剂量。基本数学公式 E=d+d2 或 E=nd(+d)BED=nd1+d/(/)其中n代表分次数，d代表单次剂量（单位：Gy）,病案实例,例：头颈部肿瘤，原计划方案是70Gy/35次，由于头6次发生错误给成了4Gy/次，而不是2Gy/次，实际给了24Gy/6次，接下来的治疗将继续用2Gy/次治疗。问保持与原方案相等的晚期损伤应用多次照射？设纤维化的/=3.5 Gy 则：BED=70(1+2/3.5)=110 PE1=24(1+4/3.5)=51.4 PE2=BEDPE1=110 51.4=58.6 PE2=D2(1+2/3.5)=
20、58.6 D2=58.6/1.57=37.3 所以N2=37.3/2=18 或=19次,治疗比,肿瘤控制概率（TCP）是消灭肿瘤细胞的概率，随剂量的变化而变化。达到95%的肿瘤控制概率所需要的剂量，定义为肿瘤致死剂量TCD95正常组织并发症概率（NTCP）是正常组织放射并发症的概率，也随剂量的变化而变化。产生5%或50%相应损伤的概率所需要的剂量，定义为正常组织耐受剂量TD5/5，TD50/5。,两条曲线相距较远，治疗比大，对治疗有利。相距较近，治疗比较小，对治疗不利。,放射防护剂和放射增敏剂,放射防护剂：降低细胞放射反应的化学因子，它们一般通过清除自由基产物而影响辐射的间接作用。放射增敏剂：增加细胞放射反应的化学因子，一般对辐射的直接和间接效应均有促进作用。如：卤素化的嘧啶，它们插入DNA链之间抑制修复，而乏氧细胞增敏剂的作用类似于氧。,
