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1、肿瘤标志物在正常体检人群中的检测意义和应用价值,概述,肿瘤(Tumor)是人体组织细胞由于内在和外界致病因素长时间的作用，使细胞的遗传物质脱氧核糖核酸(DNA)产生突变，对细胞的生长和分裂失去控制而发生异常增生和功能失调所造成的严重威胁人民健康的常见病、多发病，是近年来医学领域中倍受重视的重大研究课题。,2002年在瑞士洛桑召开的国际抗癌联盟大会预计：2020年全世界的癌症发病人数将从2001年的1000万人增加到1500万人，癌症死亡人数将由2001年的600万上升至1000万。,据报导：2000年，肿瘤己成为美国的主要死因，年发病人数138万。在我国，肿瘤长期位居各类死因的第一位，每年有2
2、00万新发病例，150万人死于恶性肿瘤。2002年统计，在我国城市人口中，占死因第一位的仍是肿瘤。（第二、三位的是：脑心血管疾病）,鉴于恶性肿瘤严重威胁人类的生命和健康，加强肿瘤防治是关系到国计民生的重要大事。21世纪以来，为了人类的生存和健康，肿瘤的防治与研究力度进一步加大，整体水平取得了长足进步，人类已经看到了战胜肿瘤的曙光。然而，从总体上说，抗癌形势仍然十分严峻，尤其是近年来随着城市化、环境污染的加重以及人口老龄化进程的加快，全球范围内恶性肿瘤的发病率和死亡率仍然呈现上升的趋势,第三次全国死因回顾调查揭示残酷现实:中国人癌症死亡率在过去30年增长八成以上 每四到五人就有一人死于癌症 肺癌
3、取代肝癌居中国癌症死亡“排行榜”首位 癌症高发折射环境恶化与烟控不力 城市和农村癌症死因差异凸显城乡差别之痛 过多资源用于中晚期患者治疗而忽视了预防,癌症在中国城市已成为首位死因，在农村为第二位死因 从中国人群的吸烟流行状况来看，到2025年，中国每年新增肺癌病例将超过100万例。届时中国将成为世界第一肺癌大国 农村肝癌、胃癌和食管癌等消化系统癌症死亡率明显高于城市，这实际上是政府为农村公共卫生政策方面的失误埋单 在中国经济发展的格局中，与公众健康发生激烈冲突的不仅是烟草业，更有造成水源环境污染等诸多产业力量,从历史的角度来看，20世纪70年代是中国癌症防控的一个黄金时期。根据中国医科院肿瘤医
4、院(肿瘤研究所)流行病学的资料：当时在河南林县（现林州）、山西襄垣、江苏启东等癌症高发地区，先后建立了60多个癌症防治基地。这个时期，癌症控制的重点也并不在晚期癌症治疗，而是各种预防措施的落实和施行。,然而，这星星之火却未能燎原。相反，计划经济年代建立起来的癌症防控体系，和农村合作医疗一样，在市场经济的冲击下很快摇摇欲坠。,目前的现实是：我们的生活水平在提高 而生存环境却在进一步的恶化。以肺癌为例，除了抽烟，其高发态势与中国普遍存在的空气污染不无关系。2007年，世界银行在中国环境污染损失(Cost of Pollution in China)报告中明确指出，空气污染，尤其是大城市的空气污染，
5、是导致肺癌等肺部疾病发病率上升的重要原因。,在中国城市居民的癌症死因中，肺癌占据了首要位置。农村的情况则有所不同，肝癌是最主要的癌症死因，胃癌、食管癌和子宫颈癌的死亡率也高于城市，这种区分，或许与城市和农村地区的差异性不无关系。在城市，空气污染是一个始终无法回避的问题。以北京为例，超过380万辆机动车，使得整个城市的空气质量时刻在经受巨大考验；加上居民炉具和烟草消费能力，肺癌成为“主角”也就很容易理解。,近年来，媒体上不时可以见到有关“癌症村”的报道。在地表水以及浅层地下水普遍污染的淮河流域，根据中国医学科学院多年的实地考察，“癌症村大多都分布在V类或者劣V类水流行的地区，这应该不是一种巧合”
6、。根据地表水分类标准，水质最好的为I类水，最差的为劣V类；V类或者劣V类，都是属于污染严重、基本无利用价值的水体。在已经完成的第三次全国死因调查中，卫生部特地增加了浙江省杭州市萧山区、江西省乐平市等13个媒体报道过的癌症高发地区作为被调查地区。结果发现，其中的四个地区，即安徽省阜阳市颍东区、河南省浚县、河南省沈丘县和湖北省应城市的癌症死亡率，都高于全国平均水平。,在大洋彼岸的美国，癌症死亡率于20世纪90年代初出现拐点，此后逐年下降。据调查：美国癌症死亡率持续下降，首先归功于控烟等预防措施的推行，其次是癌症的早期检测发现，然后才是治疗技术的进步等因素。而美国在走上这条正确道路之前，也曾将控癌希
7、望主要寄托于治疗，为此曾浪费了数十年的时间，以及耗费了数以千亿计的美元。美国的经验和教训，可供中国借鉴。实际上，世界卫生组织指出，三分之一以上甚至约一半以上的癌症都是可以预防的。而癌症预防的成本，远远低于癌症治疗的花费。,长期以来，中国将本就有限的卫生资源过度集中于晚期癌症的治疗，而忽视癌症的预防,其结果是在抗击癌症的战争中节节败退，十分被动。主要原因在于:在中国，绝大多数癌症患者就诊时已经属于晚期。而晚期癌症往往意味着更为高昂的治疗费用、更加苦不堪言的治疗过程，以及难以令人满意的治疗效果。例如，中国肺癌患者五年生存率平均不到10，这意味着90以上的肺癌患者确诊之后活不过五年。,大量研究表明：
8、各种上皮组织发生的癌要经历一漫长的多阶段演变的过程。如乳腺上皮非典型增生演变至导管原位癌约约须1418年，从原位癌发展至浸润癌约历时610年，宫颈原位癌至浸润癌也须1020年。在这一演变成癌的漫长过程中，我们应该采用各种有效的手段，及时检测、监控和干预机体的各种可疑变化，阻止癌的演变发生,世界卫生组织（WHO）指出：若能早期诊断并及时治疗，80-95的肿瘤是可以治愈的。在肿瘤的研究和临床实践中，早期发现、早期诊断、早期治疗是关键。,早期发现、早期诊断是关键,临床上仪器诊断肿瘤的局限性,目前，临床上诊断肿瘤的方法有三种：组织细胞学检查 生物化学检查方法 物理学检查:常规的物理学检查有：X光，B超
9、，CT，MRI，PET-CT等,即使最先进的检查技术和手段也存在着现实局限性，即在目前最精确的也仅仅是只能发现0.5cm以上的肿块。当肿块无症状而渐渐长到为自身所觉察的大小时，部分肿瘤已经处于中晚期，有的肿瘤已经发生了转移，很多病人已经丧失了最佳的治疗时期。,肿瘤标志物的检测原理,近年来，采用肿瘤早期检测技术寻找病人血液中肿瘤细胞所分泌、表达的异常蛋白质肿瘤标志物（Tumor Marker：TM是可以早期发现，早期诊断和早期治疗肿瘤的。,肿瘤标志物的检测原理,原理：肿瘤细胞在癌变时都会表达或分泌出肿瘤异常蛋白质，多数肿瘤从癌前病变发展到0.5cm以上的占位性病变需要510年的时间，如果能够在这
10、一段时间内运用肿瘤标志物检测技术来早期发现病人血液中肿瘤所表达的异常蛋白质，就可以达到早期发现，早期治疗的目的。,肿瘤标志物的检测原理,由此，肿瘤的早期诊断就有了较充分的时间:由于肿瘤是细胞单克隆的产物，是由单一肿瘤细胞异常分化而来。根据肿瘤细胞动力学研究结果:大部分肿瘤细胞倍增时间约40天140天（平均60天，转移瘤生长速度较原发瘤快1.52倍）,肿瘤标志物的检测原理,直径1cm的肿瘤，大约含有109个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增30次的结果。一个实体瘤从1个肿瘤细胞到109个细胞约需818年。物理仪器的最低检测限是1cm（109个肿瘤细胞）,生化技术最低检测限为106-108个细胞，利用该
11、技术能在亚临床期较早地发现肿瘤。,2001年诺贝尔奖获得者 Lee Hartwell强调:癌症的早期诊断所起的作用远大于药物。而问题是我们恰恰常常忽视诊断，这就是症结所在.如果我们能够早期诊断肿瘤，在一定程度上说我们已经在治疗肿瘤,单项肿瘤标志物检测,单项肿瘤标志物已应用多年，但始终存在着特异性不强，灵敏度不高，检测面较窄等缺点,多种肿瘤标志物组联合检测,临床上常将几项或多项的标志物组合成联合肿瘤标志物组进行检测。多种肿瘤标志物检测能比B超、CT、核磁共振等检查至少提前半年以上发现早期微灶肿瘤，可以为临床治疗赢得宝贵的时间。,因此，肿瘤标志物检测在肿瘤普查、确定诊断、判断病情预后和转归、评价治
12、疗效果和对高危人群的随访观察等方面都具有较大的实用价值。,肿瘤标志物的种类,肿瘤标志物可以分为两大类：1)肿瘤组织产生的，包括：分化抗原；胚胎抗原(AFP,CEA)；同工酶(NSE)；激素(HCG)组织特异性抗原(PSA,free PSA)；粘蛋白、糖蛋白、糖脂(CA125)癌基因及其产物；多胺类 等2)肿瘤与宿主相互作用后产生的，包括：血清铁蛋白；免疫复合物；急性时相蛋白同工酶；白细胞介素受体；肿瘤坏死因子 等,多种肿瘤标志物组联合检测的意义,可以早期发现和诊断临床上无症状的微灶肿瘤可纵向观察、评估肿瘤术后、放疗、化疗效果、判断复发转移及预后等 可同时对全身多个器官进行群体筛查 灵敏度高，特
13、异性强，适应性广,目前国内有很多种，主要是：TSGF(恶性肿瘤检测因子)胸腺激酶（TK1）蛋白质芯片（C12系统）目前以蛋白质芯片（C12系统）较为成熟，在全国应用最广，应用量也最大，其准确率和特异性都较为合理，对早期发现微灶肿瘤很有意义。,多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统 是近年发展起来的一项高新技术：可同时对全身多个器官进行筛查。便于临床医生对病人多器官的了解，同时也便于病人全面了解自身情况 该检查项目与常规单项肿瘤蛋白质检查项目相比，具有灵敏度高，特异性强、高准确性、高通量的检测特点,多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统,C-12技术的原理：当人体中出现肿瘤时，肿瘤细胞可比正常组织过量产生一些异常而
14、特殊的肿瘤蛋白质。不同的肿瘤会产生不同的肿瘤标志物，该检测系统利用生物芯片技术的并行检测能力，利用抗原与其相应抗体特异性结合的免疫学原理，在固相基质上结合多种肿瘤标志物的单克隆抗体，捕捉被检者血清中的对应肿瘤标志物，并通过特定的化学反应产生光信号，根据光信号强度对肿瘤标志物进行定量检测。能对十多种常见肿瘤进行早期诊断。,12种常见肿瘤标志物及检测范围 CEA(癌胚抗原)：肺癌，胃癌，结直肠癌，乳腺癌，胰腺癌 CA125(癌抗原125)：卵巢癌，乳腺癌；CA15-3(癌抗原15-3)：乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌；CA19-9(糖链抗原19-9)：结直肠癌，食道癌，胰腺癌；CA242(糖链抗原24
15、2)：结直肠癌，胰腺癌；PSA(前列腺特异性抗原)：前列腺癌；f-PSA(游离前列腺特异性抗原)：前列腺癌；HGH(生长激素)：肺癌；AFP(甲胎蛋白)：肝癌；Ferritin(铁蛋白)：乳腺癌，胰腺癌等；-HCG(人绒毛膜促性腺激素)：子宫内膜癌，卵巢癌等；NSE(神经原特异性烯醇化酶)：肺癌；,应用报告：检测496例健康体检者，163例已知的各期各种肿瘤患者和29例肿瘤术后监测患者的12种肿瘤标志物,并对其中的223项指标使用AXSYM全自动免疫分析仪进行比对分析,相符率为98.65.65例具有病理分型.结果:被检测496例健康体检者中,超出参考值范围的结果有6例,后经随访均证实确诊为早期
16、肿瘤患者,占1.209;163例肿瘤患者中,133例结果异常,占81.236.另有29例为术后监测,26例结果正常,3例结果异常，经追踪，1例为复发。,样本的芯片图样,正常人,结肠癌,原发性肝癌,卵巢癌,案例一：体检筛查发现癌症 无任何临床症状、体症的体检患者，CA199、CA153均显性升高，结合其家族史，高度怀疑乳腺疾病，但各影象学检查均无确诊依据，最终确诊为乳腺导管癌。,案例二：通过联合检测对有临床疑似症状者进行辅助诊断 患者81岁，在正常体检时发现肺部暗影并偶有临床疑似症状，临床检测CEA、PSA 升高，经C-12检测显著升高，同时HCG也显著上升，最终确诊为肺下部腺癌，及时行手术切除
17、后并持续复查。,初查图象0869,复查图象08731,多项肿瘤标志物检测系统与常规单项肿瘤蛋白质检查项目相比具有很多优点，但它也有现实的局限性，存在一些有待完善和注意的地方，如在应用过程中发现，它也存在着假阳性和假阴性率过高等不足之处，这就需要我们在使用中加以正确的认识、理解和分析判断。,引起假阳性的因素,在良性疾病时，如某些炎症性疾病会使一些肿瘤标志表达增加。肝脏良性疾病时，AFP、CA19-9，CEA和肿瘤多肽抗原会升高，肾衰竭时2-微球蛋白及CAl5-3、CA19-9、CEA和PSA水平也会升高。某些生理变化，如妊娠时 AFP、CAl25、人绒毛膜促性腺激素和月经时CAl25也会升高。,
18、引起假阳性的因素,3、肿瘤标志物阳性与自身免疫性疾病有关（如红斑狼疮，白塞氏病，肾小球肾炎等）这些疾病加重时肿瘤标志物多呈阳性反应 4、在肿瘤手术治疗、化疗和放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时也会使某些肿瘤标志物的产生增加，从而影响肿瘤标志物的测定，造成假阳性。,引起假阴性的因素,产生肿瘤标志物的肿瘤细胞数目少。肿瘤坏死细胞或细胞表面被封闭。机体体液中一些抗体与肿瘤标志物(肿瘤抗原)形成免疫复合物。肿瘤组织本身血循环差，其所产生的肿瘤标志物不能分泌到外周血中。此外，血标本的采集，贮存不当也会影响肿瘤标志测定的结果。,肿瘤标志物的临床应用价值,可用于无症状微灶肿瘤的早期筛查。可用于出现
19、肿瘤症状或可疑肿物后的及时早期鉴别诊断。可用于肿瘤的生物特点和疾病阶段的判断。可用于肿瘤治疗的疗效观察和判断预后，此是肿瘤标志物最有价值的作用。采用多种肿瘤标志物联合检测可提高诊断的敏感性。,Major Benefits of Cancer Biomarkers肿瘤标志物的主要应用价值（美）疾病风险评估 Disease Risk assessment 癌症发展的预测Prediction of cancer development 癌症的早期检测 Early detection of the cancer 病人治疗效果的观察追踪 Treatment decisions:the patients
20、response to a particular treatment药物开发的新靶点 Identification of new targets for drug development,结论一,肿瘤标志物检测技术几乎是迄今为止早期发现无症状微灶肿瘤的唯一有效方法和途径。（可先于X光透视、超声波和CT、MRI或PETCT等物理检查早期发现微小灶肿瘤）,结论二,肿瘤标志物检测阳性不一定是肿瘤，仅是一种提示和信号；是属于高危人群，应引起警示和注意。,结论三,肿瘤标志物检测阳性者应积极查清原因。如果虽经多次检测，一直呈现较强的阳性反应，则应深入进行仔细的临床检查，以便早期发现，早期治疗，则可以获得很
21、好的治疗效果。,令人振奋的希望,近两年出现的飞行质谱技术：全称：表面增强激光解吸电离飞行时间质谱技术（selditof或seldi）,飞行质谱,飞行质谱技术是由2002年诺贝尔化学奖得主田中（tanaka）发明，赛弗吉（ciphergen）系统生物公司制造的特殊芯片，在05年11月的欧洲肿瘤年会和06年4月美国肿瘤研究年会上，飞行质谱成为最引人注目的亮点。,工作原理,飞行质谱检测由蛋白芯片和质谱仪组成。蛋白芯片表面经化学(阳离子、阴离子、疏水或亲水等)或生物化学(抗体、受体、DNA等)处理，特异地和被测定蛋白作用，通过选择性清洗，获得高分辩率的保留蛋白谱。,工作原理,当加入能量吸收分子后，(e
22、nergyabsorbmolecular，EAM)蛋白芯片上保留的蛋白呈晶体状，在特异的激光照射后，晶体发生解离作用，产生的离子快速通过质谱读数仪的飞行管，由于小离子比大离子速度快，先到达检测器。飞行质谱根据原始资料按分子大小绘出峰图,Proteins are captured,retained and purified directly on the chip(affinity capture),Laser,The SELDI Process and ProteinChip Arrays,Sample goes directly onto the ProteinChip Array,Surf
23、ace is“read”by Surface-Enhanced Laser Desorption/Ionization(SELDI),ProteinChip Array,TOF-MS Detection PBS II System,Ionized proteins are detected and their mass determined by Time-of-Flight Mass Spectrometry,2.5,5,7.5,8000,2000,工作原理,根据峰图显示，能从被测样本中分离出上千种蛋白，并进行定量测定。利用飞行质谱能发现过去无法分离、检测到的新肿瘤蛋白谱。,飞行质谱,该技术
24、一经诞生，就受到包括FDA等权威单位和学术界的高度重视：PetricoinEF第一个应用该技术检测了50例期卵巢癌妇女、50例正常妇女、66例非肿瘤病人的血清，结果诊断敏感性100，特异性95%。(Lancet，359：572577，2002)。,PatrieiaA等应用SELDI 检测了转移性黑素瘤、肉瘤和肾癌，敏感性达87%。(AmJClinPathol118：870876，2002)。,飞行质谱,国外研究人员认为，该方法根据独特的824条蛋白指纹图可以用于多种癌症的早期诊断，如消化道癌肿；肝癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等。,临床应用,在06年美国肿瘤学会的年会上，共有48家著名医院作了应
25、用报告：飞行质谱这一技术目前已广泛用于多种疾病，如癌症、老年病、感染性疾病、心血管病和神经系统疾病，认为可以提高多种疾病的诊断率，其中应用于癌症的最多。,飞行质谱,美国华盛顿伊丽莎白医院利用该技术检测肺癌，敏感性达98，特异性97；美国霍普金斯医学院检测了卵巢癌敏感性82，特异性98；霍普金斯医学院、美国国立癌症研究所合作检测乳腺癌，敏感性93，特异性91。,飞行质谱,国内的研究也成绩斐然，浙江大学和解放军一五0医院报告了直结肠癌，敏感性分别为83和973，特异性分别为92和100seldi发现是十分激动人心的事，临床应用有巨大潜力，seldi将发现许多新的肿瘤标志物，而使肿瘤的早期发现研究孕育着突破性的进展。,前景光明,seldi在许多疾病的诊断特别在肿瘤早期准确诊断上有着极其光明的应用前景。美国科学顾问委员会的300多位从事生命科学或医疗一线的研究者普遍认为飞行质谱是一个极有前途的应用技术，它将会大大改变目前如肿瘤、心血管病等诊断准确性落后的情况，将给诊断学带来一场革命或突破，前景美好。,架起我们友谊交流的桥梁,欢迎大家来信Email:R通讯地址：广州市中山二路58号：中山大学附属第一医院预防保健体检中心广东省健康体检医学会 收邮编：510080,谢谢,
