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1、,肿瘤的免疫治疗和疗效评价,南昌大学第一附属医院肿瘤科张 战 民,本文档由医学百事通高端医生网专家制作免费咨询医生网址：,外科治疗,放疗,免疫治疗,化疗,目前的肿瘤治疗方案,肿瘤免疫治疗相关假说,免疫编辑假说：免疫监视免疫平衡免疫雕刻免疫逃逸,化放疗删除体内原有的淋巴细胞，回输体外准备的肿瘤抗原特异性淋巴细胞并使用大剂量IL-2维持其活性。免疫重建策略在转移性黑色素瘤中获得成功，在26例常规治疗失败的转移性黑色素瘤患者中有效率达72%，完全缓解（CR）率达16%，有效部位包括常规治疗难以见效的脑、肝等转移灶。但是，免疫重建策略也伴随严重的自身免疫反应相关的副作用,获得性局部免疫豁免假说：,活化
2、肿瘤抗原特异性记忆性T细胞治疗性肿瘤疫苗直接阻断免疫系统的负性调节机制负向：抗 CTLA-4，抗 PD-1；正向：抗 CD137，抗 CD40，抗OX40。诱导肿瘤细胞免疫原性死亡新型生物化疗,肿瘤免疫治疗相关假说,2010年4月美国FDA批准负载前列腺酸性膜抗原的自体树突细胞疫苗Sipuleucel-T治疗激素抵抗的转移性前列腺癌，标志着治疗性肿瘤疫苗获得突破性进展。,治疗性肿瘤疫苗,抗 CTLA-4 单克隆抗体,免疫原性细胞死亡抗原特异性T细胞浸润肿瘤组织逆转免疫抑制性微环境有学者用草酸铂诱导结肠癌细胞免疫原性死亡，用吉西他滨杀灭浸润肿瘤组织的抑制性免疫细胞，用IL-2和粒-巨噬细胞集落刺
3、激因子活化免疫系统。二线治疗转移性结肠癌21例，7例达CR。更重要的是，免疫系统活化者的疾病进展时间明显长于未活化者（23.8个月对10.5个月）。,免疫原性细胞死亡,双相调节假说：在肿瘤免疫逃逸阶段，免疫细胞对肿瘤细胞的作用取决于肿瘤微环境，它们既可能抑制、也可能促进肿瘤的生长和转移。参与这一过程的免疫细胞包括T淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤T细胞（NKT）、肥大细胞和B细胞等。在不同的肿瘤微环境下，它们都有可能抑制或促进肿瘤生长。针对双相调节假说的策略：细胞因子、分子靶点药物或免疫效应细胞调节免疫网络等。目前临床常用于治疗恶性肿瘤的细胞因子主要包括IF
4、N-和IL-2。不仅免疫调节剂能调节免疫效应，分子靶向药物、血管生成抑制剂、内分泌治疗和部分化疗药物也能调节免疫反应。例如，伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物可通过减少髓系衍生的抑制细胞和调节性T细胞等免疫抑制细胞的募集和增殖，来调节肿瘤免疫微环境。5氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他滨和奥沙利铂等化疗药物也能从不同环节调节免疫反应。,肿瘤免疫治疗相关假说,非特异性主动免疫疗法 非特异性刺激因子：卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）、左旋咪唑（LMS），香菇多糖等 细胞因子：有IL2、IL-4、TNF、IFN等。,肿瘤的主动免疫治疗,特异性主动免疫疗法肿瘤疫苗灭活的肿瘤细胞或细胞滤液；抗原肽疫苗；
5、基因工程瘤苗；DC疫苗；抗独特型抗体疫苗；核酸疫苗；免疫调节性抗体。,肿瘤的主动免疫治疗,过继性细胞免疫治疗 LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞、巨噬细胞、CIK细胞、肿瘤的抗体导向治疗 抗体偶联物、双特异性抗体 指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mAb、细胞因子等肿瘤组织的核为导向性载体,以放射性核素(放射性导向)或免疫毒素(免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。,肿瘤的被动免疫治疗,Antibody-based immunotherapy,Therapeutic mAb against defined TAA i
6、n solid tumors,目前肿瘤治疗的疗效评价标准,WHO疗效评价标准RECIST疗效评价标准mRECIST疗效评价标准,WHO疗效评价标准,化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作用的，1979年WHO确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。,二维（双径）测量：以最大径(a)及其最大垂直径(b)的乘积代表肿瘤面积,b,a,WHO疗效评价标准的不足之处,评价哪些病灶？所有的还是部分的？在初始评级时，如何界定可测量的最小病灶尺寸？肿瘤病灶有可测量、可评价、不可测量但可评价的差别，WHO标准 对此没有给出统一的要求；过高评定PD(双径乘积增大25%，相当于体积增大43%)，使得一些病 人过早地失
7、去了治疗机会；对已广泛用的检查结果如CT和MRI并未提及；某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但WHO标准对此没 有提及。,RECIST标准的诞生,在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了WHO标准中的CR、PR、SD、PD。首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI杂志上正式发表。,RECIST标准的优点,创建RECIST标准的理论基础：肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反映肿瘤细胞数量的变化。RECIST标准较WHO标准的优点：更科学的理论基础；简化测量步骤；减少误差；重复效果更好。,WHO与REC
8、IST疗效评价标准比较,肿瘤的直径（RECIST）、面积变化(WHO)体积的关系 直径 面积 体积 缓解 减少30%减少50%减少65%减少50%减少75%减少87%进展 增加12%增加25%增加43%增加20%增加44%增加75%增加25%增加56%增加95%增加30%增加69%增加120%,最长径之和:Target Lesions Sum of Longest Diameter(Shish Kabob),治疗后如出现坏死、液化，则需重新划定经线，尽量避开坏死区域。,肿瘤疗效评价靶病灶完全缓解(CR)所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。部分缓解(PR)靶病灶最大径之
9、和减少30%，至少维持4周。疾病稳定(SD)靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。疾病进展(PD)靶病灶最大径之和至少增加20%，或出现新病灶。注：如仅一个靶病灶的最长径增大20%，而记录到的所有靶病灶的最长径之和增大未达20%，则不应评价为“PD”。,肿瘤疗效评价非靶病灶完全缓解(CR)非靶病灶消失，肿瘤标记物正常。未达完全缓解(PR)/稳定（SD）非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；和/或肿瘤标记物高于正常；如病灶减少、但肿瘤标记物不正常，可判断为SD。疾病进展(PD)出现一个或多个新病灶和/或非靶病灶明显进展。,RECIST 1.1发表于2009年欧洲癌症杂志,RECIST
10、1.1更新之处,RECIST 1.1版具有循证性，以文献为基础，采用了欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）实体瘤临床试验数据库中6500例患者、18000多处靶病灶的检验数据，主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性及淋巴结的测量等方面作了更新。,可测量靶病灶数目的更新,在RECIST 1.1版中，用于判断疗效的可测量靶病灶数目从最多10个、每个器官5个改为最多5个、每个器官2个。,疾病进展定义（一）,可测量病灶：根据RECIST 1.1版，PD的定义为原靶病灶长径总和增加20%及其绝对值增加5mm，出现新病变也视为PD。,疾病进展定义（二）,不可测量病灶：可以采用一种有用的模拟测试，以确定基于不
11、可测量病灶的总肿瘤负荷增加量是否相当于符合PD标准的可测量病灶的增幅（肿瘤负荷增加73%等于可测量病灶长径总和增加20%）。例如，胸膜渗出从少量增加到大量，癌性淋巴管炎从局部进展为弥漫，或根据临床试验方案足以要求改变治疗方法。,新影像学技术价值（一）,RECIST 1.1版指出，疗效评价时若要在肿瘤解剖体积测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据。功能评估可补充用于新病灶评价。CT是目前RECIST中最常用的疗效评估手段和重复性较好的解剖学成像技术，进行胸、腹、盆腔扫描时应遍及所有的感兴趣解剖范围。,新影像学技术价值（二）,目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（FDG-PET）等功能成像技术得到
12、了很大的发展，但仍无法完全代替解剖成像技术用于评估疗效。尽管FDG-PET被越来越多地应用于临床分期和残留病灶检测，但将其加入肿瘤解剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持。,有病理意义淋巴结疗效评估,RECIST 1.1版将 短径10 mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录和随访。短径10 mm和15 mm的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶。CT扫描中短径15 mm的淋巴结可作为有病理意义的可测量靶病灶，疗效评估时靶病灶总数目可将其包括进去。,疗效确认的必要性,对于以ORR为主要研究终点的临床研究，必须进行疗效确认。但以总生存（OS）为主要研究终点的随机对照期临床研究不再需要疗效确认。,用抗
13、 CTLA-4 单克隆抗体(Ipilimumab 与 Tremelimumab)在一系列肿瘤中的临床研究,III期转移性黑色素瘤II期转移性黑色素瘤胰腺腺癌慢性骨髓来源白血病卵巢癌滤泡型非霍杰金氏淋巴瘤肾细胞癌乳腺癌I期输尿管上皮癌前列腺癌肺癌,临床有效性摘要,对严重的进展期肿瘤阻抑 CTLA-4 是有效的(主动):在单独应用及与其它治疗方案（化疗，放疗，介入治疗）联合应用中均观察到这一效果阻抑 CTLA-4 可产生 临床持续性反应(20+月!)抗 CTLA-4 单克隆抗体的反应可能出现持续的动力学效应甚至在其进行后;阻抑关键位置可产生更强的T细胞反应，进而出现抗肿瘤效应;但这需要时间,Ipi
14、limumab 临床效应,免疫细胞的激活起始较早,可测定的临床效应出现于不同的时间节点,SD,PR,CR,PD,Baseline,*肿瘤体积可能包括免疫细胞的渗入及肿瘤细胞,25%,50%,100%,SD,PR,CR,暴露于Ipilimumab,T细胞活化,T细胞反应 超过12周者未被标明,肿瘤总体积*,Adapted from Hodi FS,et al.J Clin Oncol.2008;26(19S):3008,Evolution of Response:Patient Example,Screening,Week 12Initial increase in total tumour b
15、urden(mWHO PD),Week 16Responding,Week 72Durable&ongoing response without signs of IRAEs,Courtesy of K.Harmankaya,新的标准可能对评估免疫治疗疗效有影响,WHO 与RECIST 在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞毒性认定新的病灶出现为病情“进展”与用药失败,WHO=世界卫生组织;RECIST=实体瘤反应评估标准,Baseline,患者至今仍存活,并继续用 IPILIMUMAB治疗22+个月稳定期,肿瘤的免疫治疗与疗效评价,张战民南昌大学第一附属医院肿瘤科,免疫治疗发挥作用主
16、要通过3步：治疗后即出现免疫细胞活化和T细胞增殖；活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；一般在首次治疗后数月才对患者生存期产生影响。,应否将免疫反应评价列入免疫治疗疗效评价体系？免疫反应评价方法的建立和标准化 免疫反应与临床疗效的相关性如何确定免疫治疗疗效评价的时间点？,免疫治疗临床疗效评价体系及主要评价指标是什么？应将患者的无进展生存和OS作为免疫治疗评价最主要的指标。CIC-CRI目前已提出免疫治疗相关疗效评价分类（irRC）体系，按照irCR（免疫相关性完全缓解）、irPR（免疫相关性部分缓解）、irSD（免疫相关性疾病稳定）和irPD（免疫相关性疾病进展
17、）来评价疗效,在免疫治疗临床试验中，有些患者最初表现为疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）或混合反应（MR），一段时间后才出现肿瘤缩小等反应（图2）。,多项免疫治疗随机对照研究结果均未得到预期效果，这也与疗效评价的时间点选择有关。斯莫尔（Small）等应用T细胞治疗晚期前列腺癌的研究显示，免疫治疗组与安慰剂组的卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）曲线在治疗后8个月才分离，即两组患者的生存率在该时间点才出现显著差异。CIC-CRI在2006年分析了当时已报告的免疫治疗临床试验，发现治疗组与对照组的生存曲线常在48个月甚至更长时间后才出现分离，该时间随治疗方法和病种不同而有所差异。,在一项应用蚤
18、责蚤造蚤皂怎皂葬遭治疗晚期黑素瘤的多中心期临床试验中，利用蚤则砸悦对疗效进行了评价。悦栽蕴粤鄄源可以和共刺激分子月苑结合从而抑制栽细胞活化，因此设计者推测阻断悦栽蕴粤鄄源通路可以进一步提高肿瘤患者的免疫反应，增加抗肿瘤效应栽细胞的数量。该研究共对源愿苑名晚期黑素瘤患者应用蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭进行猿项多中心期临床研究，猿项研究的代号分别是悦粤陨愿源鄄园园愿、悦粤陨愿源鄄园圆圆和悦粤陨愿源鄄园园苑，研究旨在评价单用蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭在晚期黑素瘤患者中的治疗效果和患者耐受性怨,肿瘤免疫治疗疗效的特点,低水平的客观有效率;微效或混合疗效,疗效的延迟效应；PD的患者在继续接受免疫治疗后出现疾病的改善,
19、SD的临床意义，在应用靶向药物或抗体药物时患者达到SD可作为临床治疗有效（如TTP时间延长）的潜在观察终点。将使用上述药物后获得的长期SD看作是药物起效的表现。,mWHO 针对 irResponse 标准的变革,CR PR SD PD mWHO 所有病灶 SPD 指数lesions SPD指数 或CR SPD指数 增长 标准 消失 下降 50%PR 或 PD 25%不得出现 不得出现 基于SPD的PD 新的病灶 新的病灶 irCR irPR irSD irPD irResponse 所有病灶 标准 均消失 SPD 指数+任何 SPD 指数+任何 SPD 指数+任何 新的病灶 新的病灶即非 新的
20、病灶扩大 下降 50%irCR,irPR也非 irPD 25%可出现新的病灶 可出现新的病灶 仅基于 SPD 的PD,irRC的评价参数对于irRC而言，可测量的新发病灶被计入总肿瘤负荷并与基线肿瘤负荷进行比较，这一点与传统的WHO标准完全不同。此外，对肿瘤直径的测量从原先的每个器官5个可测量病灶增加到每个内脏器官10个病灶或5个皮肤病灶，将所有测量结果相加以获得患者总肿瘤负荷并进行比较。,新的免疫治疗疗效评价标准的内容和特点,irRC的效应评价irRC的疗效评定是根据观察点比较总肿瘤负荷与基线肿瘤负荷增加或减少的程度，并通过间隔不少于4周的两个连续观察点进行重复确认来划分。具体分为以下四类：irRC所有病变均完全消失；irPR在连续的检测中，与基线肿瘤负荷相比降低大于或等于50%;irSD并不符合irRC和irPR的标准，并未出现irPD；irPD与基线肿瘤负荷相比增加大于或等于25%。,irRC的创新之处将可测量的新发病灶计入总肿瘤负荷中，并且将其与基线肿瘤负荷进行比较。irPD，在病情没有急剧恶化的情况下仍需继续治疗并进行二次评价。而对于那些肿瘤负荷下降缓慢，虽然超过25%但不足50%的irSD患者，irRCSD认为他们同样属于临床获益人群。,
