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1、胃 肠 间 质 瘤,G I S TGastrointestinal stromal tumor,GIST来历,消化道间叶性肿瘤,不是平滑肌瘤、神经源性肿瘤 近10年，明确酪氨酸激酶生长因子 受体KIT（CD117）分子机制，促进 了GIST独立,GIST流行病学,GIST占消化道恶性肿瘤的2.2%，每年发病率为2/10万。发病人群在40-80岁，无性别差异，有研究报告男性多于女性。食道到肛管均可发生,甚至网膜、系膜、腹膜后,GIST发病部位,6070%,2030%,5%,5%,GIST临床表现,症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关 最常见的临床症状是黏膜溃疡出血，贫血。50%-70%的患者腹部
2、可触及包块 少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸、吞咽困难,病理学特点大体形态,肿瘤大小不一形态多样大多数肿瘤呈膨胀生长，边界清楚，质硬易碎；切面鱼肉状，灰红色，中心可有出血、坏死、囊性变等继发性改变,病理学特点组织病理,梭形细胞,上皮样细胞,CD117,GISTs免疫组化研究表明CD117（c-KIT）和CD34为其重要标志物 GISTs也可有肌源性或神经源性标记物的表达，如2SMA、desim、S100等。但阳性率低，且多为局灶阳性。,病理学特点免疫组化,诊 断,临床表现结合内镜检查如胃镜、肠镜CT或内镜超声显示的发生于胃肠道壁的肿瘤GISTs的确诊最终需病理切片及免疫组
3、化的结果,钡餐,内镜,超声内镜,平扫:肿瘤多呈向腔内、腔外或同时向腔内外突出的圆形或类圆形软组织肿块,少数呈不规则形或分叶状。可出现大小不等、形态不一的坏死、囊变的低密度灶,或肿块周边密度均匀,中心坏死囊变及出血。,CT扫描,增强:多呈中等或明显强化。有坏死、囊变者,常表现肿瘤周边实体部分强化明显。向腔外突出的肿块部分可见强化明显、完整的粘膜面。恶性者,常可见周围器官或组织受侵的表现,及肝脏的转移灶和或淋巴结的转移。,PET扫描显示复发性GIST对伊马替尼治疗的反应。,术前不主张活检,GIST有脆性，活检时理论上可破裂、肿瘤细胞可扩散。肿瘤血管丰富，活检可导致瘤内出血。最重要的原因也许在于，病
4、理科医师无法通过细针抽吸活检来确诊 GIST，尤其是当采样部位坏死时。,鉴别诊断,GIST的良恶性,按Lewin等的标准GIST的良恶性可分为三类：（1）恶性，组织学证实的转移，或浸润到邻近脏器；（2）潜在恶性，具备以下任一指标者：胃部肿瘤5.5 cm，肠道肿瘤4 cm；核分裂象胃部肿瘤5/50 HPF，肠道肿瘤1/50 HPF；有肿瘤坏死；核异型性明显；细胞丰富；上皮样细胞呈巢状或腺泡状。（3）不具备上述指标者为良性。据统计，确诊时GIST中10%-30%属于恶性，潜在恶性占70%-90%。潜在恶性随着时间的推移转变成恶性。所以，没有GIST是真正良性的，低度恶性和高度恶性更为确切,GIST
5、分化及良恶性,核分裂相是分化程度主要的标准：10/10HPF低分化，1-5/10HPF高分化，510/HPF中分化,GISTs恶性程度判断,GIST播散转移,大肿块直接浸润周围组织器官极少发生淋巴结转移 腹腔种植血行转移-肝脏最常见，其次为肺、骨,手术治疗,主要治疗手段良性GIST行局部切除，消化道重建但是，没有真正意义的良性不能确定的恶性潜能 术后严密随访,手术治疗原则,无瘤操作，整块切除彻底切除肉眼肿瘤和周围2cm周围正常组织根治性切除不作联合脏器切除不作淋巴结清扫术后复发转移应争取行根治性再次手术,完全切除是GIST外科治疗的关键,完全切除的GIST患者术后中位生存时间和5年生存率远远优
6、于不完全切除者。2004年ESMO(European Society of Medical Oncology)GIST国际研讨会对手术切除范围的建议为：以切缘阴性的肿瘤完整切除为外科治疗的标准：局限的胃和小肠原发GIST行胃楔形切除及肠部分切除；食管、十二指肠和直肠原发GIST病灶楔形切缘困难，可考虑扩大切除；网膜或肠系膜的GIsT病灶应将可见病灶整块切除；对于手术切缘阳性的病例应选择性地考虑再次手术切除。,术 式,位于贲门或幽门的胃间质瘤行楔形切除有可能造成梗阻，行胃部分切除甚至全胃切除十二指肠的肿瘤局部切除，由于局部复发治疗困难，高度恶性倾向或年龄较小的十二指肠 GIST患者可考虑行Whi
7、pple手术小肠、结肠间质瘤行肠切除肠吻合直肠 GIST主张对肿瘤较大、且有恶性生物学行为表现的患者采用经腹前切除或腹会阴联合切除术。,合理选用腹腔镜微创治疗GIST,ESMO意见：认为腹腔镜手术造成肿瘤破裂和腹腔种植的风险高于开腹，建议一般不选择使用：仅在直径小于或等于2cm，腔内生长的肿瘤选择应用腹腔镜手术。,降低术后复发率的重要环节是无瘤原则,假包膜的破裂不但可能导致出血、还会很大程度上增加肿瘤腹腔播散的机会。术中的重要环节就是在假包膜不受损的情况下完整切除肿瘤。最佳的手术方式应该是包括肿瘤组织和周围部分正常组织在内的整块切除。故当瘤体与周围组织粘连或已穿透浆膜侵及邻近器官时，如果联合多
8、脏器切除能避免肿瘤的破裂，减少肿瘤种植和术后复发的概率，应将粘连的邻近脏器一起切除以保证肿瘤的完整性。,常规不进行周围淋巴结清扫,目前的研究结果显示，GIST的转移方式与腺癌具有明显的不同，以腹腔种植和血行转移为主。因此，不主张常规进行周围淋巴结清扫。,辅助放、化疗,辅助性放疗只对胃或直肠GIST手术切缘阳性者进行放疗姑息性放疗有时用于转移灶的止痛性照射常规化疗的效果差化疗药物的单药有效率都10%,辅助放、化疗作用甚微,腹腔灌注化疗,腹膜有复发转移进行腹腔灌注化疗化疗药物可选用阿霉素和顺铂,介入治疗,GIST是富血管肿瘤，肝转移瘤进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术(TACE),常规治疗总结,治
9、疗模式主要依赖于手术术后难免复发，85%化疗有效率5%放疗有效率5%腹腔灌注化疗和TACE效果也不尽人意,生物靶向治疗,分子基础,c-kit基因突变导致了KIT酪氨酸激酶的活化，是GIST形成进展关键步骤抑制酪氨酸激酶活化，GIST治疗的革命性格列卫口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,格列卫GIST治疗革命,86%的GIST患者有kit基因突变，该基因的突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗效果也有关格列卫这一靶向药物可以阻断c-kit基因产物抑制酪氨酸激酶活化，给GIST的治疗带来了革命性的变化，成为公认的GIST一线治疗药物,格列卫常见副作用,轻度消化系统反应包括恶心、腹痛、腹泻、消化道出血、电解
10、质紊乱肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢浮肿、水潴留皮疹 及骨髓抑制，均可以耐受和易于处理，剂量600 mg/日时，副作用增加,格列卫耐药问题日益突出,机制：1.存在检测不到的KIT亚型存在；2.化学修饰使其失效或减效 3.酪氨酸ATP位点的突变，不能与格列卫结合 4.酪氨酸激酶产物增加，需要增加剂量,GIST治疗展望,化疗药物、三氧化二砷及肿瘤血管生成抑制剂等与格列卫联合用于GIST VEGF单抗Bevacizumab(重组人血管内皮细胞生长因子)泛素-蛋白体通路抑制剂（caspase抑制剂）PS-341 新型激酶抑制剂AG957、AG490、Adaphostin,GIST预后相关因素,肿瘤大小是生
11、存率的显著独立预后因素。有丝分裂数和肿瘤部位也是 GIST 患者预后的预测因素。胃GIST 的侵袭性不及其他部位。肿瘤 5cm、有丝分裂数 5个/50HPF的胃GIST与有丝分裂数类似的其他部位GIST 相比，其恶性程度低 2%，而其他部位 GIST 的恶性程度较高。,KIT突变存在与否和突变类型也可影响预后。外显子 11缺失/插入突变的患者中，原发肿瘤切除后复发较为常见。肿瘤在切除前或切除过程中破裂预示转归不佳，并增加腹膜复发。肿瘤切除的完整程度和肿瘤大小也与生存率相关。术后5年生存率50%-65%，男性49%，女性74%已有转移或不能手术的患者，中位生存期仅有10-20月，5年生存率35%
12、术后85%的患者最终会复发、转移,GIST预后相关因素,原发局部疾病,可切除,手术,术后给予伊马替尼,无法切除或需要扩大手术方能切除或存在器官功能障碍的危险,伊马替尼,仍无法切除,伊马替尼,若有微转移疾病，可考虑切除原发灶，尤其是有症状时,复发或转移性疾病,缓解/疾病稳定,局灶进展,弥漫性进展,手术肝动脉栓塞术射频消融术,舒尼替尼其它新药,继续使用伊马替尼,GIST的治疗规程,GIST总结,由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，最常见消化道间叶性肿瘤免疫组化过表达c-KIT（CD117）和CD34 对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术治疗 分子靶向治疗效果肯定术后85%的患者最终会复发、转移,5年生存率为50%-65%,谢谢！,
