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1、胰岛细胞功能评估,一、胰岛素的合成与分泌过程,胰岛素原(PI),(含86AA，包含-分子Ins和-分子C肽),32/33裂环前胰岛素,65/66裂环前胰岛素,脱31、32前胰岛素,脱64、65前胰岛素,胰岛素+C肽(31AA),正常情况下胰岛素原及中间代谢产物仅占7%9%,PC3,PC2,二、正常情况下细胞分泌胰岛素的模式：在静脉注射的情况下：可分为两个时相：第一、二时相，第一时相在刺激后1-2分钟即可产生，10分钟内结束。第二时相在30分钟内达高峰，60120分钟内结束 第一时相的作用：减少肝糖输出 有效抑制餐后高血糖 增加肝脏对的摄取 减少生成 抑制胰高糖素分泌 减少胰岛素抵抗 抑制脂肪分
2、解,在口服或平时进餐后由于血糖上升比较缓慢血浆胰岛素高峰在正常人多出现在30分钟或4560分钟，而不出现在010分钟，所以称为早期分泌。高峰后的分泌曲线称为后期分泌。糖尿病患者细胞功能受损早期表现主要是第一时相消失，按着是第二时相分泌量增加和分泌峰值的后移。,三、胰岛细胞分泌胰岛素功能评估的重要性是了解的发生、发展，预测的预后的重要指标；是临床上制定适当的治疗方案的重要依据；是临床上对分型的依据之一：型的“低平曲线”；型M的“高峰后移”,四、细胞功能的评估手段血糖的测定血浆Ins、C肽和PI的测定结合各种刺激射放试验临床上常用口服葡萄糖试验进行测定75g 儿童1.75gkg,五、细胞功能评估的
3、时机问题排除感染、酮症酸中毒等应急状态注意“高糖毒性”的影响，一般要求空腹血糖7.0mmol/L以下再做评估，否则评估的结果不能真实反映细胞功能。陈，男，20y新发病时(并酮症酸中毒)肽释放试验结果0h=0.10 1h=0.12 2h=0.15 3h=0.13用胰岛素治疗()后半年，复查肽释放试验：0h=0.42 1h=0.94 2h=1.83 3h=0.90使用胰岛素治疗时，应测肽作为评估指标。,六、评估中胰岛素和肽测定问题目前采用RIA测定的是免疫活性胰岛素或肽，其中包含胰岛素原及中间代谢产物。正常情况下胰岛素原仅占免疫活性胰岛素的7-9，对真胰岛素影响不大。,在DM人群：北京医科大报导：
4、28%本DM中心：31%，最高可达40%在IGT患者：PI占20%左右，甚至在NGT糖尿病的高危人群中PI也有明显升高。应以真胰岛素和C肽的测定作为评估指标。,七、完美的细胞评估方法应该既反应胰岛素分泌的多少，又反应其达峰的时限。胰岛细胞功能评估中的困难1.胰岛素分泌方式的复杂性,A、胰岛素分泌量和分泌时相的变化从NGTIGTDM的演变过程中反映细胞功能的分泌模式变化较为复杂:先是第一时相减弱或消失。按着第二时相分泌量的增加及分泌峰值的后移，然后是第二时相无峰值出现。最后第二时相基础分泌也消失。在分泌量方面：Ins分泌的量不等同于细胞功能，因为量相同不等同于分泌达峰时间相同。,B、受糖负荷和胰
5、岛素抵抗(IR)双重刺激调节 糖负荷越大，IR越严重 因此，胰岛素分泌量低不等同于细胞功能差C、机体对食物中营养成分和药物刺激的胰岛素分泌反应不同：如对胰高糖刺激有反应，对G刺激不一定有反应等。,Ins分泌量越大,2、胰岛素测定的不确定性 Ins测定方法变异性大，重复性差；胰岛素原及中间分解产物的影响；,八、细胞胰岛素分泌功能临床评估1、血糖水平：是细胞功能最直接反映，任何血糖升高都意味着Ins缺乏(相对或绝对)。但是并非任何血糖水平一样的细胞功能都一样，因为受IR和Ins分泌能力的影响。总体：2TDM1TDM；IRIR临床上FBS10或口服药物后仍8 mmol/L，建议用Ins治疗。,2、血
6、浆胰岛素水平(1)空腹血浆胰岛素或C肽：A、在非DM病人可用于判断胰岛素抵抗，B、结合血糖水平粗略评估胰岛素缺乏：DM人群，血糖高而胰岛素水平正常，提示已有Ins相对不足；如Ins低于正常水平则表示严重缺乏；C肽水平：不受外源Ins的影响；正常空腹C肽水平：0.31.3Pmol/L 如空腹0。2Pmol/L,高糖刺激后0.51Pmol/L,提示功能很差，结合起病情况考虑为1TDM,(2)第一时相胰岛素分泌(AIR)：方法：G：25g；0、3、4、5、8、10min正常人高峰可达250300U/mlIGT200U/mlDM50U/ml优点：可早期发现细胞功能受损、可预测DM的发生缺点：A、受IR
7、的影响，在评估时应调整IR的影响后再评估比较 B、餐后2小时血糖180mg/dl者AIR已消失，因此很难用于评估中、晚期DM病人。,(3)胰岛素峰值(IP)与基础值(IO)的比值：(即释放效试验曲线)正常人在糖负荷后Ins水平比基础值升高6倍8倍，低于5倍可能有损害不同的人峰值出现时间不同 再加上Ins测定的不稳定性 IP/IO高于正常不一定就是“亢进”如IGT者大于NGT，原因是受IR的影响。,价值明显,(4)糖负荷后胰岛素曲线下面积：只反映胰岛素的分泌的量，不反映峰值；同样受IR的影响；不能区分曲线下面积相同但达峰时间不同的正常人和2TDM人的区别；在IGT常提示“亢进”；有人提出：胰岛素
8、释放曲线的形态有时比面积大小更重要；,3、精氨酸刺激试验：5克精氨酸测0、2、3、4及5分钟时血浆胰岛素；0min与2-5min均值之差大小来反映细胞功能；对该刺激有反应不一定对G有反应；4、胰高糖素刺激试验：1mg胰高糖素测0、6分钟C肽或Ins值；该法常用于1TDM细胞功能评估；,综上述临床常用评估细胞功能的方法，仍各自有不同的缺点：1、不能达到分泌量和达峰值时限的完整反映；2、均受胰岛素抵抗的影响；3、对精氨酸、胰高糖素有反应不一定对G有反应。,九、科研工作中的细胞功能的评估：1、高糖绀夹技术；2、微小模型计算法；3、胰高糖素刺激试验；4、精氨酸刺激试验；,5、糖负荷后胰岛素增值与血糖增
9、值的比值：I30/G30：是公认的较好的细胞功能指数之一，主要用于反映早期胰岛素分泌功能 缺点：不能用于比较Ins分泌曲线比较平坦的人群细胞功能；同样受IR的影响。,6、静脉葡萄糖注射第一时相Ins分泌：(见前)7、空腹状态下PI/IRI比值：正常7-9%；由NGTIGTDM发展过程中该比值进行性增加与细胞功能变化相似；该比值的升高，可能是DM发生的指标之一。,8、稳态模型：HOMA细胞功能指数：20FIns FBG3.5 该公式是对FIns/FBG这一简单公式的修正；也可能会高估细胞的功能 因为细胞功能衰竭，只有在糖负荷刺激下才能充分显示，空腹状态只能都分反应。同样受IR的影响。,在比较大型
10、的流行病学研究中仍有重要的价值，包括UKPDS研究仍是用HOMA，另一个优点是：仅涉及空腹血糖及FIns的胰岛素敏感指数，使之在细胞功能评价中可同时调整胰岛素敏感性的影响，而结果更近于真实。,9、空腹及糖刺激后血浆胰岛素的比值：包括IO/GO、I30/G30、I60/G60、I120/G120；有资料表明该方法与临床的符合率并不高于空腹状态，包括FIns/FBG、HOMA-B等。特别是在IGT者；同样受IR的影响。,十、合理运用现行评估方法：1、要精心选择合适的研究对象：若用AIR最好避开AIR已经消失人群；若应用I30/G30尽量避开I30=I0的人群。2、精心选择检测指标：在比较正常人与DM者时最好测真胰岛素，避免PI及中间分解产物的影响；在比较双方均为2TDM时真胰岛素及免疫活性胰岛素均可；,3、精心地做统计分析，特别要排除IR的干扰，应做多元回归分析。4、多种方法综合判断、评估。,
