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1、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南,背 景,2001年8月中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组成立2001年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊断标准（草案）中华肝脏病杂志 2001;9(6):3252003年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊断标准中华肝脏病杂志 2003;11(2):712002年5月和2005年6月分别召开了2次全国脂肪肝和酒精性肝病学术研讨会2006年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志 2006;14(3):161,诊疗指南,本指南旨在帮助医师对NAFLD和ALD诊治作出正确决策，并非强制性标准也不可能包括或解决该病诊治中的所有问题临床医师在针
2、对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案由于NAFLD和ALD研究进展迅速，本指南仍将根据需要不断更新和完善,推荐意见的证据分级,FLD统一发病机制学说“二次打击”理论,两次打击的组成初次打击：胰岛素抵抗（IR）/线粒体功能不全引起脂肪肝二次打击：氧应激/脂质过氧化引起坏死、炎症、纤维化“两次或多次打击”的潜在意义 不同病因可产生类似的组织学改变 部分FLD患者，不论其何病因从不进展为脂肪性肝炎 不同病因脂肪性肝炎、纤维化的发生率及严重度有差异,FLD命名系统AGA,2002,组织学命名
3、1、脂肪肝（程度）2、脂肪性肝炎（1）分级：坏死炎症活动度（2）分期：纤维化程度临床病因命名酒精 胰岛素抵抗(insulin resistance.IR)药物 脂质紊乱 毒物中毒 减重（快速减重/消瘦）特发性,ALD和NAFLD病变的特点,ALD（）NAFLD（）病变肝细胞 15 65肝小叶炎症 85 54门脉周围纤维化330重度Mallory小体 16 3糖原核 7 76胆小管增生 96 53纤维化/肝硬化 63 38纤维化类型 星形纤维化 细胞周围/静脉周围纤维化Fong 等 2000;Sugimotom等 2003,ASH和NASH的临床特点,ASH NASH年龄 不定 较高肥胖 较少（
4、29%）多见（71%）糖尿病 较少（23%）多见（78%）临床症状 多见（88%）较少（23%）ALT/AST1 不定 常见Falck-yeter等 2001，Sugimotom等 2003,FLD的肝脏病变:AASLD专题研讨会总结(2003),肥胖/糖尿病 正常肝50-70%脂肪变20-30%NASH/纤维化2-5%肝硬化？肝细胞癌,NAFLD临床诊断标准,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿
5、大等非特异性症状及体征可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准,临床及病理诊断分型,非酒精性单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)NASH相关肝硬化,非酒精性单纯性脂肪肝,凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断具备临床诊断标准13项肝生物化学检查基本正常影像学表现符合脂肪肝诊断标准肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准,非酒精性脂肪性肝炎,凡具备下列
6、第13项或第1项和第4项者即可诊断具备临床诊断标准13项存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准,NASH组织病理学诊断报告,NASH-F（04）G（03）S（04）F：脂肪肝分度G：炎症分级S：纤维化分期,NASH相关肝硬化,凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断具备临床诊断标准13项有多元代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史影像学表现符合肝硬化诊断标准肝组织学表现符合肝硬化诊断标准，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化,NASH相关性肝硬化,NASH是隐原性肝硬化（CC）的主要成
7、因可能不再保留肝细胞脂变和脂肪性肝炎的组织学特点有称为非活动性非脂肪性肝硬化。“燃尽的NASH”，”后期NASH”组织学可保留基础病因引起的改变，再生结节可存在大泡型肝脂变CC平均年龄较NASH大10 岁脂肪肝动物模型可在无肝硬化时发生HCC，但人体多发生在CC基础上。肥胖和糖尿病可能是HCC的独立危险因素。,肝活检的指征,无症状性可疑NASH，尤为年龄45岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清TG和ALT长期反复增高，AST ALT1者戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续存在者经相关治疗半年以上，生化/影像学检查初期反应甚至恶化者灶性脂肪肝探明某些少见
8、疾病，如血色病、wilson疾病伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者肝活检的费用与风险的评估,亚洲成人BMI标准及相关疾病危险性,分类 BMI(Kg/m2)相关疾病危险性体重过低 18.5 低，但其他疾病危险 性增加正常范围 18.5-22.9 平均水平超重 23 增加轻度肥胖 25-29.9 中度增加重度肥胖 30 严重增加,代谢及肝生化功能监测指标,代谢监测指标 血糖（空腹，餐后2h),HbA1C，胰岛素，血压，BMI，腰围，腰/臀血脂谱（FFA，TC，HDL-C,LDL-C,TG），微量白蛋白尿，血肌酐，CRP氧应激标志物的检测GSH,GSH/
9、GSSH,GST,SOD,亚硝基琉醇（S-NO），MDA,LPOAGA建议的血清肝功能生化试验ALT,AST,GGT,胆红素，ALP,PT,白蛋白，胆汁酸，5-核苷酶，LDH,NAFLD的治疗对策,基本治疗防治原发疾病/相关危险因素基础治疗：行为治疗、饮食调整及运动药物辅助治疗防治肝内炎症、坏死、纤维化终末期肝病治疗肝移植,行为治疗,纠正心理和生活方式的偏差纠正不良行为的基本要求：戒酒、戒烟、避免滥用药物、纠正不良饮食行为、生活行为和调整心态简要心理治疗6项要素（FRAMES）反馈信息、责任心、劝告、选择矫正方法（menu）、同情、自我验效生活方式特点（包括日常生活方式、饮食、运动、体重日记/
10、自答问卷分析评估,饮食调整,调整方案能量摄入要求、饮食模式、膳食结构及食物选择的建议能量摄入过剩或维持标准体重一般维持在/kg/d成人肥胖者每日热量摄入减少500-1000(1=418KJ)或每日耗能基础上减去400，减少7700摄入，可减少g脂肪膳食结构蛋白质占15%-20%，碳水化合物，脂肪30%单双糖摄入10克/天饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸均10%胆固醇量低于300毫克提高膳食中可溶性纤维及天然抗氧化剂食物晚餐摄入降为2030，有利防止内脏脂肪储积,合理的运动疗法,中等强度有氧运动：氧供满足运动消耗所需有氧运动代谢产物为H2O+CO2，无氧运动则为乳酸运动强度相当于最大吸氧量50-70%
11、，或最大心率的70-80%20分钟前能源利用来自糖，其后则为脂肪简便3、5、7方案：3000米/30分钟、5d/w、HR为170-年龄每天锻炼热量消耗300千卡，4个月可减重4.5公斤,NAFLD药物治疗,胰岛素增敏剂调血脂药减肥药肝细胞保护剂和抗氧化剂其他药物,调 脂 药,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG 2.26mmol/L 药物选择他汀类（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如阿托伐他汀贝特类（II-2）：TG增高为主的混合性高
12、脂血症，如吉非罗齐普罗布考（II-1）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性,调 脂 药的不良反应,肝脂肪储积及肝毒性肌病停药后高脂血症反跳普罗布考可引起心律不齐,减 肥 药,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005代谢综合征的治疗目标基础治疗半年不能减轻5%的体重每月减重0.45kg或减重后体重迅速回升BMI30BMI27伴2个代谢综合征组分 腰围：男性102cm，女性85cm TG 1.69mmol/l HDL-C：男性130/85mmHg 空腹血糖6.1mmol/l,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标,参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标,参照国际糖
13、尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标,NAFLD的减肥药临床试验,Sabuncu T,et al.Rom J Gastroenterology 2003;12:189,奥利司他对NASH的临床试验报道,10例肥胖NASH患者，男4例，女6例，治疗6月,Harrison SA,et al.Aliment Pharmacol Ther 2004;20:623,减肥药应用注意点,合理的目标是6个月减重10合理的减重速率为0.450.9kg/周成人1.2 kg/周，儿童0.5 kg/周成人0.45 kg/月为无效过快（1.5kg/周或5 kg/月）可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增
14、加胆石发生率自我验效及监测措施西布曲明慎用于高血压、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中风史,随机对照开放临床研究185例糖尿病性脂肪肝患者（B超诊断）对照组（60例）：给予饮食控制、适当锻炼、常规口服降糖药物 易善复组（125例）：上述治疗加易善复口服，每天3次，每次2粒 疗程:84天,Med J Qilu 2000;15(4),多烯磷脂酰胆碱(II-1),人数,结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照组，统计学有显著差异。,多烯磷脂酰胆碱(II-1),维生素E（II-3),一项NASH儿童患者（11例）非对照试验给予维生素E（4001200IU/日）4-10月,Lavine JE.J
15、Pediatr 2000；136:734-8,其 他 药 物,已酮可可碱（II-3):TNF抑制剂，20例NASH治疗6-12月（1,600 mg/d），生化有改善，但未有组织学证据，且胃肠道副作用大而有很大的脱落率氯沙坦（II-3):ATII受体抑制剂，7例高血压伴NASH（50mg/d)治疗48周，肝纤维化标志物和转氨酶有改善二氯醋酸二异丙胺（II-2）：可改善血清生化和血脂以及影像学指标非吸收性抗生素/微生态制剂（II-3，III)：可改善血清生化和血脂以及影像学指标,酒精性肝病(ALD),酒精性肝病临床诊断标准,有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性40g/d，女性20g/d；或2
16、周内有大量饮酒史，折合酒精量80g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征AST、ALT、GGT、总胆红素、PT和MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT2，有助于诊断肝脏B超或CT检查有典型表现排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等符合第1、2、3项和5项或第1、2、4项和5项可诊断酒精性肝病；仅符合第1、2项和5项可疑诊酒精性肝病酒精量换算公式为：g=饮酒量（ml）酒精含量（%）0.8,符合酒精性肝病临床诊断标准者
17、，其临床分型诊断如下,轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本 正常或轻微异常酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清TBil增高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性肾功能衰竭、上消化道出血，可伴有内毒素血症酒精性肝纤维化：症状及影像学无特殊。未做病理检查时，应结合饮酒史、血清纤维化标志物（透明质酸、型胶原、型胶原、层黏连蛋白）、GGT、AST/ALT、胆固醇、载脂蛋白-A1、TBil、2巨球蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这些指标十分敏感，应联合检测酒精性肝硬化：有肝硬
18、化的临床表现和血清生物化学指标的改变,ALD流行病学的主要特点,全球酒精中毒70年代最高，80年代，90年代再度。青年及女性有增高趋势。我国90年代ALD较80年代前增加30倍，作为肝硬化病因约511浙江18237例流调，40g，5年，ALD为4.34轻症1.21，AF0.94，ASH1.51,AC0.68西安3613例流调AF患病率20g/d为8.2，40g/d为13.1；5年为6.8重度饮酒（80160g/d）8天后就可出现AF；510年1035为ASH，820为AC肥胖者饮酒AF风险率增加1.5倍，饮酒后发胖风险率增加3.2倍。,慢性嗜酒者ALD的演变,030 正常肝60-100%脂肪肝
19、20-30%ASH10%肝纤维化/肝硬化 Day,2003,ALD肝纤维化的非创伤性预测评估,Fibrotest2MA、肝珠蛋白、ApoA1、GGT、胆红素、年龄、性别此7项为FTFTALT组成FTATLaine指数HA6月、胆固醇欧洲肝纤维化组（ELFG）模型年龄、HA、PIIINP、TIMP-1Fibrometer血小板、凝血酶原指数、AST、A2M、透明质酸、尿素氮、年龄,肝功能储备的评估,Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级:腹水、胆红素、凝血酶原时间、白蛋白和肝性脑病C级（10分）在年内死亡终末期肝病预后模型（MELD）肌酐、胆红素和凝血酶原时间国际标准化比值评分在6
20、40分范围对应于90的3个月生存率Maddrey判别函数（DF)DF 4.6PT（s）差值TBil（mg/dl）DF 32者3个月内死亡率高,酒精性肝病的治疗对策,戒酒和营养支持控制高代谢状态、炎症、细胞因子失调、氧应激对症治疗酒精性肝硬化及其并发症肝移植,戒 酒,每周至少应两天以上不能喝酒酒精性脂肪性肝病完全戒酒2-4周后，绝大多数可表现组织学和肝功能明显改善，甚至可恢复正常对慢性酒精性肝炎，戒酒3-6月后，肝功能大多恢复正常。约50%的酒精性肝炎在完全戒酒或饮酒量明显减少1年后，可明显改善病情，如再继续饮酒，则可能在1-13年发展为肝硬化。,戒酒药,阿坎酸(Acamprosate)(I)：
21、治疗酒精依赖症阿坎酸为牛磺酸的衍生物，其戒酒作用与抑制谷氨酰胺的神经转运有关阿坎酸日剂量为12g，其片剂的剂量规格为333mg本品无依赖性且耐受性良好。最常见的不良反应是头痛、痢疾、胃气胀和恶心纳曲酮（II-1)：治疗酒精成瘾性和鸦片成瘾性是一种吗啡拮抗剂有一定效果，但尚需进一步研究,戒酒对肝功能改变的影响,AST及ALT血清总AST半衰期175h，ALT4710h，线粒体AST87h禁酒后血清转氨酶先改变，36月未复常者多为ASHGGT血清半衰期710天，ALD时延长为28天禁酒后45周复常CDT半衰期15天，禁酒后23周复常,美他多辛(I),治疗急性酒精中毒和ALD双盲随机安慰剂对照，58
22、例分成两组治疗组血清酒精清除半寿期从6.7降至5.4h中毒症状恢复时间 治疗组：0.95h 对照组：2.34h,Shpilenya LS,et al.Alcohol Clin Exp Res 2002;26:340,多烯磷脂酰胆碱（I),4个研究146例ALD患者的Meta分析显示：提高ALD患者的有效率改善患者的症状和体征提高患者的生存质量不能改善患者病理组织学，但有防止组织学恶化的趋势,胡国平，等。肝脏 2005;10:5,药物治疗酒精性肝炎,Stewart SF,Day CP.J Hepatol 2003;38:S2-13,药物治疗酒精性肝硬化,Stewart SF,Day CP.J Hepatol 2003;38:S2-13,
