《腹腔热灌注新进展PPT.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《腹腔热灌注新进展PPT.ppt（63页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、腹腔热灌注进展,常见肿瘤腹腔种植转移发生率,早、多、重、差！,胃癌种植机制,种子-土壤学说,癌细胞,脱落,形成适合癌细胞种植的“土壤环境”,血凝块,血液残留物,种子,创面 愈合,术后机体免疫力降低,腹膜损伤,间皮组织 裸露,纤维素沉着,生长因子,炎性细胞,广州保瑞医疗技术有限公司,概念：将含有化疗药物的灌注液经过精确控温，恒温 充盈腹腔并循环灌注一定时间。目的：用于容量清除游离癌细胞、亚临床病灶和3mm以下微 小癌结节，预防和治疗腹膜 种植转移。,Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy,HIPEC,精准控温：测温精度：0.1，控温精度：0.1，流量精
2、度：400-600 ml5%。精准定位：内交叉置管方法使热灌注液体充盈整个腹腔，不留治疗盲区，发挥HIPEC的最佳效果。精准清除：超微过滤精度：15-20 m，容量清除游离癌细 胞、亚临床病灶和3 mm以下微小癌结节。,三大理念,广州保瑞医疗技术有限公司,手术,放疗,化疗,生物治疗,热 疗,五大治疗方式,细胞水平：激活溶酶体,破坏胞浆、胞膜直接杀灭S期和 M期肿瘤细胞,组织水平：干扰糖无氧酵解，造成酸性环境癌组织散热下降/微小血管栓塞,造成癌细胞缺氧/酸中毒/营养障碍,肿瘤变性坏死增加抗癌药的渗透力，甚至穿透至腹膜或浆膜下层的癌细胞,分子水平：癌细胞膜上的蛋白质变性使得多分子复合物如受体、转导
3、或转录酶等功能失调干扰蛋白质的合成上调E-Cad、gamma-cat的表达,下调beta-cat的表达下调P53、Bcl-2的表达；上调Bax的表达,HIPEC机理-1,HIPEC机理-2,腹腔内抗癌药物的浓度数倍甚至上百倍于体循环浓度，可直接杀灭癌细胞和微小病灶，并减少或避免毒副作用。,温热可提高肿瘤细胞对某些化疗药的 敏感性，由此产生的效果不是单纯的累加作用 而是倍增关系。在43条件下肿瘤细胞对MMC 的摄取量可增加至78%，药物的细胞毒 作用从30%提高到50%左右。,在相同时间、浓度下，5-FU、DDP、THP进行HIPEC，癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和。,4042：增敏
4、作用 4345：协同作用,CHOI EK,et al.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443EHLERS E M，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：208-212,（1+12）,热化疗增敏-1,热化疗增敏-2,热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内，提高化疗药物的穿透力，进入肿瘤深部；对顺铂的药代动力学研究表明：腹腔平均药物浓度是血浆中的73倍，约在给药后11.5 h达到血浆最大药物浓度，腹腔液体排出后仍有65的顺铂留在体内。热可增强卡铂细胞毒作用，
5、当以8001200 mg/m2进行HIPEC时，灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度的815倍,Kunisaki C,et al.Hpatogastroenterology.2006;53(69):473-478.Kim JY,et al.Gastric Cancer.2001;4(1):27-33.Yonemura Y,et al.Hepatogastroenterol 2001;48:17761782.Panteix G,et al.Anticancer Res.2002;22(2)：1329-1336,CDDP和PTX按100 mg/m2和175 mg/m2 剂量，根据体表面积计算实际剂量。入
6、体温度在43到48之间，使腹腔温度达到4143。HIPEC进行90分钟。,药代动力学-1,药代动力学-2,CDDP和PTX在腹腔灌注液药物浓度分别为24.810.4g/ml和 69.814.3g/ml；血浆中的平均最大药物浓度分别是1.870.4g/ml 和 0.0550.009g/ml。灌注结束后腹膜中CDDP和PTX的平均药物浓度分别是23.38.0g/g 和30.118.3g/g。,质谱成像测定PTX渗透,腹膜-血浆屏障,腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。,Levi-Polyachenko:The Open Nanomedicine J
7、ournal,2011,3,24-37,广州保瑞医疗技术有限公司,HIPEC可有效清除FCC,FCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较：,FCC(-)患者(190)根治性手术后生存率比较：,Kaibara等报告234例FCC(-)/(+)的AGC,Kaibara N.Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.,治疗性：肿瘤侵犯浆膜；游离癌细胞阳性。预防性：经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。,HIPEC指征,广州保瑞医疗技术有限公司,HIPEC对直径5mm以下病灶有效主要对象：游离癌细胞和5mm以下病灶应尽量切除受累腹膜，减小肿
8、瘤负荷,HIPEC穿透深度,Yonemura Y,eds.Japan,Maeda Shoten Co,Ltd Kanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.Hirese K,Katayama K,lida A,et al.Oncology,1999,57:106-114.,广州保瑞医疗技术有限公司,降低73%胃癌肝转移（OR=0.27,P0.01）,广州保瑞医疗技术有限公司,徐惠绵教授资料：腹腔灌注化疗对于胃癌治疗的系统综述和meta分析,广州保瑞医疗技术有限公司,热灌注化疗效果-1,肝胆系肿瘤腹腔转移四次热灌注后,直肠癌术后四年肺转移胸腔热灌注一次4天
9、后,广州保瑞医疗技术有限公司,热灌注化疗效果-2,胃癌腹膜转移行CRS+HIPEC疗效,腹膜转移癌四次治疗一周后,45-90严重热损伤,安全性动物实验,崔书中等.中国比较医学杂志.2009;19（10）:27-31,测温位置差异,国外：测温点位于腹腔内优点：直接监测腹腔内温度缺点：为了追求41-43的平均温度，入体温度有时可高达48甚至50！,国内：测温点在入体前和出体后优点：腹腔内任何时段温度都不会超过入体温度，保证了治疗的安全性！缺点：治疗温度相对较低（治疗有效）,思考：为什么国外报道并发症高达27-56%，美国死亡率0-11%？而国内六万余例次 治疗没有发现严重并发症？,HIPEC的安全
10、性,结果：对各重要生命体征无明显影响，临床应用安全可靠！,安全有效最大化,主动性自动降温系统 测温精度：0.1 控温精度：0.1超微过滤系统 有效清除游离癌细胞,BR-TRG系列体腔热灌注治疗系统,Gomperz曲线-机会窗,NSABP首席专家Fisher：原发肿瘤切除后，24小时内残留癌细胞增殖动力学发生变化，由G0期进入S期。首先彻底减瘤，抓住肿瘤对药物最敏感的机会，争取术后三天内开始化疗。,NSABP：美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组,热耐受与热休克蛋白,Expression of HSP70 and P-glycoprotein(P-gp)in human hepatocarcinom
11、a HepG2 cells induced by heat shock and inhibiting effect of quercetin on them.Ai Zheng,2003,22(9):954-958.,再次受热时，生物对热所产生的耐受性称为热耐受。热休克蛋白(heat shock protein,HSP)：当机体暴露于高温时，激发合成热休克蛋白自我保护，可提高细胞的应激能力，特别是耐热能力。HSP形成时间：受热1小时内，24-72小时降解。24小时降解80%，治疗间隔时间24小时。,肿瘤标记物,癌胚抗原（CEA）甲胎蛋白（AFP）糖类抗原 125（CA125）糖类抗原19-9（C
12、A19-9）糖类抗原72-4（CA72-4）建议：手术前后、HIPEC后检测，对比肿瘤标记物变化,广州保瑞医疗技术有限公司,1、2006年，美国第一届癌症局部治疗国际研讨会：来自美国和欧洲15个国家 的72位专家对“结肠癌腹膜癌”形成共识：CRS+HIPEC,3、2011年，Paul H.Sugarbaker发表文献：腹膜表面肿瘤管理新标准,2、2006年，荷兰癌症研究所发表了阿姆斯特丹经验：CRS+HIPEC,4、2014年，腹膜癌国际协作组向全世界推荐CRS+HIPEC用于结直肠癌的治疗,5、2015年，李雁、朱正刚、季加孚、崔书中等多位胃肠外科专家发表了治疗 腹膜转移癌的专家共识 201
13、6年，多位专家共同发表HIPEC专家共识2016版,6、国家卫计委医政司在“胃癌根治手术临床路径（2012年版）”已将HIPEC纳入,专家共识,癌细胞根治,肿瘤根治术：对原发灶连同其区域淋巴结的广泛切除。组织学根治。细胞减灭术(CRS,Cytoreductive Surgery)：完整的细胞减灭术要求达到CC-0或CC-1切除。组织学根治。癌细胞根治术：在根治术或细胞减灭术基础上，应用HIPEC 清除游离癌细胞、残余癌组织和亚临床病灶。细胞学根治。,腹膜癌指数（PCI）,治疗性：肿瘤侵犯浆膜；游离癌细胞阳性。预防性：经胸腔、腹腔入路的恶性肿瘤手术都可做预防性治疗。,HIPEC指征,适应症,胃肠
14、外科：胃癌、结直肠癌、间皮瘤、黏液腺癌、恶性腹水等；肝胆胰外科：胆管癌、肝癌腹膜转移、肝癌破裂、胰腺癌等；妇科：卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黏液腺癌等；胸外科：恶性胸水、肺癌、胸膜转移剥脱术后、间皮瘤、黑色 素瘤、淋巴结清扫破裂等；泌尿外科：膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病变等。,禁忌症,腹腔广泛粘连形成无法突破的分隔，腹腔容量1000 ml；有明显肾功能不全者；严重心血管系统病变、生命征不稳定患者；晚期恶性肿瘤预计生存期不超过两个月者；肠梗阻患者；高热患者等。,灌注方法,1、术中开放式灌注：优点：加热均匀，不会堵管 缺点：不易保温，操作复杂,2、手术或腹腔镜后闭合式灌注：优点：置管容易，加压下使腹
15、腔温度比较均匀，无化疗药物暴露风险，可多次灌注缺点：容易堵管，规范操作基本都可解决。,3、穿刺或小切口置管灌注：适合恶性胸、腹水患者。,置管方法,1、取腋前线水平置管；2、上腹向下至同侧盆底（紧贴腹壁）；3、下腹向上至膈下（紧贴腹壁）；4、避免引流管置于肠管间；5、有较大创面，引流管末端越过创面；6、同色为一组做出水或入水。,治疗参数,胸腔灌注（HITHOC）：45-48，60min，流量：400-600ml/min，容量1500-2000ml；腹腔灌注（HIPEC）：43，60-90min；流量：400-600ml/min，容量2000-4000ml；膀胱灌注（HIVEC）：45，45min
16、，流量150ml/min，容量150-300ml。,确保疗效三要素,完整的减灭：细胞减灭达CC-0或CC-1切除；通畅的循环：温度均匀、充分吸收热量；适当的化疗：充分利用热增敏和协同作用。,灌注前准备,1、给予吸氧，心电、血氧饱和度监测；2、麻醉下腹部充盈较好，有条件可全麻或静滴丙泊酚；3、在病房灌注前30min给予镇静、镇痛药物。一般给非那根 50mg、杜冷丁100mg（可先肌注半量，剩余半量视情况 酌情给予）；4、禁食，下胃管；如有必要，留置导尿管。,用药原则,1、参考静脉化疗：按体表面积计算一次给药量；2、顺铂使用必须水化；（单次剂量不超过100mg）；3、不推荐单药，建议联合化疗，并
17、按化疗药物作用性质依次给药；4、每次只用一种化疗药。5、每种药物只需使用一次量！,药物选择,胃癌：紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、顺铂、表柔比星肠癌：奥沙利铂、顺铂、丝裂霉素（慎用，且在20mg以内）妇科肿瘤：紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、卡铂、顺铂、表柔比星腹膜假性黏液瘤：奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素、表柔比星肝胆胰腺癌：紫杉醇、泰素蒂、奥沙利铂、卡铂、顺铂、丝裂霉素、表柔比星、吉西他滨,灌注液选择,1、恶性胸腹水患者：采用低渗液灭菌注射用水作为灌注液；腹水可直接参与循环，不必放出；2、有吻合口的患者：采用等渗液生理盐水作为灌注液；3、奥沙利铂、卡铂和吡柔比星必须用糖水作灌注液。有腹水可以直接用5%
18、葡萄糖溶解后注入；无腹水患者，采 用5%葡萄糖和等量的蒸馏水作为灌注液（2.5%葡萄糖）。注意监测血糖变化！,堵管处理,1、腹腔容量不足：耐受差的患者，在腹腔欠充盈状 态即出现腹痛、腹胀。给予镇静、止痛药物，并 耐心与患者沟通配合治疗，使腹腔灌注量至少在 2000ml以上；2、凝血块、坏死组织堵塞：反复挤压引流管或测温 管处，利用负压将堵塞物冲出；3、纤维蛋白凝结：一般会形成长条索状物漂浮于引 流管内。消毒后，将引流管拔出至引流管侧孔处，再还纳腹腔。重复一两次后，基本都可以解决。,常见并发症,低蛋白血症：首次HIPEC治疗因腹膜通透性增加，会丢失多 量的蛋白。应加强营养支持。水电解质平衡失调：
19、HIPEC过程中，患者体温会升高0.5-1，排汗较多。注意补充液体和电解质。一般比正常补液增加500-1000ml。,吻合口与HIPEC,吻合口瘘：多因吻合不严密、局部供血不良、吻合口有张力或应 用吻合器失误等所致，早期瘘概率1-5%。即使在治疗 技术及理念都属于顶尖的医疗中心，吻合口瘘的发生 也不可避免地保持在一定比例。大量临床数据表明：HIPEC不增加吻合口瘘的几率。建议：1、吻合前抗生素液灌洗肠道；2、持续胃肠减压；3、HIPEC后放完灌注液，避免化疗药物浸泡吻合口；4、经引流管灌入生理盐水再次冲洗腹腔；5、有结直肠吻合口的患者不超过三次，首次灌注后观察三天。,质量控制,控制对象：时间-
20、温度曲线，主要监测出体温度。质量特性值：出体温度控制在39.5-41之间。,质量控制,临床应用-典型病例,胆囊癌伴腹腔广泛转移,2015年1月 胆囊及邻近胆囊床肝组织切除+腹腔各转移灶活检术。术中发现淋巴结广泛转移并融合成团，大网膜、肠系膜多枚粟粒样种植灶，后腹膜淋巴结肿大。,资料来源：上海东方肝胆外科医院 姜小清,临床应用-典型病例,术后第1、3、5天给予三次腹腔热灌注化疗，入体温度43。恢复良好出院。目前存活、生存时间10个月（2015年10月）。,资料来源：上海东方肝胆外科医院 姜小清,临床应用-经验分享,进展期的生存时间通过热疗可以获益；肿瘤突破浆膜面，可考虑行热灌注化疗；严重并发症发
21、生率少；可能延长肠道通气时间；住院天数无明显影响；胆道肿瘤术后血清总胆红素虽然较高，仍可行腹腔热灌注化疗，慎重选择化疗药物；化疗方案还需进一步的探索。,资料来源：上海东方肝胆外科医院 姜小清,临床应用-典型病例,刘，男，67岁，晚期胃癌约64cm，行姑息性全胃切除术，腹腔种植性转移，病理：低分化腺癌，LNM 10/13，术后分期pT3N2M1行HIPEC，43-90分钟-3次,5-FU 4.0，奥沙利铂 200mg HIPEC前血清：CA199（u/ml）365 AFP（ug/ml）19.4HIPEC后2周血清：CA199（u/ml）60 AFP（ug/ml）7.6 5个月后：CA199 正常,“IV期”胃癌姑息切除术后,资料来源：广州医科大学附属肿瘤医院 崔书中,临床应用-典型病例,资料来源：广州医科大学附属肿瘤医院 崔书中,胃癌腹膜转移，行CRS+HIPEC疗效,临床应用-典型病例,腹膜转移癌：四次HIPEC治疗一周后,资料来源：广州医科大学附属肿瘤医院 崔书中,谢谢！,
