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1、剂量个体化成功控制癌痛的关键,实践NCCN/WHO三阶梯原则，规范治疗癌痛,癌痛控制不理想的原因：镇痛药剂量不足,许德凤等，中国肿瘤（2001）10（7）,许德凤等，中国肿瘤（2001）10（7）,WHO基本原则1 按阶梯给药 尽量口服 按时给药 个体化 注意具体细节,NCCN指南2 按阶梯给药 二阶梯弱化 尽量口服 按时给药 短效阿片滴定灵活 个体化 注意具体细节,WHO三阶梯 VS.NCCN 指南,是一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系,1.WHO.Cancer pain relief With a guide to opioid availability,1996 2.NCCN Ad
2、ult Cancer Pain Clinical Practice Guidelines in Oncology,version 1.2008,口服吗啡用量不足：常见问题,担心大剂量吗啡使用的安全性吗啡用量何为大剂量？大剂量吗啡的不良反应？大剂量吗啡对患者生存时间的影响？对使用大剂量吗啡的癌痛患者特点的认识有待加深患者特征与大剂量吗啡的关系？原发肿瘤部位及转移部位与大剂量吗啡的关系？疼痛性质、强度与大剂量吗啡的关系？,大剂量吗啡治疗癌痛的重要启示,宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查MD.Michael Bercovitch,Michaela Bercovitch.Cancer
3、,1999;86(5):871-877.,研 究 背 景,控制疼痛是临终关怀最重要的任务之一，宁养院使用阿片止痛药非常普遍临床常见问题65%-85%癌症患者伴有疼痛慢性癌痛治疗有时需要大剂量口服吗啡许多医生由于对阿片类药物的顾虑，尽量不给病人处方大剂量吗啡,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,研 究 目 的,了解在宁养院：多少癌痛患者需要大剂量吗啡治疗（口服吗啡299mg/日）需要大剂量吗啡治疗癌痛患者的特点使用大剂量吗啡是否影响癌症患者生存期,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.
4、,研 究 方 法,回顾性研究入选标准：1996-1997年两年期，在Tel Hasome宁养院住院的癌痛病人病史采集：详细病史包括全部用药史，疼痛发生、性质、强度、持续时间分组：接受吗啡治疗的患者按照“Edmonton癌痛分类法”分类。再按照“Edmonton癌痛分类法”的日均口服吗啡剂量，将大剂量使用吗啡 的患者进一步分为二组：需要吗啡剂量在 300mg599mg/日的大剂量病人需要吗啡剂量大于599mg/日的大剂量病人 疼痛评估：五点评估法（无痛、轻度痛、中度疼痛、重度疼痛和极痛）,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,观 察 项 目
5、,观察如下因素与大剂量吗啡使用的关系人口统计学参数：年龄、性别、种族及社会状况原发肿瘤部位及转移部位疼痛性质及吗啡使用量吗啡的“按时给药”剂量和解救剂量其它药物：联合镇痛药，辅助用药及非药物疗法等生存时间，特别是使用大剂量吗啡的患者,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,吗啡剂量的确定,吗啡起始剂量的确定依据疼痛强度疼痛性质既往吗啡使用量吗啡剂量调整的依据及方法病人每日早晨的定期报告护士们的报告前一个24小时所给予的解救剂量如果疼痛控制不充分，按30-50%的幅度增加剂量,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;8
6、6(5):871-877.,结果的统计分析方法,统计分析使用的是BMDP软件吗啡剂量分析：用对数转化方法分析吗啡剂量接近高斯正态分布曲线P检验方法，在年龄、性别、种族和吗啡剂量之间寻找线性关系用变异分析法进行不同组吗啡剂量差异检验单变量Kaplan-Meier方法比较大剂量与低剂量吗啡患者的生存曲线,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,研 究 结 果,本研究共观察651例患者以“Edmonton阶段系统”标准来分类癌痛患者其中453例（69.58%）稳定剂量吗啡一线治疗55例大剂量吗啡治疗（超过299mg/日）19例300-599mg/
7、日36例599mg/日,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,吗啡的剂量分布情况,%,47.5%,40.4%,4%,8%,使用大剂量吗啡患者共占：12%,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,分析与大剂量吗啡相关的因素,大剂量吗啡与下列因素的关系：人口统计学数据（年龄、性别、种族、婚姻状况）原发肿瘤部位肿瘤转移部位疼痛性质、疼痛强度给药途径治疗中“解救剂量”联合药物止痛治疗及非药物治疗不良反应生存时间,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871
8、-877.,年龄与大剂量吗啡呈负相关,P=0.01R=-0.35,吗啡剂量对数值,年龄,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,性别因素对吗啡剂量的影响,吗啡日平均用量：女性低于男性，但无统计学差异,范围：300-5400,范围：320-1800,mg/日,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,婚姻状况对吗啡药物剂量的影响,吗啡日平均用量：已婚患者用量显著高于未婚患者与通常的观点不符？,范围：320-2700,范围：300-5400,mg/日,Michaela Bercovitch.C
9、ancer,1999;86(5):871-877.,吗啡使用剂量与人口统计学参数的关系,年龄与吗啡剂量呈负相关女性吗啡用量低于男性（但无统计学差异）吗啡剂量未发现种族差异已婚患者吗啡量高于未婚患者，与通常观点不符,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,原发肿瘤部位影响使用吗啡剂量,需要大剂量吗啡的原发肿瘤部位依次为：乳腺癌（23.63%）胃肠道肿瘤（23.36%）肺癌（20.0%）泌尿生殖系统肿瘤（16.36%）头颈部肿瘤（3.6%）,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,原发肿瘤部
10、位与大剂量吗啡,泌尿生殖系肿瘤患者需要大剂量吗啡与骨盆底部神经分布丰富有关,mg/日,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,肿瘤转移部位与大剂量吗啡,脊柱转移的患者所用吗啡剂量最大（420-3600mg/日）；肺转移患者所用吗啡日剂量最低,mg/日,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,疼痛性质对吗啡剂量的影响,需要大剂量吗啡治疗的患者中52.7%骨痛43.6%内脏痛23.6%神经病理性疼痛仅1例非癌痛21.8%患者同时有两种疼痛,Michaela Bercovitch.Cancer
11、,1999;86(5):871-877.,疼痛性质与大剂量吗啡,在使用大剂量吗啡的患者中有21.8%合并有两种疼痛,52.7%,43.6%,23.6%,所占比率(%),Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,疼痛强度与大剂量吗啡的相关性,需要大剂量吗啡的患者：重度及极重度疼痛占85%，中度疼痛也有27%需要大剂量吗啡,Cancer 1999;86:871-7.1999 American Cancer Society,患者比例(%),36%,49%,27%,使用大剂量吗啡患者的给药途径,所有55例使用大剂量吗啡病人均采用“按时给药”方案74.
12、5%的患者口服控释吗啡治疗在更晚期阶段，由于终末期吞咽困难，25例（45.5%）使用了皮下吗啡（其中14例皮下注射，11例PCA泵）,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,大剂量吗啡与“解救”剂量,解救剂量对数值,研究结果显示：吗啡治疗剂量与解救剂量呈正相关,300-599mg/day,599mg/day,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,联合止痛治疗和非药物治疗-1,大剂量吗啡联合其他药物治疗的情况33例（60%）骨转移患者同时接受NSAIDs类药治疗13例神经病理性疼痛患者用
13、三环抗抑郁药或抗惊厥药内脏痛患者仅需要少量的辅助用药，且吗啡用量较小38例（69%）大剂量吗啡治疗患者联合用皮质醇激素,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,联合止痛治疗和非药物治疗-2,11例难治性疼痛，其中4例需有创治疗,如脊髓切断术（2例）大剂量吗啡治疗患者中，7例（12.7%)需用镇静剂（苯二氮卓类、巴比妥类或神经安定类药物）治疗3例（5.5%）出现抑郁症状，8例（14.5%）出现焦虑症状，均分别接受抗焦虑和抗抑郁治疗,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,大剂量吗啡治疗的不
14、良反应,不良反应发生率(%),74.6%,9.1%,1.8%,0%,本研究：无呼吸抑制，无“成瘾者”；无患者因不良反 应而停药,41.8%,36.3%,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,大剂量吗啡对患者生存时间无影响,大剂量吗啡治疗患者，平均生存时间为15天超高剂量吗啡（599mg/日）治疗患者平均生存时间13天一般剂量（300mg/日）患者，平均生存时间为14天大剂量和一般剂量吗啡治疗的患者生存时间无统计学差异患者生存时间与原发肿瘤部位、转移类型之间无统计学差异,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(
15、5):871-877.,讨 论,有必要用大剂量吗啡控制难治性晚期癌症疼痛在欧洲，有超过100万的癌症患者遭受癌痛折磨，由于治疗剂量不充分，他们中的许多人疼痛没有得到满意的控制。先前的研究忽视了大剂量吗啡的作用，在宁养院只有少数病人使用大剂量吗啡,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,宁养院患者需要更大剂量吗啡的原因,肿瘤病情进展，需要不断增加剂量控制不断加重的疼痛其它导致吗啡使用剂量个体差异的因素药物的吸收、生物利用度、药物在体内分布和蛋白结合，肝及肝外的代谢、机体对药物的清除等吗啡药代动力学进一步受以下因素影响：年龄、生命中、末期疾病的
16、不同阶段遗传因素导致不同人对相同剂量吗啡的反应不同,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,年龄与吗啡剂量负相关,老年人需要较小剂量吗啡的原因：受体结合差异药物分布容量低蛋白结合能力相对低药物清除率低疼痛感知差,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,人口统计学因素对吗啡剂量的影响,婚姻状况影响吗啡剂量，原因可能与家庭支持有关文化背景、种族等因素影响疼痛评估及治疗强度,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,突发性疼痛与吗啡剂量的关系
17、,突发性疼痛常见需要在“按时给药”治疗剂量基础上加用“解救剂量”最大吗啡日剂量与每日总“解救”剂量之间呈正相关即使增加吗啡剂量可以缓解疼痛，仍需要备用“解救”剂量进一步改善疼痛控制状况,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,大剂量吗啡治疗的不良反应,因严重不良反应而限制增加吗啡剂量的发生率很低使用大剂量吗啡治疗，未增加不良反应发生率大剂量吗啡治疗协同其他止痛药物治疗（NSAIDs及精神类药）,未增加肌阵挛及不良反应本研究大剂量吗啡治疗未诱发呼吸抑制,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877
18、.,大剂量吗啡治疗不会影响患者生存时间,本研究患者生存时间短，主要因肿瘤终末期接受低、中、高和更高剂量吗啡治疗的病人，生存时间无显著差异 大剂量吗啡治疗不会影响患者的存活时间结果显示：专业的医护人员会根据病人的需要而使用大剂量吗啡治疗，并不会因此害怕影响患者生存时间。,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,总结-1,口服吗啡日剂量299mg，即为大剂量吗啡大剂量吗啡治疗未增加不良反应，安全性高大剂量吗啡治疗不影响患者的生存时间年龄与吗啡剂量呈负相关,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877
19、.,总结-2,泌尿生殖系统肿瘤患者常需要更大剂量吗啡治疗疼痛脊柱转移、腹腔转移、骨转移常需要较大剂量吗啡治疗，肺转移需要吗啡剂量较小骨痛、内脏痛、神经病理性疼痛患者常需要大剂量吗啡需要大剂量吗啡治疗患者中85%是重度和极重度癌痛，也有27%的中度疼痛患者需要大剂量吗啡治疗绝大多数大剂量吗啡使用者是采用口服控释吗啡治疗的,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,结论,对于常规剂量阿片止痛疗效不佳的患者，应用大剂量吗啡治疗是合理的建议：根据病情选择足量吗啡治疗，以理想缓解疼痛,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86
20、(5):871-877.,结论,大剂量吗啡是剂量个体化给药的重要方面，也是提高癌痛缓解率的重要保证对于需要大剂量吗啡的癌痛患者，有一定规律可循，合理用药安全终末期患者大剂量吗啡治疗常合用辅助药以提高疗效大剂量吗啡治疗不会影响患者的生存时间,Michaela Bercovitch.Cancer,1999;86(5):871-877.,简短处方资料,商 品 名 美施康定通 用 名 硫酸吗啡控/缓释片规 格 10mg，30mg适 应 症 硫酸吗啡控/缓释片为强效镇痛药，主要适用于重度癌痛患者用法用量 本品必须整片吞服，不可掰开、碾碎或咀嚼。成人每隔12小时按时服用一次。用量应根据疼痛的严重程度、年龄及服用镇痛药史决定用药剂量，个体间可存在较大差异不良反应 联用3-5天即产生耐药性。1周以上可成瘾，但对于中重度癌痛患者，如果治疗适当，少见依赖及成瘾现象禁 忌 详见完整说明书全部处方信息请参阅本产品说明书,谢谢！,Cancer 1999;86:871-7.1999 American Cancer Society,
