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1、艾塞那肽(百泌达 ByettaR)的临床药理学与临床应用,黄 仲 义,黄仲义简历,1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，中国新药与临床杂志副主编，中国药房杂志主编，中国药师副主编，长江流域医院用药分析系统主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临
2、床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药理学教材的编著，并主编中国非处方药选用指南一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。家庭用药杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。,主要内容,血糖控制艾塞那肽发展简史艾塞那肽药效学艾塞那肽药动学艾塞那肽药物相互作用艾塞那肽临床应用,血糖控制,血糖控制是复杂过程,作用于多个器官多种激素互补作用严密维持血糖稳态和体内燃烧代谢,2型糖尿病病理过程,2型糖
3、尿病患者，葡萄糖进出血液循环的生理平衡失控导致高血糖。这种平衡是指血糖浓度过高增加给细胞工作量与细胞对增加需求作出反应能力之间的平衡。,艾塞那肽发展简史,艾塞那肽药效学,艾塞那肽的主要临床试验,2993-112(30周)：艾塞那肽二甲双胍 2993-113(30周)：艾塞那肽磺脲类 AMIGO*2993-115(30周)：艾塞那肽二甲双胍磺脲类 2993-112E(52周)2993-113E(52周)2993-117 2993-119(2年、3年)2993-115E(52周)（开放标签延伸试验）GWAA：艾塞那肽 vs 甘精胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用）平行试验 GWAO：艾塞那肽 vs 甘
4、精胰岛素（与二甲双胍或磺脲类合用）交叉试验 GWAD：艾塞那肽 vs 预混门冬胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用）艾塞那 vs 西他列汀作用机制研究 GWBA：亚洲人艾塞那肽二甲双胍磺脲类,*AMIGO:AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes,交叉设计的艾塞那肽和甘精胰岛素对照试验,治疗周数 1,MET or SFU,艾塞那肽 10 mg(BID),甘精胰岛素(QD),筛查,随机,交叉,治疗阶段 I,治疗阶段 II,0,-2,16,32,SFU 或 MET,SFU or MET,艾塞那肽 10 mg(BID),甘精胰岛素(
5、QD),患者:MET 或 SFUHbA1c 7.1%及 11.0%,Patients were treated with 5 g exenatide BID for the first 4 weeks and then 10 g exenatide BID thereafter;Insulin glargine was titrated targeting a fasting glucose 5.6 mmol/L.Mean endpoint insulin glargine dose:Treatment Period 1,28.6 16.8 IU/day(n=69);Treatment Per
6、iod 2,25.7 17.6 IU/day(n=57).Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:患者基线特征,Intent-to-treat sample,N=138;mean SEM or%.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:终点时 HbA1c 变化,艾塞那肽(n=136),甘精胰岛素(n=127),Intent-to-treat sample,N=138;LS mean SEM.Barnett AH,et al.Clin
7、 Ther.2007;29:2333-2348.,-1.43,-1.39,-1.27,-1.34,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:终点时 HbA1c 达标患者百分比,Intent-to-treat sample,N=138Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.,40,38,14,22,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:餐后2小时血糖波动,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,早晨,中午,晚上,*,*,*,餐后血糖波动(mmol/L),艾塞那肽(n=136),甘精胰岛素(n=127),Intent-to-treat sampl
8、e,N=138;LS mean SEM;*p.001,exenatide versus insulin glargine;*p=.016,exenatide versus insulin glargine.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:治疗期间的体重变化,甘精胰岛素,艾塞那肽,时间(周),0,2,4,6,8,12,16,18,20,22,24,28,32,体重变化(kg),-,3,-,2,-,1,0,1,2,N=138;Intent-to-treat sample,LS mean SEM.Barnett
9、 AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.,n=70,n=68,Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.and Lilly USA,LLC.,艾塞那肽和甘精胰岛素相比：HbA1c及体重变化,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,11%,3%,24%,63%,百泌达(n=231),甘精胰岛素(n=245),5%,10%,63%,23%,和基线相比体重变化(磅),和基线相比 HbA1c(%)变化,See accompanying Prescribing Information and safety informati
10、on included in this presentation,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:5%的患者出现的不良反应,Intent-to-treat sample,N=138;TEAE=treatment-emergent adverse event;Hypoglycaemic events were analysed separately.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.Data on File,Eli Lilly and Company.,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:低血糖发生率,艾塞那肽(n=136),甘精胰岛素(n=127
11、),低血糖发生率(%),0,5,10,15,20,25,30,35,40,所有患者,用二甲双胍治疗的患者,用磺脲类药物治疗的患者,*,Intent-to-treat sample,N=138;LS mean(SEM);*p=0.010Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.,25.2,14.7,2.6,17.4,34.5,30.0,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:总的低血糖发生比率,0,1,2,3,4,5,6,*,*,所有患者,二甲双胍治疗的患者,磺脲类治疗的患者,总的低血糖发生比率(次/人-年),Intent-to-treat sample,N
12、=138;Incidence densities(number of episodes/exposure)95%CI.*p=.039,exenatide versus insulin glargine;*p.001,exenatide+metformin versus insulin glargine+metformin.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:夜间低血糖发生比率,0,0.5,1,1.5,2,2.5,夜间低血糖发生比率(次/人-年),*,*,磺脲类治疗的患者,二甲双胍治疗的患者,所有患者,Inte
13、nt-to-treat sample,N=138;Incidence densities(number of episodes/exposure)95%CI.*p.001,exenatide versus insulin glargine;*p=.002,exenatide+metformin versus insulin glargine+metformin.Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29:2333-2348.,艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验,随机,筛查(HbA1c 7.0%to 11.0%;BMI 25 及 40 kg/m2),时间(周),艾塞那肽
14、5 g BID+MET/SFU,当前的MET/SFU治疗,预混胰岛素 BID+MET 加 SFU(胰岛素治疗目标 FPG 7 mmol/L 及 PPG 10 mmol/L，每日监测血糖),-2,-1,0,2,4,8,12,28,52,16,40,艾塞那肽 10 g BID+MET plus SFU,Premixed insulin in this study refers to biphasic insulin aspart(30%rapid-acting insulin aspart);Mean dose of premixed insulin increased from 15.7 U/d
15、(week 2)to 24.4 U/d(week 52).Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.,主要假设:在二甲双胍加磺脲类药物治疗不达标的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于预混胰岛素两种治疗疗效差别均数的95%可信区间上限小于0.4%，则认为非劣效,艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验:患者基线特征,ITT sample,mean(SD)shown.Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.,艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验:终点时 HbA1c 变化,HbA1c 7%,治疗达标患者(%),*,
16、32%,24%,0,5,10,15,20,25,30,35,艾塞那肽预混胰岛素,HbA1c变化(%),-1.04%,-0.89%,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,ITT sample;left panel;ITT sample,mean change SE shown;NSD=nonsignificant differences;Right panel:between-group difference*p=.038Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.,-0.15%(95%CI,-0.32 to 0.01,p=.067),艾塞那
17、肽/双相门冬胰岛素对比试验:7点自我血糖监测谱,血糖(mmol/L),*,*,*,早餐前,早餐后,晚餐前,午餐后,晚餐前,午餐后,03:00,7,8,9,10,11,12,13,艾塞那肽,0周,艾塞那肽,52周,7,8,9,10,11,12,13,预混胰岛素,0周,预混胰岛素,52周,早餐前,早餐后,午餐前,午餐后,晚餐前,午餐后,03:00,ITT sample,mean(SE)shown;significantly lower mean glucose level observed for exenatide*p.001,premixed insulin*p=.0370;p=.0040;p
18、=.002.Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.Copyright 2007 Springer-Verlag.Reprinted with permission from Springer-Verlag.,艾塞那肽/双相门冬胰岛素对比试验:体重变化,时间(周),体重变化(kg),5.4 kg,*,*,0,2,4,8,12,16,28,40,52,-3,-2,-1,0,1,2,3,*,*,*,*,*,*,艾塞那肽预混胰岛素,ITT sample,mean(SE)shown.p.001,exenatide versus premixed insu
19、lin at postbaseline time points.Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50:259-267.Copyright 2007 Springer-Verlag.Reprinted with permission from Springer-Verlag.,+2.9 kg,-2.5 kg,比较研究总结：艾塞那肽和胰岛素血糖改善作用相似,与甘精胰岛素头对头对照试验：艾塞那肽能达到相似的血糖控制艾塞那肽减轻体重甘精胰岛素增加体重艾塞那肽能提供更严格的餐后血糖控制，甘精胰岛素降低更多空腹血糖与门冬胰岛素头对头对照试验：艾塞那肽能达到相似的血糖控制艾
20、塞那肽减轻体重预混胰岛素增加体重对于空腹血糖作用相似艾塞那肽更好地控制餐后血糖，更多患者达到HbA1c 7.0%,艾塞那肽与西他列汀对餐后血糖、胰岛素及胰高糖素分泌、胃排空及热量摄入的影响：一项随机、交叉研究,Ralph A.DeFronzo1;Ted Okerson2;Prabhakar Viswanathan2;Xuesong Guan2;John H.Holcombe3;Leigh MacConell2 1Division of Diabetes,University of Texas Health Science Center,San Antonio,TX,USA;2Amylin Ph
21、armaceuticals,Inc.,San Diego,CA,USA;3Eli Lilly and Company,Indianapolis,IN,USA,艾塞那肽对西他列汀作用机制研究:试验设计,主要目的:比较艾塞那肽和西他列汀对2型糖尿病患者餐后2小时血糖的影响（单用二甲双胍的患者）,MET background;MOA,mechanism of action;QAM,once per day in the morningDeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.,研究结束,交叉,治疗期 1,治疗期 2,随机化,安慰
22、剂导入,艾塞那肽 5 g BID,艾塞那肽 10 g BID,艾塞那肽 5 g BID,艾塞那肽 10 g BID,标准餐,标准餐,标准餐,1周,2周,2周,西他列汀 100 mg QAM,西他列汀 100 mg QAM,顺序 A,顺序 B,患者基线特征,Patients with T2D;MET background;Mean SD,unless otherwise indicated;BMI indicates body mass indexDeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.,血浆 GLP-1,血浆艾塞那肽,餐
23、后血浆艾塞那肽浓度超过生理浓度的GLP-1,Patients with T2D;Evaluable population,n=61 for all treatment groups;Mean SE;2-wk posttreatment concentration dataAdapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.,BaselineExenatideSitagliptin,餐后2小时血浆 GLP-1(pM),餐后2小时血浆艾塞那肽(pM),餐后血糖(mg/dL),时间(分),标准餐,艾塞那肽降低餐后
24、血糖的程度较西他列汀更大,Patients with T2D;Evaluable population,n=61 for all treatment groups;Mean SE;*LS mean SE,P0.0001Adapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.;Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.,主要终点,*,2-hr PPG(mg/dL),阶段1终点,阶段2终点,After Period 1,patients were switched to the
25、 other therapy;Patients with T2D;Evaluable population:exenatide-sitagliptin,n=29;sitagliptin-exenatide,n=32;Mean SEAdapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.;Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.,艾塞那肽降低餐后2小时血糖的程度较西他列汀更大,艾塞那肽和西他列汀降低空腹血糖的程度相似,空腹血糖较基线值的改变(mg/dL)1,Patients
26、 with T2D;Evaluable population,n=61 for both treatment groups;LS mean SE;P=0.3234 1.Adapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.;2.Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.,基线 FPG2:178 mg/dL,艾塞那肽,西他列汀,NS,艾塞那肽较西他列汀更大程度地改善胰岛素分泌指数,胰岛素分泌指数 1,艾塞那肽,西他列汀,Patients with T2D;Evaluable
27、 population,n=61 for both treatment groups;Geometric LS mean SE Standard meals administered at t=0 min1.Adapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.;2.Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.,基线时胰岛素分泌指数几何平均数2:0.4,0.55,P=0.02,0.82,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0.55,0.82,艾塞那肽较西
28、他列汀更好地降低餐后胰高糖素水平,Patients with T2D;Evaluable population,n=61 for all treatment groups;Mean SEAdapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.,血浆胰高糖素(pg/mL),时间(分),标准餐,Patients with T2D;Evaluable population,n=61 for all treatment groups;Mean SD;Acetaminophen was administered imme
29、diately before the standard mealAdapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.,艾塞那肽延缓胃排空，西他列汀无此作用,时间(分),标准餐,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,0.0,2.5,5.0,7.5,10.0,12.5,15.0,17.5,20.0,血浆乙酰氨基酚(ug/ml),艾塞那肽降低平均热量摄入,和基线相比热量摄入变化(kcal)1,Patients with T2D;Evaluable ad lib cohort,n=2
30、5 for both treatment groups;LS mean SE Standard meals administered at t=0 min1.Adapted from DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.;2.Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.,基线平均热量摄入 2:1071 kcal,艾塞那肽,西他列汀,P=0.0227,艾塞那肽和西他列汀均能被很好地耐受轻度至中度的恶心和呕吐是最常见的不良事件恶心:艾塞那肽,34%;西他列汀,12%呕吐:艾塞那肽,24
31、%;西他列汀,3%因为不良事件而中途退出的患者艾塞那肽组2名(恶心和症状性低血糖)西他列汀组1名(头晕)无严重低血糖事件,Patients with type 2 diabetes;ITT population,N=95;AE indicates adverse eventDeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.,艾塞那肽和西他列汀:安全性,艾塞那肽对西他列汀作用机制研究:总结,艾塞那肽较西他列汀显著降低餐后2小时血糖和西他列汀相比，艾塞那肽能引起更大幅度的降低整个餐后时间段的血糖 餐后血糖波动餐后胰高糖素水平胰岛素分泌
32、指数的改善延缓胃排空减少热量摄入空腹血糖的变化艾塞那肽和西他列汀相似艾塞那肽和西他列汀均能被很好地耐受,DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(10)2943-2952.,百泌达 独有的5种关键作用机制,When BYETTA is used with an SFU,there is an increased risk of hypoglycaemia1.Kolterman OG,et al.J Clin Endocrinol Metab.2003;88:3082-3089.2.Nielsen LL,et al.Regul Pept.2004;1
33、17:77-88.3.Fehse F,et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90:5991-5997.4.Blonde L,et al.Diabetes Obes Metab.2006;8:436-447.See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation,*This effect is postulated to be mediated through the central nervous system.,百泌达：起始方便、
34、治疗简单,首次注射后,百泌达预充笔可在低于25C的室温中保存,5 g BID,10 g BID,药效学小结,百必达通过以下作用，降低2型糖尿病患者空腹血糖浓度和餐后血糖浓度，从而改善血糖控制。对细胞的作用增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌恢复第I时相胰岛素反应抑制过高的胰岛素分泌延缓胃排空减少食物摄取,艾塞那肽药动学（一）,峰效应和持续效应时间峰效应剂量0.1ug/kg单次或2次/日餐前连续给药5天后，峰效应均在注射后3hr出现II型糖尿病患者在连续5天给药后I S.AUC降低35%(与安慰剂相比)空腹血糖也在注射3-4hr明显下降达最低点，血清胰岛素水平也在注射后1-2hr到高峰效应持续时间剂量0.
35、1ug/kg早餐前注射单次或2次/日连续5天给药，效应持续时间均可维持5hr空腹血糖下降时间可持续8hrKolterman et al J.clin Endocrial Matab.2003 88（7）3082-3089,艾塞那肽药动学（二）,吸收生物利用度：动物数据为皮下注射65-67%*，无人类数据达峰时间与浓度*剂量：10ugII型糖尿病患者峰浓：211pg/ml达峰时间：2.1hrAUC:1036pg.hr/ml*Egan et al Am.J physiol Endocrial Metab 284E 1072-1079*百泌达产品知识2005,艾塞那肽药动学（三）,分布与代谢分布表观
36、分布容积28.3L*Vd值与剂量、年龄、性别、种族、体表面积等无关*代谢：血浆、组织中均有代谢，但量不知百泌达产品知识2005,艾塞那肽药动学（四）,排泄与清除半衰期排泄：肾脏*肾清除率9.1L/hr，主要经肾小球滤过，由蛋白水解酶降解肾功能轻至中度不全（CLcr30-80ml/分）肾清除率轻度下降无需调整剂量，重度肾功能不全时肾清除率降至0.9L/hr肾清除率与剂量、年龄、性别、种族、体表面积无关清除半衰期2.4hr，且与剂量、年龄、性别、种族、体表面积无关百泌达产品知识2005,艾塞那肽药物相互作用（一）,由于艾塞那肽延缓胃排空作用，因此对应用其它需快速胃肠道吸收药物艾塞那肽可降低这些药物
37、吸收速度和/或吸收量。对于效应与药物峰浓度相关药物、例如部分抗菌药物和避孕药物，当合用艾塞那肽时应在艾塞那肽注射前一小时服用。,艾塞那肽药物相互作用（二）,与对乙酰氨基酚相互作用,艾塞那肽药物相互作用（三）,此外，地高辛、洛伐他丁、赖诺普利、华法令，与艾塞那肽均有潜在的药物相互作用地高辛：多剂量艾塞那肽与本品合用可使本品Cmax 17%，Tmax延长2.5hr，但AUC无改变洛伐他丁：降低洛伐他丁生物利用度和推迟本品达峰时间10ug2次/日艾塞那肽可使单剂量洛伐他丁AUC下降40%，Cmax下降28%，Tmax延长4hr，但30周临床研究未见血脂出现规律性改变，如二者合用，必要时需增加洛伐他丁
38、剂量与监测血脂值赖诺普利：艾塞那肽与本品合用时，仅见赖诺普利Tmax延长2小时，其余参数未见改变，也未见血压变化华法令：二者合用时患者INR值增高，但未见华法令药动与药效参数明显改变，且对华法令二种手映体R和S均未见显著影响，但临床常见二者合用时出血现象，因此二药联用时应监测INR与注意出血现象,艾塞那肽临床应用（一）,FDA批准适应症用于二甲双、磺酰脲类、噻唑烷酮以及二甲双 和磺酰脲类或噻唑烷酮联合治疗血糖控制不佳成人II型糖尿病患者推荐级别成人IIa证据级别成人A,胍,胍,艾塞那肽临床应用（二）,起首剂量5ug应用方法：每日二次早餐和晚餐前1hr内皮下注射，或一日二次主餐前，但二次注射时间需间隔6hr以上一月后剂量可增加至10ug同时合用艾塞那肽和磺酰脲类时，为避免低血糖不良事件，磺酰脲应减低剂量不推荐用于严重肾功能不全者（clcr30ul/分）,艾塞那肽临床应用（三）,低血糖不良事件,艾塞那肽临床应用（四）,其它不良事件,总结,谢 谢！,
