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1、第三章芳胺及芳烃胺类药物的分析,定义 芳胺类氨基直接与苯环相连的药物 芳烃胺类氨基在烃基侧链上的药物分类 根据结构分为：,概述,芳胺类*酰胺类 对氨基苯甲酸酯类苯乙胺类*氨基醚衍生物,1.基本结构与典型药物,苯胺酰基衍生物邻位或对位有取代基,一、结构与性质,(一)酰胺类药物,2性质,利多卡因 酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位阻，水解较为困难（80%硫酸溶液中加热）,1）水解后可发生重氮化反应 具有酰胺结构的共性 水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应,3）碱性 利多卡因侧链中具有叔氨N原子 显弱碱性，能与酸成盐 能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应,2)与FeCl3反应 具有酚羟基或水解后能产生
2、酚羟基 对乙酰氨基酚,4）紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收,(二)对氨基苯甲酸酯类,具有对氨基苯甲酸酯基本结构具有游离的芳伯氨(或仲胺)基,1.基本结构与典型药物,盐酸普鲁卡因procaine hydrochloride,苯佐卡因benzocaine,盐酸丁卡因tetracaine hydrochloride,1）具有芳伯氨基 发生重氮化或重氮化-偶合反应,2）具有脂烃胺侧链弱碱性 与酸成盐，与生物碱试剂反应,2性质,3）具有酯结构水解,4）具有苯环结构紫外吸收,1.重氮化-偶合反应 盐酸普鲁卡因游离芳伯氨基 在酸性溶液中与NaNO2发生重氮化反应,再与碱性-萘酚偶合产生红色偶氮化合物对乙酰
3、氨基酚潜在芳伯氨基 水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应,二、鉴别反应,盐酸丁卡因芳香第二胺结构 与NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物沉淀,2.三氯化铁反应 对乙酰氨基酚酚羟基 与FeCl3作用显蓝紫色,3.与生物碱沉淀试剂反应 烃胺侧链：颜色或熔点鉴别常用生物碱沉淀试剂 氯化金，碘，碘化汞钾，苦味酸 TS,4.与重金属离子反应,1)铜盐,2)钴盐,5.水解产物的反应1)苯佐卡因,2)盐酸普鲁卡因,(一)对乙酰氨基酚杂质检查,三、杂质检查,一般杂质 酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣特殊杂质 乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质（对氯乙酰苯胺）、对氨基酚,对乙酰氨基酚对硝基氯苯为原料
4、,1乙醇溶液的澄清度与颜色,对乙酰氨基酚易溶于乙醇中 铁粉作还原剂乙醇溶液浑浊 对氨基酚(中间体)有色氧化物橙红色或棕色,2有关物质(对氯乙酰苯胺),检查方法TLC,1)样品液,2)对照液 对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）,检查方法TLC(硅胶GF254),4)限量,3)点样量 样品液：200l 点于硅胶GF254薄层板上 对照液：40l,3.对氨基酚 乙酰化不完全或水解引入1)检查原理 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物,2)检查方法,2)限量 0.005%,四、含量测定(一)亚硝酸钠滴定法1.原理 芳伯氨基，在酸性条件下与NaNO2反应生成重氮盐，根据消耗NaN
5、O2量，计算含量 潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行测定,2.操作中的主要条件 重氮化反应属于分子反应 滴定液NaNO2及生成物重氮盐均不稳定 反应速度受多种因素影响,1）反应速度与药物结构的关系,重氮化反应机制,(1)氨基邻、对位有吸电基时,如 SO3H;-COOH;-NO2;-X等,使氨基的碱性降低,重氮化反应速度加快,吸电基通过诱导效应使氨基上电子云密度降低，从而碱性降低，游离芳伯胺浓度增大，反应速度加快,(2)相反，供电基,如-R;-OR,使反应速度降低,(1)酸的种类 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBrHClH2SO4(
6、KBr+HCl),2）反应速度与酸及酸度的关系,理论上:芳胺盐酸12 mol 实际上:芳胺盐酸12.56 mol原因,强酸性可加速反应 重氮盐在酸性下稳定 酸性下避免副反应发生,(2)酸的用量,酸度过大 游离芳伯氨的量减小(成盐),影响重氮化反应速度,使反应速度减慢,酸度不足 未反应的芳胺与生成的重氮盐产生偶氮氨基化合物,温度升高,3）反应速度与滴定温度和速度的关系,反应速度加快 重氮盐分解速度加快 滴定液亚硝酸钠逸失速度加快,重氮化反应宜在低温下慢速进行,操作法(中国药典)在30C以下，滴定管尖端插入液面下2/3处 在不断搅拌下快速加入大部分标准溶液(约80%90%)；提出液面后缓缓(15m
7、in/滴)滴定至终点,提高初始反应速度 避免HNO2逸失降低近终点滴定速度 避免终点提前,2.指示终点的方法 永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法,中国药典主要采用永停滴定法,1）永停法(dead stop),终点前：回路中无电流，电流计指针摆动、回零终点时：溶液中存在微过量的NaNO2 发生氧化还原反应，电流计指针不回零,在两个铂电极间外加10200mV电压，并且在回路中串联一个灵敏的检流计（10A-9/格）,导致在两电极间有电子流动，从而回路中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并且不再返回零点,阴极：,阳极：,电极：甘汞-铂电极终点：溶液中稍过量的NaNO2使电位产生突跃USP采用这个方
8、法指示终点,2）电位法,指示剂：淀粉-KI糊剂或试纸,原理：终点时，溶液中稍过量的NaNO2 在酸性条件下氧化 KI 析出I2,I2 遇淀粉显蓝色,3）外指示剂法,外指示剂法的缺点：溶液显强酸性,KI遇光能被空气氧化析出碘,近终点时,可呈现蓝色造成误判 由于经常蘸取溶液试验,可造成滴定液的损失而引入误差 方法难掌握,特点：操作简便缺点：生成重氮盐常带有颜色 干扰指示剂颜色变化的观察应用：较少,4）内指示剂法,儿茶酚胺类：在苯环 3、4 位上有羟基取代,一、基本结构与典型药物,肾上腺素adrenaline,去甲肾上腺素noradrenaline,1.易被氧化 邻苯二酚或苯酚结构,易被氧化呈色,3.具有旋光性 具有手性碳原子,具有光学活性,2.显碱性 具有烃胺侧链,显弱碱性,能与酸成盐,二、性质,1.氧化反应,区别肾上腺素和去甲肾上腺素,三、鉴别试验,在0.1mol/L盐酸中与Fe3+显翠绿色,加氨试液后,显紫色或紫红色,五、含量测定(一)非水溶媒滴定法(侧链显弱碱性)(二)溴量法(酚羟基邻对位溴代),2.三氯化铁反应,四、肾上腺素中肾上腺酮的检查,
