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1、第七章 胺类药物的分析,第一节 芳胺类药物的分析,常见的芳胺类药物,对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构,苯佐卡因,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因胺,酰胺类药物的基本结构,非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,醋氨苯砜,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,一、结构与性质,（一）具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基，可用重氮化偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化变色。,（二）酯键或酰胺键易水解,（三）具脂烃胺侧链，弱碱性，可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。,（四）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。,（六）UV,（七）IR,（五）某些特征取代基（如酚
2、羟基）的反应,二、鉴别试验,（一）重氮化偶合反应,芳香第一胺类鉴别反应,直接：盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺,盐酸普鲁卡因 ChP（2000）鉴别（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,对乙酰氨基酚 ChP（2000）鉴别（2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。,（二）三氯化铁反应
3、 对乙酰氨基酚,（三）与重金属离子反应 1.与铜和钴离子反应,2羟肟酸铁盐反应,3与汞离子的反应,（四）水解产物的反应,1.盐酸普鲁卡因 ChP（2000）,鉴别（2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。,2.苯佐卡因 ChP（2000）,鉴别（2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。,（五）制备衍生物测熔点,1三硝基苯酚衍生物,盐酸利多卡因 ChP（200
4、0）鉴别 取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录C），熔点为228232，熔融时同时分解。盐酸布比卡因 ChP（2000）,2.硫氰酸盐衍生物,盐酸丁卡因 ChP（2000）鉴别（1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥，依法测定（附录C），熔点约为131。,盐酸布比卡因 ChP（2000）鉴别（2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附
5、录A）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与0.430.48。,（六）UV,（七）IR,盐酸布比卡因 ChP（2000）鉴别（3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集324图）一致。,三、杂质检查,（一）对乙酰氨基酚,1.有关物质,杂质来源 中间体、副产物及分解产物,对氯乙酰苯胺 杂质对照品法,检查方法 TLC,其他杂质 参比杂质对照品法,2.对氨基酚,杂质来源 中间体、水解产物,反应原理,检查方法 对照法,取本品1.0g，加甲醇溶液（12）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1m1，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g
6、加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005）。,2.盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,检查方法 TLC 杂质对照品法,杂质来源 水解产生,（一）亚硝酸钠滴定法 1.原理 具芳伯氨基的药物,四、含量测定,2.主要测定条件（1）加入适量KBr加速反应 KBr为催化剂,NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2O,在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：,（1）K1,（2）K2,K1 300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度,（2）酸的种类及其浓度,在不同酸中重氮化反应的速度为：HBrHCl H2SO4 HNO3,
7、盐酸 1:2.56；加入盐酸：重氮化反应速度加快；重氮盐在酸性溶液中稳定；防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果,（3）室温条件下滴定 1030（4）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定,3.指示终点的方法（1）永停滴定法 ChP（2000）、BP（1998）,永停滴定法（附录A）用作重氮化法的终点指示时，调节R1使加于电极上的电压约为50mV。取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（12）15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚
8、硝酸钠滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。,（2）电位法 USP（24）,（3）外指示剂法 KI淀粉糊剂或试纸2NaNO2+2KI+4HCl 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O,（4）内指示剂法 中性红 不可逆指示剂,4.测定方法 盐酸普鲁卡因 ChP（2000）取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录A），在1525，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.2
9、8mg的C13H20N2O2HCl,（三）紫外分光光度法 对乙酰氨基酚在0.4氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。,（二）非水溶液滴定法 脂烃胺侧链，具弱碱性,对乙酰氨基酚 ChP（2000）取本品约40mg，精密称定，置25ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算，即得。,原料药 吸收系数法,USP（24）对照法,（四）比色法 中性条件下的重氮化反应
10、,（五）荧光法荧光探针技术 使荧光衍生化试剂与本身无荧光或荧光效率低的化合物反应，其产物具有强荧光，从而使检测灵敏度大大提高。,ex400nm（激发波长）、em485nm（发射波长）处测定荧光强度，标准曲线法定量。,（六）HPLC法 盐酸普鲁卡因注射液 ChP（2000）,可同时测定盐酸普鲁卡因及其降解产物对氨基苯甲酸 离子抑制色谱法 内标法定量,第二节 苯乙胺类药物的分析,苯乙胺类药物的基本结构,*,常见的苯乙胺类药物,盐酸克仑特罗,硫酸沙丁胺醇,一、结构与性质,1.脂烃胺基侧链，显弱碱性 2.酚羟基，易氧化变色，可发生三氯化铁反应 3.具手性碳原子，具旋光性,4.溶解性 游离碱难溶于水，易
11、溶于有机溶剂，其盐可溶于水 5.UV 6.IR 7.取代基：具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。,二、鉴别试验,1.三氯化铁反应2.氧化反应3.与甲醛硫酸反应4.UV与IR,5.与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应）脂肪族伯胺的专属反应,三、杂质检查,杂质来源 原料残存 检查方法 比较法（含量测定法）,（一）酮体的检查,检查原理 利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。,（二）有关物质检查 盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物 检查方法：TLC中高低浓度对比法 配制两种
12、浓度对照溶液,（三）盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查 检查方法：纸色谱法（PC）分离后，洗脱，照分光光度法于232nm波长处测定吸收度，控制吸收度以控制有关双胍的量,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料药 脂烃胺基侧链，显弱碱性,（二）溴量法 盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺 反应摩尔比为16,（三）比色法 盐酸克仑特罗栓 具芳伯氨基，可发生重氮化偶合反应,对照法定量,偶合剂N-（1-萘基）-乙二胺遇亚硝酸也能显色，干扰比色测定，所以在重氮化后，应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去，再加偶合试剂N-（1-萘基）-乙二胺。,（四）提取酸碱滴定法 硫酸苯丙胺及其制剂,盐类可溶解于水，不溶
13、于有机溶剂,游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂,依据性质,碱化,有机溶剂提取,（五）荧光分光光度法,ex410nm、em520nm处测定荧光强度，对照法定量。,（六）HPLC法,重酒石酸去甲肾上腺素注射液 离子对反相高效液相色谱法 内标法定量 调节溶液pH为3.8，加入离子对试剂十二烷基磺酸钠,第三节 氨基醚衍生物类药物的分析,茶苯海明,一、结构与性质,1.脂烃胺基侧链，显弱碱性2.UV和IR3.茶苯海明含卤素,二、鉴别试验,1.与硫酸反应呈色2.制备三硝基苯酚衍生物测熔点2.水解反应3.与AgNO3反应形成沉淀4.UV和IR,三、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料（二）银量法 茶苯海明中8-氯茶碱的测定,（三）酸性染料比色法 盐酸苯海拉明片剂及片剂溶出度测定（四）阴离子表面活性剂滴定法（双相滴定法）盐酸苯海拉明注射液,1.原理 滴定反应RX+MNaRM+NaX K1（可溶于有机溶剂）终点指示MNa+碱性染料有色物 K2（可溶于有机溶剂）,2.测定对象 有机碱性药物,3.测定条件,（1）酸性溶液,（3）滴定剂 阴离子表面活性剂,（4）指示剂 碱性染料,二甲基黄或二甲基黄+亚甲兰（混合指示剂可提高灵敏度）,（5）本法用对照法定量,因此虽用标准溶液，但标准溶液浓度不用标定。既解决了滴定液的标定问题，又可消除产生的滴定误差。,（五）HPLC法 茶苯海明片 离子抑制色谱法 内标法定量,
