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1、,安全止血,无忧手术,苏灵,国家一类新药,目录,血管壁结构和功能的异常血小板数量或功能异常凝血系统或凝血因子功能异常纤溶系统功能异常局部组织损伤等多方面的因素,止血药概况-出血原因,资料来源：网站搜索、小组分析,止血药概况-凝血过程,血管前括约肌出现明显的收缩反应，官腔变窄，血流变慢，出血减少甚至停止,血小板聚集形成血小板栓子（白色血栓），达到机械性堵塞的初步止血,血浆凝固形成纤维蛋白，与红细胞、白细胞、血小板一起形成血栓，达到机械性堵塞的加固止血,安络血（安特诺新）,新凝灵,酚磺乙胺,Click to add Title,Click to add Title,维生素K1,维生素K3,甲萘氢醌
2、(维生素K4),Text in here,止血药分类,按作用机理,血管因素,血小板,血液凝固过程,作用于血管的止血药,促进血小 板生成的 止血药,影响凝血因子的止血药,抑制纤溶系统的药物或称抗纤溶剂,促使纤维蛋白生成的止血药,凝血酶原复合物,Click to add Title,Click to add Title,氨基已酸,氨甲苯酸,氨甲环酸,鱼精蛋白,抑肽酶,人纤维蛋白原,血凝酶,凝血酶,止血药概况-止血药分类,手术出血,疾病出血,资料来源：小组分析,止血药概况-止血药临床应用,出血性疾病,内科疾病出血,内科手术,外科手术,血管,血小板,纤溶系统,作用靶点,安络血（安特诺新）,酚磺乙胺（止
3、血敏）,新凝灵,抑肽酶,维生素K,凝血酶,氨基已酸,鱼精蛋白,氨甲苯酸,氨甲环酸,氨甲环酸,凝血酶原复合物,人纤维蛋白原,血凝酶,凝血因子,纤维蛋白,促使纤维蛋白生成类止血药分析,*注：DIC=栓塞+出血,资料来源：、,血凝酶,凝血酶,作用机理,凝血因子,凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成，作用于纤维蛋白原，生成纤维蛋白单体和多聚体,同时活化凝血因子，纤维蛋白多聚体在凝血因子a作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝，即完成纤维蛋白原的第二步水解,血凝酶可以间接促进凝血酶生成，同时降解纤维蛋白原，使其脱A肽生成纤维蛋白单体和多聚体，即完成纤维蛋白原的第一步水解,不活化凝血因子，不会造成正常血
4、管内凝血,可以全身应用和局部应用,凝血酶只能局部应用，一旦入血将发生严重的凝血，导致DIC*,作用机理,凝血因子,注：血凝酶：巴曲酶+FXA,目录,what？,蛇毒蛋白水解酶,丝氨酸蛋白酶,类凝血酶,蛇毒中含有多种蛋白水解酶,蛇毒类凝血酶(SVTLE)是一种具有精氨酸酯酶和酰氨酶活性的丝氨酸蛋白酶，可在凝血过程中发挥重要作用，因其结构和功能与人类凝血酶相似，故称“类凝血酶”(Thrombinlike enzyme，TLE),类凝血酶（SVTLE）,丝氨酸蛋白酶,蛇毒蛋白水解酶,蛇毒中蛋白水解酶根据酶的活性位点的不同，可以分为两种：丝氨酸蛋白酶和含金属的蛋白酶，后者底物较广，而丝氨酸蛋白酶底物则
5、专一性较强，只作用于特定的肽键,蛇毒类凝血酶（SVTLE）性质,资料来源：蛇毒类凝血酶的研究现状中国药物应用与监测2007年第6期,制成药品,基础研究阶段,进口,国产仿药,1967,1989,1767,2006,Fontana首先报道蛇毒的凝血和抗凝作用,1936,1978,2000,2009,奥地利著名毒蛇学家Klobusitzky首先在巴西矛头蝮蛇蛇毒中分离纯化Batroxobin(巴曲酶),Esnoff从马来西亚红口蝮蛇蛇毒中提取了Arvin，英国Twytord Laboratorles Led公司制成Ancrod(安克洛),蛇毒类凝血酶（SVTLE）历史,Mac Farlane等在蛇毒
6、基础上建立了凝血瀑布学说,我国从瑞士引进立止血,国产类凝血酶类止血、抗凝药快速发展，如东菱迪芙、邦亭、巴曲亭、速乐涓等。,苏灵上市,自主创新,资料来源：蛇毒类凝血酶的研究进展中国药学杂志2008年2月第43卷第4期,蛇毒类凝血酶的研究现状中国药物应用与监测2007年第6期,目前国内上市的蛇毒类凝血酶止血药,商品名,通用名,英文名,上市时间,注册分类,蛇毒血凝酶上市药品基本情况(1),资料来源：以上数据源自SFDA、CDE网站、产品说明书及公开发表的论文,资料来源：以上数据源自SFDA、CDE网站、产品说明书及公开发表的论文,蛇毒血凝酶上市药品基本情况(2),商品名,蛇毒来源,活性组份,分子量,
7、氨基酸序列,蛇毒血凝酶药品作用机理异同,资料来源：以上数据源自公开发表的论文以及该产品资料,商品名,作用于纤维蛋白原,激活凝血酶原,激活凝血因子,目录,苏灵基本情况,通 用 名：注射用尖吻蝮蛇血凝酶商 品 名：苏灵注册分类：化药一类批准文号：国药准字H20080633研发单位：康辰医药股份有限公司北京新医药研究所生产单位：北京康辰药业有限公司,新药证书和注册批件,1999年初 分离出尖吻蝮蛇血凝酶的单一组分1998年初 从华南尖吻蝮蛇蛇毒中发现一种新的具有止血作用 的活性组分,2005年12月 完成 期临床研究2004年12月 完成期临床研究2003年10月 完成期临床研究2002年8月 完成
8、全部临床前研究并获得临床研究批件,2008年9月 获得新药证书和生产文号（国药准字H20080633）2006年2月 向SFDA申报生产注册,药品申报,苏灵经过了十年的研发历程,苏灵得到了各级政府的大力支持,基因全序列发明专利 基因全序列国际PCT*发明专利 氨基酸全序列发明专利 氨基酸全序列国际PCT发明专利 制备方法与用途发明专利,苏灵专利,*PCT为Patent Cooperation Treaty（专利合作协定）的简写,苏灵临床研究单位,卫生部北京医院医科院北京协和医院中国人民解放军总医院北京大学第一医院北京大学第三医院,北京大学人民医院卫生部中日友好医院北京友谊医院北京同仁医院,采集
9、蛇毒,广西医科大学蛇毒研究所蛇场,蛇毒生产基地,苏灵的生产从蛇毒源头控制质量,1.对全国尖吻蝮蛇资源进行考察，确定蛇毒产地；2.建立稳定、规范的尖吻蝮蛇养殖和蛇毒供应基地；3.与技术实力较强的蛇毒研究专业机构合作；4.对蛇种鉴别、毒蛇养殖、蛇毒采集等过程制定质量标准并严格控制；5.每批蛇毒原料必须提供符合标准的检验报告，进厂后必须批批复检。,苏灵的生产从蛇毒源头控制质量,目录,分子结构,结 构：2个亚基组成的双链糖蛋白 分子量：29500 Da-A亚基 15000 Da-B亚基 14500 Da氨基酸：252个*-A亚基 129个-B亚基 123个*上述252个氨基酸测序已全部完成,聚丙烯酰胺
10、凝胶电泳（PAGE）呈单一区带,电泳显示单一组分,高效液相显示单一组分,HPLC色谱呈单一对称峰,资料来源：苏灵的HPLC色谱分析,立芷雪,巴曲亭,同类产品的HPLC图谱,资料来源：立止血宣传资料,高效液相的纯度检测,PA(purity angle)纯度角 TH(threshold)阈值纯度检测：PATH 说明是纯的；反之不纯。苏灵：PA（0.085）TH（0.288）,苏灵止血作用机理,资料来源：尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用机制的研究中国实验血液学杂志J Exp Hema tol 2008;16(4),在正常的血管内不会形成血栓,纤维蛋白促进纤溶系统的激活。在正常血管系统内苏灵没有诱发血
11、小板聚集的作用。组织损伤时凝血因子与细胞膜紧密结合使生理性凝血过程局限于出血部位，纤维蛋白与凝血酶的高亲和性也限制凝血酶的扩散。,资料来源：尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用机制的研究中国实验血液学杂志J Exp Hema tol 2008;16(4),毒理学研究,1.急毒试验：大鼠和小鼠临床用药3000倍剂量给药未见毒性反应。2.长毒试验：犬和大鼠临床用药的42倍剂量给药，未见毒性反应，停药2周后未见迟发性毒性反应。3.致突变试验：阴性4.生殖毒性试验：阴性5.刺激性和过敏性试验：阴性6.一般药理试验：对神经、呼吸、心血管系统没有影响,资料来源：苏灵基础研究数据,期临床研究,药代试验：30例分
12、高中低3个剂量组，消除半衰期2.5小时，在 血液中浓度高，无药物蓄积。耐受试验：单次给药30例5组，最大剂量6U；多次给药10例，每天1U，连续4天。结果未见不良反应。,资料来源：单剂静注尖吻蝮蛇血凝酶在中国健康志愿者的药代动力学中国临床药理学杂志2006年11月第6期第22卷,静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶工期临床耐受性研究中国药学杂志20O5年1月第40卷第2期,期临床研究,方法：-随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究-低剂量（2U）、高剂量（3U）、安慰剂各60例-适应症为腹部切口出血。结果：-止血效果明显优于安慰剂，统计学有显著性差异；-未出现不良反应。,资料来源：尖吻蝮蛇血凝酶对腹部手术
13、切口止血作用的有效性和安全性中国新药杂志2006年第l6卷第l4期,试验目的：进一步评价有效性和安全性设计原则：随机、双盲、阳性药（立止血）对照、多中心剂量/方法：2U，术前15-20分钟静脉给药观察例数：432例腹部中等手术病人（研究组324例、对照组108例）,期临床研究目的与设计,资料来源：尖吻蝮蛇血凝酶对外科腹部手术止血作用和凝血功能影响的多中心临床研究,期临床研究结果,结果显示：-试验组止血效果略优于对照组。-未发生与药物相关的不良反应，安全性较好。,资料来源：尖吻蝮蛇血凝酶对外科腹部手术止血作用和凝血功能影响的多中心临床研究,苏灵对不同外科手术止血有效率,（n=432),总有效率9
14、5.4%,资料来源：苏灵III期临床数据统计分析,高纯度,高效止血,99%高纯度，超过国家一类生化药物标准，消除杂质安全隐患。,每活性单位在微克级水平即可发挥止血作用。期临床研究结果提示苏灵的止血效果略优于立止血，对外科手术切口止血的总有效率达95.4%,更安全,急毒、长毒试验、致突变、生殖毒性试验、刺激性和过敏性试验、一般药理试验均阴性。临床研究中无过敏反应、无凝血功能障碍、无药物蓄积、无其他不良反应。,单组分,只作用于纤维蛋白原不含凝血酶原激活物、不激活凝血因子。,苏灵的产品特点,白色冻干块状物,1单位瓶4瓶盒90盒/件,主要成分：尖吻蝮蛇血 凝酶。本品辅料：右旋糖苷20。,辅助用于外科手术浅表创面渗血的止血,本品为单次静脉注射给药。每次2单位（2瓶），每瓶用1ml注射用水溶解，静脉注射。用于手术预防性止血，术前15-20分钟给药。,贮藏：凉暗处保存（不超过20）。有效期：24个月,性状,规格,苏灵的简要处方资料,成分,适应症,用法用量,贮藏,Thank You!,
