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1、苯中毒的诊断及临床进展2010-05-09,苯的毒性研究,研究历史毒性影响因素（环境和遗传）诊断标准病例分析临床诊断思路,C6H6分子结构,CAS号 71-43-2 化学式 C6H6。结构 平面六边形,Occupational benzene exposure in petroleum products distribution and consequences on medical surveillance of the workers,研究历史,1860年，商业产品和应用。1897年，Santesson观察到苯引起的再生障碍性贫血，发现苯是一种骨髓毒物。1928年，Delore及Borgo
2、mano首次报道一例苯引起的白血病。1950年，Browning对苯暴露的白血病分型：急性（慢性）髓性白血病、红白血病。1977-1979年，Maltoni首次证实苯对大鼠的致癌性。1982年，IARC确认苯为人类致癌物。1983-1989年，Maltoni发现苯是动物多发性致癌物。,1950年，局部工厂调查，苯浓度2-2000mg/m3，苯中毒占暴露工人10%。1970年，地区性调查，苯浓度2-500mg/m3，苯中毒占暴露工人1%。1972-1986年，卫生部组织苯全国调查：苯暴露50万，苯浓度几何均数18.3mg/m3，3。慢性苯中毒患病率0.5%，发现9例再生障碍性贫血和9例白血病。2
3、8464名苯暴露工人白血病死亡率14/105；28257名非苯暴露工人白血病死亡率2/105，SMR-标化死亡比5.47；同时发现苯暴露工人淋巴瘤、肺癌、肝癌高于对照组，为人类的多发性致癌物。加强预防措施，确认白血病为职业性癌症，苯的卫生标准（MAC）将至40mg/m3。,Occupational Exposure Standards,OSHA Standards:Threshold Limit Values:NIOSH Recommendations:Immediately Dangerous to Life or Health:Other Standards Regulations and
4、 Guidelines:Exposure Limits:NIOSH REL:Ca OSHA PEL:1910.1028 TWA 0.1 ppm TWA 1 ppm ST 1 ppm ST 5 ppm See Appendix A See Appendix F 资料来源：Hazardous Substances Data Bank(HSDB),职业接触限制Occupational Exposure Limits，OELs,时间加权平均容许浓度（PC-TWA）短时间接触容许浓度（PC-STEL）最高容许浓度（MAC）超限倍数（Excursion Limits）资料来源：GBZ 2.1-2007,目
5、前职业接触限值,ACGIH（美国政府职业卫生工作者协会）：TWA 1.65mg/m3OSHA和EO(美国劳动部职业安全卫生管理局和欧盟)TWA 3.25mg/m3（1PPM）国家职业卫生标准：工作场所有害因素职业接触限值 TWA 6mg/m3,职业接触限值研究进展,Hematotoxicity in Workers Exposed to Low Levels of Benzene Science 306,1774(2004);Qing Lan,et al.苯在小于1PPM的工作环境仍有造血毒性,个体易感性：遗传多态性、环境暴露、年龄、营养、性别。遗传多态性苯的代谢酶：活化代谢和解毒代谢苯本身不
6、致癌，代谢后活化产物致癌。,个体易感性,Benzene metabolism,肝脏苯 苯环氧化物 苯酚,CYP2EI,GST,苯硫醇鸟酸,粘糠酸,PST,水溶性硫酸盐化合物,Benzene metabolism,骨髓,苯三醇氢醌儿茶酚,MPONQO1,苯醌,苯代谢相关酶多态性,相代谢酶细胞色素P450混合功能氧化酶（CYP450）还原型辅酶-醌氧化还原酶（NQO1）髓性过氧化物酶（MPO）相代谢酶谷胱甘肽-S-转移酶（GST）酚硫转移酶（PST）,慢性苯中毒与个体易感性关系,苯在内的代谢既有代谢增毒的过程（如经CYP2E1,MPO）又有代谢减毒的过程（如经NQO1,GST,PST）1997 R
7、othman 提出假设苯代谢CYP2E1活力增高而苯解毒酶NQO1活力降低，可使个体对苯的血液毒性更加敏感。资料来源：Rothman N，Smith MT，Hayes RB，et al。benzene poisoning，a risk factor for hematological malignancy，is associated with the NQO1 609C-T mutation and rapid fractional excretion of chlorzoxazone。Cancer Res，1997，57：2839-2842.,慢性苯中毒与个体易感性关系,CYP2E1,MPO
8、；NQO1,GST,PST与苯中毒关系研究结果存在分歧。原因：基因型频率地区分布不一致；研究样本量不足；缺乏联合评价。下一步将基因组学-蛋白组学。,毒性影响因素,暴露剂量(时间、强度、频率)个体易感性（多态性）,职业性苯中毒诊断标准,诊断原则急性苯中毒：根据短期内吸入大量苯蒸气，以意识障碍为主的临床表现，结合现场职业卫生学调查，参考实验室检查指标，综合分析，排除其他疾病引起的中枢神经系统损害，方可诊断。慢性苯中毒：根据较长时期密切接触苯的职业史，以造血系统损害为主的临床表现，结合实验室检查指标和现场职业卫生学调查，综合分析，排除其他原因引起的血象、骨髓象改变，方可诊断。,观察对象,苯作业人员的
9、血液检验发现有以下改变之一，在3个月内每2周复查一次仍无好转，且不能找到其他原因者，可列为观察对象。a）白细胞计数波动于4.0109/L4.5109/Lb）血小板计数波动于60109/L80109/Lc）周围血细胞计数增高或细胞形态异常。,急性苯中毒,轻度中毒短期内吸入大量苯蒸气后出现头晕、头痛、恶心、呕吐、粘膜刺激症状，伴有轻度意识障碍（见GBZ76）。重度中毒吸入大量苯蒸气后出现中、重度意识障碍或呼吸循环衰竭、猝死（见GBZ78）。,慢性苯中毒,轻度中毒常有头晕、头痛、乏力、失眠、记忆力减退等症状。易感染和或出血倾向等。在连续3个月内每2周复查一次血常规，符合下列之一者：a)白细胞计数大多
10、低于4109/L或中性粒细胞低于2109/L；b）血小板计数大多低于60109/L.中度中毒在轻度中毒基础上，符合下列之一者：a）白细胞计数低于4109/L或中性粒细胞低于2109/L，伴血小板计数低于60109/L；b）白细胞计数低于3109/L或中性粒细胞低于1.5109/L。重度中毒符合下列之一者：a）全血细胞减少症；b）再生障碍性贫血；c）骨髓增生异常综合征；d）白血病。,职业性苯中毒诊断标准附录A,A.1 苯在生产中主要用作溶剂，稀释剂和化工原料。以苯作为溶剂或稀释剂，或以苯作为生产原料的作业、工种，均有可能发生苯中毒。职业接触史,职业性苯中毒诊断标准附录A,A.2关于血常规检验方法
11、静脉采血（避免耳血），自动血细胞计数仪检验。各医疗单位血常规检验方法不相同，有的用目测方法，有的用自动血细胞计数仪，后者厂牌与型号也不相同。本标准对检验方法不作统一规定，所得结果均为有效。但无论使用何种方法，其结果均有一定误差范围，因此作诊断时，不要根据一次结果或简单复查结果就下结论。要根据多次复查结果、充分考虑误差因素后取稳定值并结合整体资料综合分析，再下结论。必要时应作一个时期密切观察后再作诊断。,职业性苯中毒诊断标准附录A,A.3 关于骨髓象检查了解造血损害情况；及时和鉴别诊断：单系血细胞异常；全血细胞减少症；再生障碍性贫血；骨髓增生异常综合征；白血病。一次骨髓涂片与病情不平行或不能确诊
12、，要多次、多部位骨髓穿刺或活检。,职业性苯中毒诊断标准附录A,A.4 周围血细胞计数减少是慢性苯中毒的主要实验室改变。苯作业人员体检发现周围血细胞计数增高或细胞形态异常者，经有关检查及实验室检查尚不能确诊为上述疾病（苯白血病、红系细胞大小改变、骨髓异常增生综合征、中毒颗粒增加），同时经过3个月随访此种异常持续存在者，应纳入观察对象。,职业性苯中毒诊断标准附录A,A.5关于观察对象观察期。应列入为期6个月的临床“观察期”.应每1个月进行一次周围血常规检查，临床观察期结束后应做出诊断结论。A.6 个别在密闭环境中接触极高浓度苯的劳动者可发生猝死，其诊断按照GBZ78。,职业性苯中毒诊断标准附录A,
13、A.7 连续作业工龄少于3个月，因每日苯接触时间长，浓度高，出现周围血一系或多系细胞计数减少，甚至表现为再生障碍性贫血，但此类“再生障碍性贫血”经积极治疗后，预后相对较好。这类患者发病潜伏期与典型的慢性中毒患者有所区别，在发病时间上属于“亚急性”，但其临床表现与“慢性苯中毒”相似，这与通常“亚急性中毒与急性中毒临床表现类似”的普遍规律不符。本标准仍将其归纳于慢性苯中毒。,职业性苯中毒诊断标准附录A,A.8 关于苯所致白血病苯所致白血病已列入GBZ94，该标准规定苯所致白血病诊断累计作业工龄应为1年以上（含1年），潜伏期1年以上（含1年）。在诊断“职业性慢性重度苯中毒（白血病）”时，应按照GBZ
14、94.,职业性苯中毒诊断标准附录A,A.9 关于苯中毒诊断的命名及其书写格式a）职业性慢性轻度苯中毒1）职业性慢性轻度苯中毒（白细胞减少症）；2）职业性慢性轻度苯中毒（中性粒细胞减少症）；3）职业性慢性轻度苯中毒（血小板减少症）。,b）职业性慢性中度苯中毒1）职业性慢性中度苯中毒（白细胞减少症伴血小板减少症）；2）职业性慢性中度苯中毒（中性粒细胞减少症伴血小板减少症）；3）职业性慢性中度苯中毒（白细胞减少症）；4）职业性慢性中度苯中毒（中性粒细胞减少症）；4）职业性慢性中度苯中毒（血小板减少症）；,职业性苯中毒诊断标准附录A,职业性苯中毒诊断标准附录A,c）职业性慢性重度苯中毒：1）职业性慢性
15、重度苯中毒（全血细胞减少症）；2）职业性慢性重度苯中毒（再生障碍性贫血）；3）职业性慢性重度苯中毒（骨髓增生异常综合症）；4）职业性慢性重度苯中毒（白血病）。,c）慢性重度苯中毒：1）慢性重度苯中毒（全血细胞减少症）2）慢性重度苯中毒（再生障碍性贫血）3）慢性重度苯中毒（骨髓增生异常综合症）4）慢性重度苯中毒（白血病）,病例分析1-1,患者，男性，38岁，因“气短、心悸伴发热1周”，于2002、2月8日急诊就医。查体：T 39.0 HR114次/分 神情 贫血貌 未见浅表淋巴结肿大，双肺呼吸音清，未听到干湿啰音；律齐，无杂音；腹软，肝脾未及肿大。既往史：13年前患有“银屑病”，一直间断口服克银
16、丸、乐肤液、消银片、乙双吗啉。1980年参加工作-2002年2月，在某化工厂二甲苯车间，压缩机岗。1990年发生2次“急性苯中毒”。,实验室检查：ECG 窦性过速。血像：WBC16.6109/L N10.5109/L；RBC2.491012/L HGB8.5g/L。Plt48109/L。初步诊断：发热待查，上呼吸道感染。给予利复星、安痛定、双黄连等静点治疗。1月后，症状未缓解，持续发热38.0，2002年3月24日再次就诊，复查血象：WBC34.4109/L N23.0109/L；RBC2.271012/L HGB8.1g/L；Plt54109/L。血涂片形态学检查：见大量幼稚细胞，拟诊“白血
17、病”。并转北医人民医院诊断“ANLL-M2 不除外苯诱发所致”，行AHD化疗。2002年10月14日因复发，合并脑出血、肺炎死亡。,讨论问题：,急性苯中毒后，一定潜伏期出现白血病？长期苯暴露，2次急性苯中毒诱发白血病？白血病，苯是诱发因素？职业环境苯暴露，和白血病有无关系？,职业史及现场卫生学调查:,工艺流程：2万7千吨对对二甲苯和3万5千吨间二甲苯两套装置。C8(芳烃)间二甲苯和对二甲苯主要生产原料和辅料：加氢裂解汽油（芳烃86.8%,乙苯46%，对二甲苯7.8%）和重整抽提液（乙苯，二甲苯，碳8芳烃）以及氢气、热油、甲苯。,催化剂铂、吸附分离,历年车间空气中苯系化合物监测,历年职业性健康监
18、测,1996年4月20日：血像：WBC 6.4109/L RBC 4.751012/L PLT 204109/L HGB 15.3g/L。2001年10月22日：血像：WBC 4.8109/L RBC 4.441012/L PLT 177109/L HGB 15.2g/L。,临床诊断思路,有致血液病存在的生产条件环境浓度资料（50-500 mg/m3）接触剂量-时间关系（工龄年，平均10年）体内有苯吸收或反应证据,有血液病存在证据 尤其注意苯白血病最常发生于苯所致的全血细胞减少患者，这些病例的骨髓从再生低下进行性地演变为白血病改变，为苯白血病的典型病程经过。除外其他疾病同工种工人发病情况,Thank you for your attention.,谢 谢!,
