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1、1,茶碱类药物的平喘作用机理及临床应用进展,2,茶碱类药物的发展历史,1889年Kossel 从茶叶中首次发现茶碱1922年发现了茶碱的支气管舒张作用30年代Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年)报道静脉使用茶碱治疗哮喘发作 40年代第二次世界大战期间,药物开发、临床 试验研究甚少，但已在欧美临床应用,3,茶碱类药物的发展历史,50年代 陆续报道茶碱的副作用及死亡病例,国内开始用于治疗哮喘及肺心病 60年代 国际间对茶碱治疗哮喘的评价及应用情况的差异较大。一线？二线？三线？,4,茶碱类药物的发展历史,70年代开展了茶碱血药浓度的检测(有效浓度及副作用的界限)RCT疗法(R
2、ound the Clock Therapy)PDE学说：治疗哮喘的药理机理,5,茶碱类药物的发展历史,80-90年代PDE 学说的修饰和发展抗炎和免疫调节作用,6,茶碱的化学结构,OR CNCH3 N C CHN-7为其功能基团 O C C N N CH3,7,茶碱类药物的种类,形成复盐-氨茶碱(Aminophylline)茶碱与乙二胺的复盐,含茶碱77%-83%恩丙茶碱(Enprofylline)茶碱3-甲基换成3-丙基较强的抗炎作用无拮抗腺苷作用支气管舒张作用较茶碱强5倍,有效茶碱浓度为3mg/L对中枢及心血管影响小 长效 较茶碱安全,8,茶碱类药物的种类,不同基团取代N-7位的衍生物-
3、二羟丙茶碱(Diprophylline,喘定,甘油茶碱)二羟丙基胃刺激性小口服生物利用度低心脏兴奋作用弱-多索茶碱(Doxofylline)1,3二氧环戊基-2-甲基支气管平滑肌的舒张作用是氨茶碱的10-15倍镇咳作用较强对胃肠道、中枢、心血管影响小1988年意大利上市(Ansimar)我国1998年上市(枢维新),9,茶碱类药物作用的重新评价,一、舒张支气管平滑肌二、拮抗气道炎症抑制炎症介质的释放和活性抑制炎症细胞的活性三、免疫调节作用四、改善气道粘膜纤毛输送能力五、增加膈肌收缩力，改善通气功能,10,对茶碱在临床应用的价值需要重新认识！对茶碱在哮喘治疗中的地位需要重新评价！对茶碱的研究应进
4、行更高层次的展望！,11,一、舒张支气管平滑肌1、通过抑制PDE介导2、为非选择性PDE抑制剂3、体内达到抑制PDE的血浆浓度为10 20mg/L，这低于体外的25mg/L，体内存在协同机制,12,4、对PDE亚型的抑制作用尤其对III，V亚型，产生平滑肌舒张(c AMP,c GMP）对PDE IV 抑制产生抗炎作用,13,二、抗炎作用 血浆浓度为510mg/L时，即可产生实验室和临床上的抗炎作用。,14,血浆茶碱浓度10 mg/L，可保护组胺或其他炎性介质诱发的支气管收缩，这与其直接舒张支气管作用无关，而提示其抗炎作用。,15,茶碱类药物的抗炎作用,体外肥大细胞减少介质释放巨噬细胞减少活性氧
5、化物释放单核细胞减少细胞因子释放嗜酸性粒细胞减少MBP、ECP的释放，诱导凋亡T淋巴细胞减少增殖减少细胞因子释放嗜中性粒白细胞减少活性氧化物释放体内试验动物减轻过敏原引起的迟发相反应(豚鼠)减轻过敏原及PAF引起的气道高反应性(豚鼠、绵羊)减轻过敏原及内毒素引起的气道炎症(豚鼠、大鼠)减轻血浆渗出(豚鼠)哮喘患者抑制过敏原引起的迟发相反应增加外周血CD8+细胞减少气道中的T淋巴细胞降低IL-4,IL-5血浆浓度,16,（一）对炎症细胞、结构细胞的作用 抑制多种炎症细胞的激活和介质及细胞因子的释放,17,1、肥大细胞抑制组胺、白三烯的释放,18,2、多形核粒细胞（PMN）抑制其释放氧自由基（RO
6、S）、蛋白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。,Relationship between STC&BAL PMN,60,20,40,0,12,16,20,24,r=0.77,p=0.03,STC mcg/ml,%change LTB4,-50,-25,0,25,50,BAL-LTB4 vs Granulocytes,21,Evidence of oxidative stress in asthma and COPD:potential inhibitory effect of theophylline,Respir Med,2000,94:584588,22,目的：评价茶碱对哮喘和COPD患者
7、肺氧化应激反应潜在的抑制效应方法：测定血茶碱和脂过氧化物水平结论：哮喘和COPD患者存在增高的氧化应激，茶碱可明显抑制哮喘炎症过程中的氧化应激反应。,23,结果：血浆脂过氧化物水平（nmol.ml-1）Asthma COPD COPD Controls(non or ex-smoking)(current-smoking)3.480.11 3.55 0.11 3.53 0.15 3.02 0.08脂过氧化物与FEV1/FVC负相关(r=-0.304,p0.05)哮喘患者血浆脂过氧化物与血清茶碱水平负相关(r=-0.495,p0.05),24,25,26,3、嗜酸性粒细胞 抑制其释放各种毒性蛋白
8、、LTC4、氧自由基，促进其凋亡。,Theo.Effect on Activated Mucosal Eosinophils-LAR,Sullivan,Lancet 343:1994,Theophylline(6.6 mcg/ml),Placebo,Cells/mm BM,Week 0,Week 6,Week 0,Week 6,ns,20,10,0,p 0.05,20,10,0,28,哮喘病人口服缓释型茶碱 6周（平均血浆浓度6.6mg/L），支气管粘膜活检激活的嗜酸性粒细胞（EG2阳性细胞）数明显低于治疗前，嗜酸性粒细胞总数降低，与LAR的抑制一致。,29,Effect of a 4-wee
9、k Treatment With Theophylline on Sputum Eosinophilia and Sputum Eosinophil Chemotactic Activity in Steroid-nave Asthmatics,Clin Exp Allergy,2000,30:11511160,30,目的：观察非激素治疗的哮喘患者茶碱对痰嗜酸粒细胞增多和痰嗜酸粒细胞趋化活性的影响方法：随机、双盲、安慰剂对照、平行研究 观察期间：4周 21例轻中度患者,31,32,Baseline Treatment V1 V2 V3 V4Eos（%）20.2 3.7 20.3 4.3 12.
10、7 4.2 14.5 3.9FEV1(l)3.92 0.2 ND ND 4.19 0.25,33,34,35,36,37,体外用IL5培育人外周血嗜酸性粒细胞存活率为100，但加入茶碱（18mg/L）则存活率降低到32.2%提示促进嗜酸性粒细胞凋亡。（Ohta，1996）,38,Cellular Immunology，2000，203：95-102,39,人外周血用PAF刺激前加入茶碱培育，低密度嗜酸性粒细胞（代表其激活）数目明显减少。,40,4、巨噬细胞、单核细胞 抑制其释放TNF、ROS和IL1b。,41,5、降低血管内皮细胞通透性，抑制其渗漏,42,（二）对炎性介质、细胞因子的作用 1、
11、抗组胺、缓激肽、前列腺素、白三烯、P物质等收缩支气管作用。,43,2、干扰细胞因子、前炎症因子（TNFa GMCSF）活性，抑制炎症发展。人气道平滑肌GMCSF(1000mg/ml)内皮素-1、内皮素转换酶mRNA 表达 茶碱(125ng/ml)则阻断其表达。（徐军等，1997）,44,3、用平均血浆浓度（10.9mg/L）的茶碱治疗轻、中度哮喘病人，可降低IL4及IL5的表达；,45,实验设计：2周 run-in 随机分组茶碱类组（15）完成实验12例 安慰剂组（11）完成实验9例以纤维支气管镜取得支气管活体组织，实验前和实验进行6周时各测定一次Finnerty-JP etal.Eur-Re
12、spir-J，1996 Aug;9(8):1672-7,46,实验结果 安慰剂组治疗前后无显著性差异 肥大细胞数目两组均无显著性差异 茶碱类血清浓度 10.9mg/LFinnerty-JP etal.Eur-Respir-J，1996 Aug;9(8):1672-7,47,Theophylline induces a reduction in circulating interleukin-4 and interleukin-5 in atopic asthmatics,Eur Respir J，1999,13:5358,48,目的：观察茶碱对哮喘患者血清IL-4和IL-5水 平的影响方法：8
13、例轻度哮喘 每日一次服用茶碱150mg结论：每日应用较低的单一剂量的口服茶碱，在轻度无症状哮喘患者，可以减少循环血中的IL-4和IL-5水平。,49,50,51,（三）茶碱可降低中性粒细胞进入气道；抑制抗原诱发的豚鼠LAR以及炎症伴随的血浆渗透。,.,MINUTES,challenge,Theophylline i.v.10.5-10.8 mcg/ml,Placebo,茶碱对 LAR的作用,n=6,Pauwels JACI 1985,53,三、免疫调节作用（一）Th细胞亚群平衡 促使Th2转化为Th1：茶碱治疗后外周血IFN产生增加，抑制Th2的增殖。停用后，Th2又恢复。,54,（二）抑制免
14、疫活性细胞（CD3、CD4、CD8等）由外周血向气道粘膜的转移 1、茶碱治疗6周（血浆浓度11mg/L）支气管粘膜活检结果：CD8、IL-4和IL-5阳性细胞（CD4产生）明显低于对照组,55,2、Jaffar（1996）进一步研究表明口服低剂量茶碱（200mg Bid，血浆浓度4.08.3mg/L）,BALF中 CD8、CD4减少。,56,3、Kidney（1995）报告用常规剂量茶碱加皮质激素吸入6个月后，撤除茶碱，出现外周血CD4、CD8/HLADR、CD4/CD25 均明显降低，但支气管粘膜CD4、CD8、CD3、CD25均明显增加，而撤除茶碱前，支气管粘膜与上皮组织中CD4、CD8均
15、减少。,Theophylline Withdrawal Effect on Airway Lymphocytes,Kidney,AJRCCM 151:1995,Mucosa,Epithelium,STC=8.60.9 mcg/ml,Counts/.25mmlength,Plac.,Theo.,Theo.,Theo.,Theo.,Plac.,Plac.,Plac.,CD4+,CD8+,CD4+,CD8+,15,9,3,15,9,3,*,*,58,（三）诱导B细胞程序化凋亡 Ment（1995）在一例B型慢性淋巴细胞性白血病病人的血样本中加入不同浓度茶碱，共同孵育72小时，发现即使血浆浓度10mg
16、/ml时，可使60的B细胞程序化凋亡。c AMP拮抗剂Rp-c AMP可抑制这个作用。,59,实验设计 随机、双盲、安慰剂对照 62例病人分为两组BUD 400 g+250 mg or 375mg TheophyllineBUD 800 g 治疗期3个月，定期检测病人肺功能并记录病人呼气峰流速，症状和 Albuterol 应用情况，观察治疗对内源性皮 质醇的影响Evans DJ,etal.The New England Joural of Medicine,1997,337,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,60,结果两组2激动剂用量、呼气峰流速波动、气道高反应性、哮喘严重程度减轻均十分显著，无显
17、著性差异。高剂量激素组血清皮质醇浓度显著降低，茶碱低剂量激素组无显著性差异茶碱血清浓度平均值为8.7 mg/L Evans DJ,etal.The New England Joural of Medicine,1997,337,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,61,结论对于轻度哮喘和具有持续症状的患者，吸入低剂量 BUD加用茶碱与吸入高剂量BUD的治疗作用相似吸入激素茶碱可以使茶碱血清浓度低于推荐的治疗范围，并减少激素的副作用茶碱吸入糖皮质激素可能比单纯增大激素用量更可取，费 用更低 Evans DJ,etal.The New England Joural of Medicine,1997,33
18、7,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,62,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,小剂量茶碱+糖皮质激素吸入治疗轻中度哮喘研究者:广州呼吸疾病研究所分组:葆乐辉 200mg/d(血浆浓度5.732.39mg/L)+BDP(300 mg/d)BDP(600mg/d)对象:轻、中度哮喘患者疗程:13周结论:小剂量茶碱口服配合小剂量皮质类固醇的吸入,在治疗轻-中度支气管哮喘中，可取得与较高剂量皮质类固醇吸入相当的临床及抗炎效果,并可降低因使用高剂量皮质类固醇产生的对HPA轴功能及血浆骨钙素的抑制作用,63,在进行激素治疗的同时加入茶碱类药物，可以减少哮喘治疗中所使用资源，包括激素的用量、b2激动剂的用量及再诊的
19、次数。Richard M S.Annals of Allergy,Asthma&Immunology,1999，82,茶碱类药物在哮喘治疗中的应用,64,Comparison of high dose inhaled steroids,low dose inhaled steroids plus low dose theophylline,and low dose inhaled steroids alone in chronic asthma in general practice,Thorax，2000,55:837841,65,目的:低剂量吸入激素+茶碱是否与高剂量吸入激素在 哮喘治疗中
20、等效方法:155例症状哮喘患者,按需使用2激动剂分组:低剂量吸入激素(BDP200ug,每日2次)(LDS)低剂量吸入激素+低剂量茶碱(每日400mg)(LDT)高剂量吸入激素(BDP500ug)(HDS)观察期间:6个月,66,结果:130例患者完成研究 组间分析:PEF昼夜变异率、症状评分无差异 夜间PEF：LDT、LDS、HDS组分别增加22.5、1.9和8.3l/min 恶化次数、副作用方面无差异结论：三组总体上无差异 晚间PEF：组内改善最大者为茶碱治疗组,67,68,69,CIRCADIAN RHYTHM-PEFR,PEFR,NORMAL,ASTHMA,70,DAlonzo,ARR
21、D 142:1990,Time-Related Theo.Responses,QD dosing,2:00-6:00 am,4,10,20,4,20,10,2.0,1.0,0,-1.0,-2.0,2:00-6:00 pm,Avg.,FEV,1,(L),Average Serum Theophylline Concentration(mg/L),r=.29,p=n.s.,r=.65,p=.001,STC STC,71,今后茶碱类药物的临床应用趋势,一、长效控释剂的广泛应用二、新一类药物的应用(Enprofylline，Doxofylline)三、PDE同功酶抑制剂的开发（III、IV、V型 PDE同功酶抑制剂 Ro201724、SKF96231）,72,今后茶碱类药物的临床应用趋势,四、更加重视茶碱作为抗哮喘药物兼有抗炎和免 疫调节作用五、主张小剂量茶碱口服(血药浓度5-10mg/ml)，并用吸入糖皮质激素治疗哮喘,73,Thank You！,
