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1、新药临床试验与生物统计学,南京医科大学 于浩,Outline,生物统计学在临床试验中的必要性临床试验生物统计的三个基本要求临床试验统计学的基本考虑整个临床试验的基本考虑试验设计中的基本考虑试验进行中的基本考虑数据管理统计分析,一、必要性,应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排。最大限度地控制试验误差、提高试验质量以及对试验结果进行科学合理的分析在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济,一、必要性,生物统计学作为一种方法学，应当贯穿在新药临床试验方案的设计、数据的收集与整理以及统计分析整个过程中。正确运用统计分析方法必须基于良好的设计和科学的研究过程，企图在试验后
2、应用统计分析方法去弥补设计中的缺陷是不可能的,二、生物统计的三个基本要求,1 生物统计学专业人员 必须为有资格的生物统计学专业人员参加临床试验，所谓有资格系指经过培训、具有经验，足以贯彻生物统计指导原则，且负责试验的统计工作，生物统计学专业人员必须自始至终地参与整个临床试验工作。2 统计方法 要求使用国内外公认的统计分析方法。3 统计软件包 国内外公认的统计软件包。,二、生物统计的三个基本要求,参与试验方案的制定和修订;参与病例报告表(CRF)的设计;指导多中心双盲临床试验的标准化操作;负责数据管理与质量控制;负责制定统计分析计划;完成临床试验资料的统计分析;提供试验结果的统计分析报告和解释;
3、协助主要研究者完成临床试验总结报告。,生物统计学专业人员的主要工作任务,中华人民共和国药品管理法药品临床试验管理规范新药临床试验的生物统计学指导原则 其它相关规定,三、基本考虑整个临床试验,探索性试验和确证性试验临床试验的早期(II期)，探索性试验临床试验的后期，确证性试验,三、基本考虑整个临床试验,观察指标主要指标和次要指标复合指标 全局评价指标 替代指标 测量指标转换为分类指标,三、基本考虑整个临床试验,偏倚的控制 随机化随机分组随机试验顺序 盲法 安慰剂双模拟技术 胶囊技术,安慰剂技术,试验药品安慰剂,placebo technique,双盲双模拟技术,试验药品阳性对照药品,double
4、-dummy technique,double-dummy technique,double-dummy technique,试验组：试验药对照药的安慰剂对照组：阳性对照药品试验药安慰剂,设盲的水平(level of blinding),双盲：double-blind trial(optimal approach)单盲：single-blind trial 非盲：open-label trial,三、基本考虑试验设计中,试验设计的类型平行组设计 交叉设计 析因设计 成组序贯设计,临床试验的统计学基本原则,对照(control)随机(randomization)重复(replication)盲法
5、,对照的作用对照的形式对照组设置的要求,随机化的作用随机的含义分层随机、分段随机,重复的作用重复的次数,双盲单盲,对照组的作用,处理组 处理因素+非处理因素 处理效应+非处理效应对照组(无)非处理因素(无)非处理效应比较结果 处理因素 处理效应排除“非处理因素”的影响，从而衬托出“处理因素”的作用。,对照的形式,平行对照(parallel setups)交叉对照(crossover setups),平行对照的形式(1),简单平行对照试验组对照组多组平行对照安慰剂组试验组阳性对照组,平行对照的形式(2),多剂量平行对照试验组高剂量(20mg tid)试验组中剂量(10mg tid)试验组低剂量(
6、5mg tid)安慰剂对照组(0mg tid)联合用药平行对照(两种药物)安慰剂组(O)A药组(A)B药组(B)A+B组(A+B),交叉对照的形式,2 2交叉对照先用A药，再用B药先用B药，再用A药33交叉对照AB CBC AC AB,对照组设置的要求,对等除研究因素外，对照组具备与研究组对等的一切因素。同步对照组与研究组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。专设任何一个对照组都是为相应的研究组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究的、其它研究的资料作为本研究之对照组。,随机的含义(random),研究对象参加试验的机会是相同的 确保样本有代表性研究对象分配到各组的机会相等
7、 确保各比较组均衡一致研究对象先后接受试验的机会是相同的 平衡试验顺序的影响 客观性,随机与随意,随机：random 机会均等，客观性随意：as will 随主观意愿，主观性随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素)，而且还能控制未知的混杂因素。可采用分层(stratified)、分段(block)随机化方法中心竞争入组随机系统,进入随机分组系统首页,http:/:8088/,登录系统,测试账号：监察员（CRA）：apntCRA01 密码：4070z7研究者（Investigator）：apntInv01 密码：13gm5f,重复的作用,避免偶然性，提高试验的可靠性！整个试验的重复试验
8、本身的可靠性用多个研究对象重复(样本含量)避免将个别现象误认为普遍现象同一研究对象的重复(重复观察)提高测量精度,平行组设计(parallel group design)交叉设计(crossover design)析因设计(factorial design)成组序贯设计(Group Sequential Designs),Trial Design Considerations,平行组对照设计分析思路(1),试验组：疗前 疗后=差值 同质性比较 组间比较 对照组：疗前 疗后=差值,平行组对照设计分析思路(2)(多时间点观察),试验组：疗前 疗后1月 疗后2月 疗后3月 0 差值1 差值2 差值3
9、 同质性 组间 比 较 比较对照组：疗前 疗后1月 疗后2月 疗后3月 0 差值1 差值2 差值3,22交叉设计示意(crossover design),准备阶段 时期1 清洗期 时期2(run in)处理A(wash out)处理B准备阶段 时期1 清洗期 时期2(run in)处理B(wash out)处理A,三、基本考虑试验设计中,多中心试验多中心试验系指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。多中心试验必须在统一的组织领导下，遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的，中心数较少按中心分层随机；当中心
10、数较多且每个中心的病例数较少时，可统一进行随机，不按中心分层。,三、基本考虑试验设计中,比较的类型（Type of comparison）优效性检验：Trials to show superiority等效性检验：Trials to show equivalence 非劣效性检验：Trials to show or noninferiority剂量反应关系检验：Trials to show dose-response relationship,优效性检验,优效性检验目的：显示试验药优于对照药优于安慰剂demonstrating superiority to placebo优于某阳性对照药sho
11、wing superiority to an active control treatment显示剂量反应关系demonstrating a dose-response relationship,优效性检验,优效性检验的假设：H0：T=S 或 H0：TS=0H1：T S=0.05(双侧),等效性检验,临床等效Clinical equivalence生物等效Bioequivalence,等效性检验,等效性检验的目的：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。等效性检验的假设：H0(1)：TS5%H1(1)：TS5%H0(2)：TS5%H1(2)：TS
12、 5%0.05 双单侧检验,临床等效（Clinical Equivalence）,-L T S U L T/S U-L TR U L T/R U 参数(均数或率)的差值或比值是否接近。,临床等效（Clinical Equivalence）,确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。,非劣效性检验,非劣效性检验的目的：显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。非劣效性检验的假设：H0：TS5%H1：TS5%0.05(单侧),临床非劣效(Clinical Noninferiority),目的显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。,等效性和非劣效
13、性检验时，需预先确定一个等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），这个界值应不超过临床上能接受的最大差别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验所观察到的差异。等效或非劣效界值的确定由主要研究者从临床上认可，而不依赖于生物统计学家。,三、基本考虑试验设计中,样本量 每个临床试验的样本量应符合统计学要求。药品注册管理办法第四章第二十七条药物临床试验的受试例数应当根据临床研究的目的，符合统计学的要求和本办法规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。,样本含量的确定与以下因素有关：设计的类型主要变量的性质(数
14、值变量或分类变量)临床上认为有意义的差值检验统计量、检验假设、型和型错误等。,样本含量（sample size),注册办法中样本含量的要求(I),临床试验的最低病例数(试验组)要求：期:2030例，期:100例，期:300例，期:2000例。,注册办法中样本含量的要求(II),生物利用度:1824例；已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。,注册办法中样本含量的要求(III),中药材代用品的功能替代研究，应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，每个功效或适应症
15、需经过两种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不得少于100对。,注册办法中样本含量的要求(IV),改变给药途径、改变剂型或者工艺有质的改变的制剂，临床试验的病例数不少于100对(只作生物等效性试验的可不作临床试验)生物等效性：1824例,注册办法中样本含量的要求(V),申请已有国家标准的注射剂、中药、天然药物制剂注册，应当进行临床试验，病例数不少于100对。,注册办法中样本含量的要求(VI),速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究，和至少100对的临床试验。,注册办法中样本含量的要求(VII),避孕药期临床试验2030例；期：100对6个月经周期；期：
16、1000例12个月经周期；期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。,优效性检验例,试验组有效率：P1=0.60,安慰剂组有效率：P2=0.35，取双侧检验。样本大小估计如下：,等效性检验例,参照药有效率为0.7，试验药有效率为0.7，=0.07（大约为p的10）双侧检验=0.05=0.20 N1=N2=734=0.10 N1=N2=927,三、基本考虑试验进行中,期中分析试验方案的修改,期中分析次数与检验水准,四、数据管理,研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。监查员须确认所有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致 再交
17、由两名操作人员独立地输入数据库中，并用软件对两份输入结果进行比较 盲态审核数据库锁定,临床试验数据管理流程图,临床试验在线数据管理流程图,五、统计分析,统计分析计划书统计分析集缺失值及离群值数据变换统计分析方法安全性评价,五、统计分析,（一）统计分析计划书 统计分析计划书由试验统计学专业人员起草，并与主要研究者商定，其内容应比试验方案中所规定的要求更为具体。统计分析计划书应形成于试验方案和病例报告表确定之后。在临床试验进行过程中，可以修改、补充和完善。但是在第一次揭盲之前必须以文件形式予以确认，此后不能再作变动。,五、统计分析,（一）统计分析计划书 统计分析计划书的内容：试验目的，设计方法统计
18、分析集的定义与选择主要指标的定义、次要指标的定义统计分析方法临床试验的一般描述基线的比较疗效的评价安全性的评价,五、统计分析,(二)统计分析集用于统计的分析集需在试验方案的统计部分中明确定义，并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。在定义分析数据集时，需遵循以下两个原则：使偏倚达到最小；控制I类错误的增加。,统计分析集,意向性分析（简称ITT）的基本原则主要分析应包括所有随机化的受试者。即需要完整地随访所有随机化对象的研究结果，但实际操作中往往难以达到。,统计分析集,全分析集（简称FAS）是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法
19、剔除受试者后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转(last observation carry forward,LOCF)。,统计分析集,受试者的“符合方案集”（简称PPS），亦称为“可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性，依从性包括以下一些考虑，如所接受的治疗、主要指标测量的可行性以及未对试验方案有大的违反等。将受试者排除在符合方案集之外的理由应在盲态审核时阐明，并在揭盲之前用文件写明。,统计分析集,在确证性试验的药物有效性评价时，宜同时用全分析集和符合方案集进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致
20、时，可以增强试验结果的可信性。当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比例太大，则会影响试验的有效性分析。在很多的临床试验中，全分析集方法是保守的，但更接近药物上市后的疗效。应用符合方案集可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大。,统计分析集,对安全性评价的数据集应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。,统计分析计划,（三）缺失值及离群值 缺失值是临床试验中的一个潜在的偏倚来源，因此，病例报告表中原则上不应有缺失值，尤其是重要指标（如主要的疗效和安全性指标）必须填写清楚。对病例报告表中的基本数据，如性别、出生日期、入组日期和各种
21、观察日期等不得缺失。试验中观察的阴性结果、测得的结果为零和未能测出者，均应有相应的符号表示，不能空缺，以便与缺失值相区分。,统计分析计划,离群值问题的处理应当从医学和统计学专业两方面去判断，尤其应当从医学专业知识判断。离群值的处理应在盲态检查时进行，如果试验方案未预先指定处理方法，则应在实际资料分析时，进行包括和不包括离群值的两种结果比较，研究它们对结果是否不一致以及不一致的直接原因。,统计分析计划,（四）数据变换分析之前对关键变量是否要进行变换，最好根据以前的研究中类似资料的性质，在试验设计时即做出决定。拟采用的变换（如对数、平方根等）及其依据需在试验方案中说明，数据变换是为了确保资料满足统
22、计分析方法所基于的假设，变换方法的选择原则应是公认常用的。一些特定变量的常用变换方法已在某些特定的临床领域得到成功地应用。,统计分析计划,（五）统计分析方法描述性统计分析 人口学资料、基线资料和安全性资料可信区间和假设检验 可信区间和假设检验是对主要指标及次要指标进行评价和估计的必不可少的手段。单侧、双侧，理由。协变量分析 年龄、性别、基线、中心、病型,73,疗效分析时的注意事项,统计分析计划,（六）安全性评价 描述性分析为主全面、细致,统计分析报告,统计分析报告中需包括：临床试验的目的、研究设计、随机化、盲法及盲态审核过程、主要指标和次要指标的定义、统计分析集的规定等。涉及的统计模型，选用的
23、统计分析软件、统计描述的内容、对检验水准的规定、以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法。数据变换的理由和依据。,统计分析表格式样,各中心完成病例及脱落情况,统计分析表格式样,FAS、PPS与SS,统计分析表格式样,两组性别比较,两组比较的Fisher确切概率 P=,统计分析表格式样,疗后各时点ESS疗效等级的比较(FAS),统计分析表格式样,实验室观察指标治疗前后的变化,81,统计分析时的注意事项,评价数据的质量正确定义不同数据集必须进行疗前可比性分析有效性分析必须具有针对性安全性分析必须具体细致为下一阶段临床试验提供依据报告前后要一致采用可视程序语句，便于核对和审校同时用假设检验和可信区间表达结果,82,谢谢！,
