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1、药剂学 第二章,药物制剂的基本理论,基本理论溶解理论粉体学理论表面活性剂药物高分子药物制剂的稳定性,第一节 溶解理论,一、概述,溶解：一种或一种以上物质以分子或离子状态分散 在另一种物质中形成均匀分散体系的过程。,溶解过程：动态平衡,溶解,结晶,溶解的规律：相似者相溶 溶质与溶剂极性相似可溶,常用的溶剂：,1、极性溶剂：水、甘油、二甲基亚砜（DMSO）溶解可溶性电解质与极性化合物,2、非极性溶剂：氯仿、苯、液状石蜡、乙醚 溶解非极性物质,3、半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮 诱导非极性分子产生一定极性而溶解,二、溶解度,1定义,在一定温度下（或一定气压下），一定量溶剂中能溶解溶质的最大
2、量。,2.表示方法,一定温度下100g溶剂中(或100ml溶液)溶解溶质的最大克数（）、摩尔数（mol/kg或mol/L）,例如：咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46%,药典表示方法：1g药物所需溶剂量ml,极易溶解(1:1)易溶(1:10)溶解(1:30)略溶(1:100)微溶(1:1000)极微溶(1:10000)不溶(1:10000),药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等,3.测定方法,常规测定法,加热后冷却法（达平衡时间很长的物质）,增加第二溶剂法（水难溶性药物）,4.影响溶解度的因素,1）药物的极性和分子结构,相似相溶原则,2
3、）溶剂,3）温度,取决于溶解过程是吸热，还是放热。,吸热 T S,放热 T S,4）药物的晶型,无定形亚稳定型稳定型,5）粒子的大小,可溶性药物：粒子大小对溶解度影响不大,难溶性药物：粒子越小溶解度越大,例如：硫酸钙在25水中，当r2000nm时，溶解度为15.33mmol/L；当r=300nm时，溶解度为18.2mmol/L,6）第三种物质,加入助溶剂、增溶剂,5.增加溶解度的方法,1）制成可溶性盐,2)引入亲水基团,离子型极性分子,亲水型分子,3)使用复合溶剂,4)加入助溶剂,常用：水和半极性溶剂组成潜溶剂,例：苯巴比妥溶于90乙醇,加入第三种物质可因形成配位化合物、复盐等而增加S例：咖啡
4、因苯甲酸钠 茶碱乙二胺 I2KI,5)加入增溶剂（表面活性剂）,三、溶解速度,1、定义：单位时间内溶解药物的量.,饱和层,扩散层,溶液主体,固体溶解示意图,D扩散系数；A 药物粒子表面积V溶出介质的体积；h 扩散层的厚度,2、溶解过程符合NoyesWhitney方程,3、影响溶出速度的因素：,1）固体的表面积2）浓度差3）扩散系数,4）溶出介质的体积5）扩散层的厚度,与溶解速度成正比,与溶解速度成反比,第二节 粉体学简介,一、概述,粉：小于100m,粒：大于100m,粉体学：研究粉体及组成粉体的固体粒子性质。,粉体学理论意义：影响制剂的处方设计、制备、质量控制、包装等。,二、粉体粒子大小,（一
5、）粒子大小（粒度）和测定方法,1、几何学径（显微镜法测定）短径、长径、定向径、等价径、外接圆等价径,2、比表面积径（气体吸附法或透过法测定）,4、平均粒径（显微镜法测定）,3、有效径（stokes径，沉降法测定）,5、筛分径（筛分法测定）,筛分法：用筛孔将粉体机械阻挡的分级方法,中国药典规定九个标准筛：一号筛九号筛 一号筛孔最大，九号最小,药筛分类：标准筛和工业筛,工业筛号常用“目”表示：“目”：在筛面的25.4mm（1英寸）长度上开有的孔数,标准筛与工业筛对照表,筛号 筛孔内径m 工业筛目数一号筛 200070 10二号筛 85029 24三号筛 35513 60四号筛 2509.9 65五
6、号筛 1807.6 80六号筛 1506.6 100七号筛 1255.8 120八号筛 904.6 150九号筛 754.1 200,粉末的分等：最粗粉：过一号，不超过20过三号 粗 粉：过二号，不超过40过四号 中 粉：过四号，不超过60过五号 细 粉：过五号，95以上过六号 最细粉：过六号，95以上过七号 极细粉：过八号，95以上过九号,（三）粒度分布,定义：某一粒径范围内的粒子占有的百分率。,表示方法：粒子分布图（频度分布图）,三、粉体粒子的比表面积,定义,单位重量或体积的固体所具有的粒子表面积,测定,吸附法、透过法和折射法,四、粉体粒子的孔隙率及密度,孔隙率,粉体内孔隙率 V内/(Vt
7、+V内)粉体间孔隙率=V间/(Vt+V内+V间)全孔隙率=V内+V间/(Vt+V内+V间),体积,Vt：粉体的真体积 V内：粉体内孔隙的体积V间：粉体间孔隙的体积 V VtV内V间,密度,真密度M/Vt粒子密度M/（VtV内）松密度（堆密度）M/V,五、粉体的流动性,（一）表示方法,1、休止角（）：粉堆层的自由斜面与水平面所形成的最大角,休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好40可以满足生产的需要,2、流出速度 流动性,3、内摩擦系数流动性,（二）影响因素与改善方法,1、粒度 粒度休止角,增大粒度流动性,加入一定的粗粒子,2、粒子形状 球形流动性好,3、吸湿性 吸湿性休止角,干燥、控制含湿量流
8、动性,4、助流剂 加入细粉或润滑剂流动性,六、粉体的吸湿性,1、吸湿性,2、临界相对湿度（CRH）：当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加,此时的湿度为CRH。,3、CRH的特征：CRH越小，越易吸潮 几种水溶性的药物混合：CRHABCRHACRHB（Elder假说）水不溶性药物没有CRH,4、测定CRH的意义：CRH可作为药物吸湿性指标，CRH越大，越不易吸潮控制生产、贮存的相对湿度在CRH以下以防吸潮为选择防吸湿性辅料提供参考，选择CRH大的物料,总结,粉体学在药剂学中的应用粒子大小含量均匀度、生物利用度、释药速度、稳定性等流动学含量均匀度、片重差异、装量差异吸湿性流动性、稳定性润湿性崩
9、解性、溶解性,习题,一、A型题1、半极性溶剂是A、水 B、丙二醇 C、甘油 D、液体石蜡 E、醋酸乙酯,2、下列（）不能增加药物的溶解度。A、加助溶剂 B、加增溶剂 C、成盐 D、改变溶媒 E、加助悬剂,3、表示各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的含量 百分量的粒度分布是 A、频率分布 B、累积分布 C、对应分布 D、数率分布 E、积分分布,4、采用哪种方法可测定粉体比表面积 A、沉降法 B、筛分法 C、显微镜法 D、库尔特记数法 E、气体吸附法,5、药典一号筛的孔径相当于工业筛的目数A、200目 B、80目 C、50目 D、30目 E、10目,6、15gA物质与20g B物质（CRH值分别为7
10、8%和60%），按上述Elder假说计算，两者混合物的CRH值为A、26.2%B、46.8%C、66%D、52.5%E、38%,二、B型题A、定向径 B、筛分径 C、有效径 D、比表面积等价径 1、显微镜法2、沉降法3、筛分法4、吸附法,ACBD,A、粉体润湿性 B、粉体吸湿性 C、粉体流动性 D、粉体粒子大小 E、粉体比表面积4、CRH用来表示5、休止角用来表示6、粒径用来表示,BCD,三、X型题1、粉体的流动性的评价方法正确的是 A、休止角是粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最 大角，常用其评价粉体流动性 B、休止角常用的测定方法有管法、漏斗法、柱孔法等 C、休止角越大，流动性越好 D、流
11、出速度是将物料全部加入于漏斗中所需的时间来 描述 E、休止角大于40度可以满足生产流动性的需要,AB,2、下列关于粉体的叙述正确的是 A、直接测定粉体比表面积的常用方法有气体吸附法 B、粉体真密度是粉体质量除以不包颗粒内外空隙的 体积求得的密度 C、粉体相应于各种密度，一般情况下松密度粒密 度真密度 D、孔隙率分为颗粒内孔隙率、颗粒间孔隙率、全孔 隙率,ABD,第三节 表面活性剂,一、概述,（一）表面现象,1、界面：物质的相与相之间的交接面。2、相：体系中物理和化学性质均匀的部分。相：固、液、气 界面：固液、固气、液气等,3、表面张力（）：使表面分子具有向内运动的趋势，使 表面自动收缩至最小面
12、积的力。4、界面张力：两种不相混溶的液体之间的张力。,5、表面自由能：使液体的表面增加所需要消耗的功。W=A 表面积表面能 体系稳定性 提高稳定性：表面自由能,6、液体的铺展：一滴液体在另一种不相溶的液体表面 上自动形成一层薄膜的现象。小的液体可以在大的液体上铺展 铺展性能,7、固体的润湿：液体在固体表面上的黏附现象。接触角（）决定固体的润湿情况。,180完全不润湿,18090不能润湿,0 90能润湿,0完全润湿,亲水性药物 90不能润湿 润湿性,（二）表面活性剂,1、定义：具有很强的表面活性，溶解少量即能使液体 表面张力显著降低的物质。,结构特点：非极性亲油基团极性亲水基团,既有亲水性又有亲
13、油性,2、表面活性剂分子在溶液中的正吸附,水,亲水基团,亲油基团,表面活性剂集中在溶液表面形成单分子层,3、表面活性剂在固体表面的吸附,低浓度（单层）,高浓度(双层）,回顾上节,溶解理论,溶剂分类溶解度的定义，表示方法溶解度的影响因素和增加方法溶出速度的影响因素,粉体学,粒径大小、测定方法、分布频率粒子比表面积定义、测定方法粒子的体积、孔隙率、密度粒子的流动性定义、影响和改善的因素粒子的润湿性（CRH定义、意义）,表面活性剂,二、分类,表面活性剂,离子型,非离子型,阴离子,阳离子,两性离子,（一）阴离子表面活性剂,1、肥皂类（高级脂肪酸）硬脂酸钠、钙、镁等，有机胺皂 刺激性大，一般只供外用,2
14、、硫酸盐 十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠 外用的软膏剂的乳化剂或片剂的辅料,3、磺酸盐 十二烷基苯磺酸钠、二己基琥珀酸磺酸钠 渗透力强，易起泡和消泡，去污力强，常用于洗涤剂,（二）阳离子表面活性剂,1、季铵盐 洁尔灭、新洁尔灭 消毒杀菌作用，眼用溶液的抑菌剂,在酸中成阳离子，在碱中成阴离子 1、天然的：卵磷脂（制备注射用乳剂和脂质微粒）2、合成的：氨基酸（杀菌作用）甜菜碱型,（三）两性离子表面活性剂,（四）非离子表面活性剂,1、脂肪酸甘油酯如：脂肪酸单（二）甘油酯 HLB值：34，作W/O型辅助乳化剂,2、蔗糖脂肪酸酯 HLB值：513，作O/W 型乳化剂和分散剂,3、脂肪酸山梨坦（脱水山梨醇脂
15、肪酸酯）商品名：司盘(20/40/60/65/80/85）HLB值：1.83.8，作 W/O 型乳化剂,4、聚山梨酯（聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯)商品名：吐温（20、40、60、65、80、85）可作O/W型乳化剂、增溶剂,5、聚氧乙烯脂肪酸酯 商品名：卖泽 可作O/W型乳化剂、增溶剂,6、聚氧乙烯脂肪醇醚 商品名：苄泽 可作O/W型乳化剂、增溶剂,7、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆,poloxamer）商品名：普流罗尼克(Pluronic)可作静脉乳剂的O/W型乳化剂,三、特性,(一）胶束的形成,1、临界胶束浓度（CMC）：表面活性剂分子缔合成胶束的最低浓度,胶束：亲水基团朝外、亲油基团朝
16、内、大小不超过胶体粒子范围，在水中稳定分散的聚合体。,真溶液,胶体溶液,无胶束,胶束,表面活性剂浓度,增溶性起泡性去污力,2、胶束的结构,基本结构球状胶束,亲水基团,亲油基团,随着C：球状棒状六角束状板状/层状,非极性溶液中油溶性表面活性剂形成反向胶束,（二）亲水亲油平衡值（HLB值）,1、HLB值：表示表面活性剂亲水或亲油能力的大小。,HLB值亲水性 HLB值 亲油性 HLB值：040,HLB值的范围与应用的关系,2、HLB的计算,HLB值的理论值计算法：,非离子表面活性剂的HLB值计算法：,多种表面活性剂混合后的HLB值计算法：,例题,1、等量的吐温20（HLB值为16.7）和司盘80（H
17、LB 值为4.3）组成的混合表面活性剂的HLB值为多少？,HLB=(16.7+4.3)/2=10.5,2、用吐温60（14.9)和司盘60(4.7)制备HLB为10.31的 混合乳化剂100g，需要吐温和司盘各多少？,10.31=(14.9*W1+4.7*W2)/100,W1+W2=100,（三）增溶作用,1、胶束增溶：当水溶液中的表面活性剂达到CMC后，能显著 增加一些水不溶性或微溶性物质溶解度的作用。2、最大增溶浓度（MAC）：在增溶剂用量固定而增溶达到 平衡时，增溶质的饱和浓度。超过MAC，再加入增溶质则会析出沉淀或成乳浊液。,3、增溶机制,4、影响增溶的因素,增溶剂的性质：非离子阳离子
18、阴离子 HLB增溶作用药物的性质：分子量越大，增溶量越小加入顺序：先将增溶剂与药物混合后加水增溶剂的用量：通过实验测定温度：离子型表面活性剂存在Krafft点 聚氧乙烯类非离子型表面活性剂存在昙点,Krafft点,定义：当温度升高到一定值时，表面活性剂的溶解度会急剧升高，该温度点即Krafft点。,十二烷基硫酸钠溶解度与温度的关系,Krafft点是离子型表面活性剂的特征值只有在温度高于Krafft点表面活性剂才能更好的发挥作用,离子型：TS和增溶质,昙点,当达到某一温度时，表面活性剂在水溶液中的溶解度急剧下降致析出，使溶液变浊，此温度为昙点（浊点）。,起昙是可逆的，当温度下降到昙点以下，恢复澄
19、清；在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，则昙点越低；在碳氢链长相同时，聚氧乙烯链越长则昙点越高。,（四）表面活性剂的复配,中性无机盐、有机添加剂、水溶性高分子,提高表面活性剂的增溶能力,聚氧乙烯类非离子型：T增溶能力,四、生物学性质,1、影响药物的吸收2、与蛋白质结合，使蛋白质变性3、毒性和溶血性：阳离子阴离子非离子 阳离子和阴离子少口服和注射，主要外用 溶血作用：聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯烷芳基醚聚氧乙烯 脂肪酸酯吐温20吐温60吐温40吐温804、刺激性,五、应用,（一）增溶作用的应用,1、增溶相图,增溶体系：水、增溶剂、增溶质可以通过三元相图或二元相图选择适宜的配比 保证配制澄明溶液,2、解离药
20、物的增溶,非解离药物增溶作用好解离药物离子型表面活性剂增溶作用差复杂解离药物非离子型表面活性剂增溶作用受pH值影响大,3、多组分溶质的增溶,主药的增溶量因其他组分与表面活性剂的相互作用提高或降低。,4、抑菌剂的增溶,抑菌剂表面活性剂抑菌活性 溶解度,5、化学稳定性 表面活性剂在不同条件下产生加速或抑制药物降解,（二）起泡剂和消泡剂,起泡剂：可产生泡沫作用的表面活性剂 特点：较强的亲水性和较高的HLB值,消泡剂：用来消除泡沫的表面活性剂 特点：HLB值为13和较强的亲油性,（三）去污剂,特点：HLB值一般为1316,（四）消毒剂和杀菌剂,（五）乳化剂、助悬剂和润湿剂,下面进入第三章 液体药物制剂,
