药剂学课件第五章固体制剂.ppt

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1、第四节 片剂,一、概述二、片剂辅料三、片剂的制备四、片剂的包衣五、片剂的质量检查六、片剂的包装与贮存七、片剂的制备举例,一、概 述,1、片剂定义 片剂（Tablet)系指药物与适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的圆片状或异形片状的制剂。给药途径:内服、外用 目前应用最广泛的制剂品种。,不同片型的片剂,2、特 点,（1）剂量准确。（2）性质稳定。（3）机械化程度高，产量大，成本低。（4）运输、携带、贮存、使用方便。（5）便于识别。（6）儿童及昏迷病人不易吞服。（7）生物利用度低。,3、片剂的分类,按用途分：口服片口腔用片外用片皮下给药片剂,普通压制片(compressed tablets)

2、包衣片(coated tablets)多层片(multilayer tablets)咀嚼片(chewable tablets)泡腾片(effervescent tablets),口含片(buccal tablets)舌下片(sublingual tablets)口腔贴片,溶液片阴道片,植入片皮下注射用片,口服片,1）、普通压制片药物与辅料直接混合，压制成片，一般指未包衣的片剂。2）、包衣片指在片心（压制片）外包衣膜的片剂。根据包衣膜不同，包衣片又可分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片。肠溶片是指用肠溶性包衣材料进行包衣的片剂。,口服片,3）多层片由二层或多层组成的片剂。多层片的各层可含不同的药物，也

3、可含相同的药物但辅料不同。制成多层片可避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，也可使片剂兼有长效、速效作用，如复方双层茶碱片。4）咀嚼片咀嚼片是指口腔中咀嚼或吮服使片剂溶化后吞服，在胃肠道中发挥作用或经胃肠道吸收发挥全身作用的片剂。适合于小儿。咀嚼片的硬度宜小于普通片，不做崩解时限检查。,口服片,5）、泡腾片泡腾片是指含有碳酸氢钠和有机酸（泡腾崩解剂），遇水可放出大量二氧化碳而呈泡腾状的片剂。泡腾片中的药物应是易溶性的。适于老人、儿童及吞服药片有困难者。6）、缓释片缓释片系指药物与辅料制成缓释的片剂。属吞服片，不能咀嚼，也不能含泡腾崩解剂，剂量比普通片大得多。具有血药浓度较平衡、服药次数少等特点

4、。,口服片,7）、控释片控释片是指药物与辅料制成控释的片剂。也为吞服片，具有血药浓度平衡、副作用小、服药次数少等特点8）、分散片分散片是指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂。在211的水中3分钟即可崩解分散并通过180m孔径的筛网。吸收快、生物利用度高。,口腔片,指不经胃肠道吸收的片剂。1）、含片含片是指含于口腔中，药物缓慢溶解产生持久局部作用的片剂。含片的片重、直径和硬度均可大于普通片。,口腔片,2）、舌下片舌下片是指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下粘膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片中的药物和辅料应是易溶性的，舌下片主要适用于急症的治疗。3）、口腔贴片口腔贴片是指粘贴于口腔，经粘膜吸收后起局部或全

5、身作用的速释或缓释制剂。,外用片,1）、阴道片阴道片可以是普通片，也可以是泡腾片。阴道片在阴道内应易融化、崩解并释放药物，主要起局部消炎杀菌作用，也可给予性激素类药物。2）、溶液片指临用前用适量水溶解成溶液供外用的片剂，一般供医疗单位漱口、消毒或洗涤伤口使用，故又称调剂用片。如复方硼砂漱口片。,4、质量要求,（1）外观完整光洁，色泽均匀。（2）重量差异小、含量准确，崩解时限、溶出度或释放度、含量均匀度等应符合规定。（3）硬度适中，（5）性质稳定，贮藏期内不变质。（6）符合卫生学要求。（7）其他：植入片应无菌，含片、舌下片、咀嚼片应有良好的口感等。,二、片剂辅料,吸释剂润湿剂与粘合剂崩解剂润滑剂

6、其它辅料,着色剂：改善外观和便于识别。天然色素、合成染料芳香剂和甜味剂：改善味觉和纠正臭味。口含片和咀嚼片,组成：药物+辅料片剂辅料：片剂中除主药外一切物质的总称，亦称赋形剂。,1、稀释剂,稀释剂（填充剂）：增加片剂重量与体积，利于成型和分剂量。用于小剂量药物（小于0.1g）。,常用的填充剂：淀粉糖粉糊精乳糖可压性淀粉（预胶化淀粉）微晶纤维素甘露醇无机盐类,1）.淀粉 性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，价格便宜。可压性差；常于可压性较好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。2.）糖粉（sugar)糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂

7、的表面光滑美观。吸湿性较强，一般不单独使用；常于糊精、淀粉配合使用。,稀释剂,淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。影响崩解度和主药含测。,3）.糊 精,稀释剂,由等分子葡萄糖及半乳糖组成。白色结晶粉末，略带甜味，易溶于水，微溶于乙醇。化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。其流动性、可压性良好，可供粉末直接压片。,稀释剂,4）.乳 糖,可压性淀粉亦称预胶化淀粉(pregelatinized starch)，是新型的药用辅料，英、美、日及中国药

8、典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供应市场。本品具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。,稀释剂,5）.可压性淀粉,6）.微晶纤维素微晶纤维素是由纤维素部分水解而制得的聚合度较小结晶性粉末。具有较强的结合力与良好的可压性，亦有“干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径约不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。另外，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。,稀释剂,7）甘露醇 甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉

9、爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用,主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。,稀释剂,8）.无机盐类,2、润湿剂与粘合剂,润湿剂：本身无粘性，但能诱发物料产生粘性。用于药物有粘性或粘性太强时。常用的润湿剂：蒸馏水、乙醇。粘合剂：本身有粘性的，使无粘性的物料聚集成有粘性

10、。用于药物无粘性或粘性不足时。常用的粘合剂有淀粉浆、糖浆、胶浆等传统粘合剂；近年广泛采用纤维素类衍生物和高分子聚合物，如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、乙基纤维素（EC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。,1）淀粉浆 淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，常用8%15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。冲浆是将淀粉混悬于少量（11.5倍）水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化

11、。,粘合剂,粘合剂,2）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）本品为纤维素的半合成品，为白色粉末，易溶于水，不溶于乙醇，粘性很强，是一种新型粘合剂，常用浓度为 l%2%。其粘性较强，常用于可压性较差的药物，与主药混合均匀后，便可干法直接压片，如维生素C片，即是用此种办法制成。但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。,3）羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%77.5%。本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。4）甲基纤维素 和乙基纤维素甲基纤维素（Methylcellulose，MC）甲基纤维素具有良好的水溶性，

12、可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。乙基纤维素（ethylcellulose,EC)纤维素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于对水敏感性药物的粘合剂。常用浓度为 2%10%。,粘合剂,5）羟丙甲纤维素（Hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC）是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常用其2%5%的溶液作为粘合剂使用。6）其它粘合剂 5%20%的明胶溶液，50%70%的蔗糖溶液，3%5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液,制粒时主要根据物料的性质以及实践经验选择适宜的粘合剂、浓度及其用量等。,3、崩解剂,崩解剂：能促使片剂在胃肠道中

13、迅速崩解成小粒子的辅料。崩解剂的作用是消除因粘合剂或高度压缩产生的结合 力，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。崩解原理：膨胀作用、产气作用、毛细管作用,加入方法：内加法：制粒时加入 外加法：压片时加入 内外加法,一份内加法加入(5075)一份外加法加入(2550),崩解剂,常用的崩解剂有干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、泡腾崩解剂等。,1）干淀粉,干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性（186%），较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂。但对易溶性药物的崩解作用较差，

14、这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。,2）羧甲基淀粉钠,羧甲基淀粉钠（Carboxymethyl starch sodium，CMS-Na）是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著，吸水后可膨胀至原体积的300倍（有时出现轻微的胶粘作用），是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%6%（国外产品的商品名为“Primojel”）。,3）低取代羟丙基纤维素,低取代羟丙基纤维素（LHPC）这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%

15、700%（取代基占10%15%时）崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%5%。,4）交联聚乙烯比咯烷酮,交联聚乙烯比咯烷酮（Cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦称交联PVP）是白色、流动性良好的粉末；在水、有机溶媒及强酸强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越，已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。,5）交联羧甲基纤维素钠,交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellose sodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚（大约有70%的羧基为钠盐型），由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数

16、倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。,6）泡腾崩解剂,泡腾崩解剂（Effervescent disintegrants）是专用于泡腾片的特殊崩解剂，最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，避免受潮造成崩解剂失效。,4、润滑剂,根据润滑剂的作用不同，润滑剂可分为三类：主要用于减小颗粒间或粉末间摩擦力，增加颗粒流动性 的称为助流剂；主要减轻物料对冲模的粘附性的称为抗粘剂。（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之

17、间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。,减少重量差异,保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。,保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。,常用的以润滑作用为主的有：硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁（钠）；以助流作用为主的有：滑石粉、微粉硅胶，其中微粉硅胶可用于粉末直接压片。,1）硬脂酸镁,硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。用量一般为0.1%1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解（或溶出）迟缓。,2）微粉硅胶,微粉硅胶（Aerosil）为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。其性

18、状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%0.3%，但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。,3）滑石粉,滑石粉主要作为助流剂使用，它可将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，从前达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动往的目的。但应注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相分离，常用量一般为0.1%3%，最多不要超过5%。,4）氢化植物油,本品以喷雾干燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布（若以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷）。,5）聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁,二者皆为水溶性滑

19、润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液；后者为目前正在开发的新型水溶性润滑剂，具有良好的润滑效果，不仅能增强片剂的强度，而且促进片剂的崩解和药物的溶出。,三、片剂的制备,压片过程的三大要素：流动性、压缩成型性和润滑性1）流动性：流动、充填、片重差异2）压缩成型：裂片 松片3）润滑性：粘冲 推片 片面光洁,三、片剂的制备,湿法制粒压片工艺流程图,主药,辅料,(一)、湿法制粒压片法,1、原辅料的处理：包括粉碎、过筛、混合。细度；通过80100目，毒剧药、贵重药及有色药物则宜更细些，以便于混合均匀，含量准确。,2、制 粒,湿法

20、制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。湿法制粒优点：外观美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等特点。应用：对湿热稳定的药物。,湿法制粒方法,1）挤压制粒：a 制备软材 将已混合均匀的原辅材料，用湿润剂或粘合剂湿润或粘合，搅拌均匀，制成可塑性团块，即为软材。软材是湿法制粒是否成功的关键。关键：粘合剂或湿润剂加量、混合强度、混合时间。b 制备湿颗粒 软材挤压过筛制得。C 方法与设备：螺旋挤压式旋转挤压式摇摆挤压式挤压制粒的特点：颗粒的大小由筛网孔径的大小调整；粒子形状为圆柱形、角柱形，可制得的粒径范围在0.330mm之间，粒度分布较窄；颗粒的松软度可用不同粘合剂及其加

21、入量调节，以适应压片的需要；程序多，劳动强度大，不适和大批量连续生产。,1)挤压制颗粒,图 挤压式制粒机,本机制作的颗粒是通过螺杆及网板硬性挤压出来的，因此颗粒形状规则、质地紧密细粉少。不易吸湿。产品的保存期长，特别适用于食品制作及颗粒状冲剂等产品。,2）转动制粒 在药物粉末中加入一定量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成球形粒子的方法。,3）高速搅拌制粒 将药物粉末、辅料和粘合剂加入一个容器内，靠高速旋转的搅拌器的作用迅速完成混合并制成颗粒的方法,4）流化制粒（流化喷雾制粒）是药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。在一台

22、设备内可完成混合、制粒、干燥过程，又称一步制粒。,图 一步制粒机,步骤：沸腾混合喷雾制粒气流干燥优点：颗粒均匀、圆整、流动性好,5）喷雾制粒 由液体直接得到粉状固体颗粒；适合于热敏性物料的处理；粒度范围约在30至数百微米，具有良好的溶解性，分散性和流动性。缺点是设备高大、气化大量液体，因此设备费用高、能量消耗大、操作费用高；粘性较大料液易粘壁而使用受到限制，需用特殊喷雾干燥设备。,3 干 燥,概念：干燥 是利用热能使物料中的湿分（水分或其它溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化了的湿分，从而获得干燥产品的操作。,3、干 燥,干燥的方法：1）按操作方式:连续式和间歇式2）按操作压力:真空干燥和常压

23、干燥3)按热量传递方式：传导、对流、辐射、介电加热干燥。其中对流是最常用的干燥方式。对流干燥是将热能以对流方式由热气体传给与其接触的湿物料，物料中的水分汽化并被热气流带走。,1)常压厢式干燥器 厢式干燥器多采用废气循环法和中间加热法。厢式干燥器设备简单，适用于小批量的生产或用于干燥时间要求比较的物料。适应性强，应用于生产量少的物料间歇式干燥中。但劳动强度大，热量消耗量大。,干燥设备,厢式干燥器,2)流化床干燥器 亦称沸腾干燥器，构造简单，操作方便，有利于传热、传质，提高了干燥速率；物料停留时间任意调节，适宜于热敏性物料。但不适宜于含水量高，易粘结成团的物料，要求粒度适宜。,喷雾干燥蒸发表面积大

24、，干燥速度非常快(数秒至数十秒)，物料的受热时间极短，在干燥过程中雾滴的温度大致等于空气的湿温度，一般 50左右，对热敏性物料及无菌操作时非常适用。喷雾干燥器内送入的料液及热空气经过除菌高效滤过器滤过可获得无菌干品，如抗生素粉针的制备。干燥品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。,3)喷雾干燥器,是利用红外辐射元件所发射的红外线对物料直接照射而加热的一种干燥方式。优点：受热均匀、干燥快、质量好；缺点：电能消耗大。,4)红外干燥器,红外线干燥器,使用的频率为915Hz和245Hz。优点：加热迅速、均匀、干燥快、热效率高；对含水物料的干燥特别有利；操作控制灵活、方便；缺点：成本高，对有些物料的稳定性有影响

25、。,5)微波干燥器,微波干燥器,干颗粒应符合下列要求：（1）良好的流动性和可压性；（2）主药含量符合规定；（3）细粉含量控制在20-40%左右；（4）含水量控制在1-2%；（5）硬度适中。,4 整粒与混合,原因：有长条、结块等整粒：筛孔稍小于制粒筛孔（整粒常用筛 网一般为1220目），金属网。加入：润滑剂、崩解剂、挥发性物质混合：喷雾法、细粉混合法,、压片,压片前干颗粒的处理 a 挥发油或挥发性物质 挥发油可加在润滑剂与颗粒混合后筛出的部分细粒中，或加入直接从干颗粒中筛出的部分细粉中，再与全部干颗粒混匀。若挥发性药物为固体（如薄荷脑）或量较少时，可用适量乙醇溶解，或与其它成分混合研磨共熔后喷入

26、干颗粒中，混匀后，密闭数小时，使挥发性药物渗入颗粒。,、压片,b 加润滑剂与崩解剂 润滑剂常在整粒后用细筛筛入干颗粒中混匀。崩解剂应先干燥过筛，在加入干颗粒中（外加法）充分混匀，也可将崩解剂及润滑剂与干颗粒一起加入混合器中进行总混合。,、压片,压片 根据片重，选择冲模的大小。根据包不包衣，选择平冲模还是深凹冲模。片重计算 有两种方法：a 根据颗粒中主药含量，可按下式计算片重：此公式适用于投料时未考虑制粒过程中主药的损耗量。,（标示量）,计算片重,b 按颗粒重量计算片重 照此公式计算片重，投料时应计入原料的损耗。,、压片,压片机 1）单冲压片机 80100片/分；适用于新产品试制或少量生产。单侧

27、加压（上冲加压）压力分布不够均匀，易出现裂片，且噪声较大。,组成a 冲模：模圈、上冲、下冲b 施料装置：饲料靴、加料斗c 调节器：片重调节器、出片调节器、压力调节器,单冲压片机的压片过程示意图,图 单冲压片机的压片过程,2）旋转式多冲压片机 16、19、27、33、55、75冲等；加料方式合理，压力分布均匀，能量利用合理，生产效率较高，33冲双流程压片机，每分钟可生产9001600片。,上压轮加料斗刮粉器下压轮片重调节器出片调节器,旋转式压片机及其示意图,（二）、干法制粒压片,适用情况：对于对湿热较敏感，可压性及流动性皆不好的药物。滚压法 润滑剂原辅料混合 压成板状物 碾碎 整粒 混合 压片重

28、压法原辅料混合 压大片碎解（以摇摆式颗粒机碎解）整粒混合 压片 润滑剂,滚压制粒,（三）直接粉末压片 原辅料 混合 压片优点：工序少、设备简单、辅料少、产品崩解或溶出较快。应用：适于对湿热不稳定的药物，但要求有良好流动性和可压性。粉末直接压片辅料：微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙二水物、蔗糖、葡萄糖和淀粉的一些加工产品等。助流剂可选择微粉硅胶等。,图 干法制粒机,颗粒剂,利用物料中的结晶水，直接将粉料制成颗粒的新设备。不需要水或乙醇等润湿剂，不需要二次加热干燥，工序少，工效高，成本低,（四）半干式颗粒压片法（空白颗粒压片法）,空白颗粒法：如药物遇湿热易变质，剂量小，易挥发，先将辅

29、料制成空白颗粒(方法同上)，然后将颗粒与药粉混合(压片)，此法称空白颗粒法，这是一种特殊的制粒方式。辅料 湿法制粒 干燥 整粒 主药、崩解剂 混合 压片 润滑剂适用于对湿热敏感不宜制粒、而且压缩成形性差的药物，也可用于含药较少物料。,四、片剂制备中可能出现的问题及解决办法,1、裂片 片剂受到振动或经放置后，从腰间开裂或顶部脱落一层的现象称裂片。产生原因：压力分布的不均匀；粘合剂选择不当或用量不足；细粉过多，颗粒过干；片剂过厚以及加压过快、冲头与模圈不符等。检查方法：取数片置小瓶中振摇，应不产生裂片；或取20-30片放在手掌中，两手相合，用力振摇数次，检查是否有裂片。解决措施：换用弹性小、塑性大

30、的辅料，选择合适的粘合剂或增加用量，调整压力，更换冲头或模圈。,2、松片,片剂由于硬度不够，受振动易松散成粉末的现象称为松片。检查方法：将片剂置中指和食指之间，用拇指轻轻加压看其是否碎裂。产生原因：压力过小，粘合剂粘性不够或用量不足等。解决措施：调整压力；添加适当的粘合剂；,3、粘 冲,片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹陷的现象称粘冲。产生原因：含水量过多，润滑剂选用不当或用量不足，冲头表面粗糙和工作场所湿度太高等。解决措施：控制含水量；选择合适润滑剂或增加用量；更换冲头；控制环境相对湿度等。,4、片重差异超限,片剂超出药典规定的片重差异的允许范围称片重差异超限。产生

31、原因：颗粒大小不匀，流动性不好，下冲升降不灵活，加料斗装量时多时少等。解决措施：控制颗粒大小均匀，更换下冲，保持加料斗装量在1/3-2/3之间。,5、崩解迟缓,片剂崩解时限超过药典规定的要求称崩解迟缓。影响崩解的因素：原敷料的可压性：可压性强 颗粒的硬度：硬度较小时，易因受压而破碎，片剂的崩解较慢。压片力过大和片剂硬度过大等。润滑剂：疏水性润滑剂用量过多。黏合剂：粘合剂的粘性太强或用量过多 崩解剂，品种、用量、加入方法等不同，崩解效果不同 片剂的贮存条件，贮存后，崩解时间延长解决措施：适当增加崩解剂用量；选用适当、适量的粘合剂、润滑剂；减小压力；,6、溶出超限,造成的主要原因是：片剂不易崩解和

32、药物难溶。解决措施：用适宜的崩解剂；药物微粉化，增加表面积；制备研磨混合物 疏水性药物与大量水溶性辅料共同研磨；,7、含量不均匀,混料不够均匀；可溶性成分在颗粒之间的迁移。解决的办法：；混合均匀；在干燥时经常翻动颗粒。,四、片剂的包衣,（一）、定义：在片剂表面包裹上适宜材料的衣层的操作过程称为包衣。（二）、包衣的目的：（1）掩盖药物的不良嗅味；（2）增加药物的稳定性，因衣膜可防潮、避光、隔绝空气；（3）控制药物的释放速度和释放部位；（4）可将两种有配伍变化的药物成分分别置于片心和衣层，以免发生变化；（5）改善片剂的外观和便于识别。,（三）分类：根据包衣材料的不同，包衣片可分为糖衣片、薄膜衣片(

33、胃溶衣、肠溶型、水不溶型）。供包衣的片芯，要求：有适当的硬度、适宜的厚度和弧度。,（四）、包衣的材料和工序,1 包糖衣包衣材料：主要为糖浆。特点：工艺流程长，片重增加多（约增加50-100%），辅料用量大。常用包衣方法：滚转包衣法。包糖衣过程：片芯 包隔离层 包粉衣层 包糖衣层 包有色糖衣层 打光,1、糖衣,（1）包隔离层：目的：形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分透入片芯，还可增加片芯硬度、牢固性、粘结性等；隔离层材料：常用10%的玉米朊乙醇溶液、15%20%的虫胶乙醇溶液、10%15%的明胶浆或30%35%的阿拉伯胶浆一般包3层5层。（2）包粉衣层 目的：增加衣层的厚度，以消除片剂的棱角

34、，使片面平滑；粉衣层材料：糖浆和滑石粉.常用糖浆浓度为65%(g/g),或84%(g/ml)，滑石粉为过100目筛的粉。,1、糖衣,（3）包糖衣层 目的：改善片剂的外观，增加甜度；操作要点：是加入稍稀的糖浆，逐次减少用量（湿润片面即可），在低温（40）下缓缓吹风干燥，一般约包制10层15层。,1、糖衣,（4）包有色衣层 目的：为了便于识别和美观，在糖浆中添加食用色素，使片子包上有色的糖衣。每次加入的有色糖浆中色素的浓度应由浅到深，以免产生花斑，一般约需包制8层15层。（5）打光 目的：是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。打光剂：川蜡,包薄膜衣生产工艺流程,片芯,成品,喷包衣液,缓慢干燥,固化,

35、缓慢干燥,2 薄膜衣,包薄膜衣材料 高分子材料增塑剂溶剂着色剂蔽光剂,普通型薄膜包衣材料；缓释型包衣材料；肠溶包衣材料。,水溶性 丙二醇、甘油、PEG等非水溶性 甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、硅油和司盘等,水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、氯仿等,食用色素天然色素：苋菜汁、焦糖、叶绿素等。人工合成色素：苋菜红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝、日落黄、姜黄、亮蓝。,二氧化钛（钛白粉）,高分子包衣材料,（1）普通型薄膜包衣材料主要用于改善吸潮和防止粉尘污染等。纤维素衍生物，常用的有：羟丙甲纤维素（HPMC）；羟丙基纤维素（HPC）；乙基纤维素（EC）；PVP 聚乙二醇(PEG)聚丙烯酸树脂

36、类,（2）缓释型包衣材料,常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纤维素(EC)，在整个生理pH范围内不溶。（3）肠溶型醋酸纤维素钛酸酯（CAP）聚乙烯醇酞酸酯（PVAP）醋酸纤维素苯三酸酯（CAT);丙烯酸树脂（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物）:羟丙甲纤维素钛酸酯（HPMCP）,（五）、包衣的方法及设备,1.滚转包衣法(锅包衣法)应用最广 操作方法：片芯+包衣液加热干燥 组成:2、流化包衣法 原理与流化喷雾制粒相似 片芯流化包衣液喷雾3、压制(干压)包衣法：压片压制包衣,包衣锅动力部分加热装置接排风装置和吸粉罩,包衣装置,倾斜包衣锅和埋管包衣锅,（3）压制包衣法,特点：可避免水分、高温对药物的

37、不良影响；生产流程短、动化程度高、劳动条件好。缺点：对压片机的精度要要较高。,五、片剂的质量检查,（一）普通片、外观表面完整光洁，边缘整齐、色泽均匀，字迹清晰,在规定有效期内保持不变。、硬度与脆碎度能承受3040N的压力。脆碎度0.8%、含量均匀度指小剂量药物在在每个片剂中的含量是否偏离标示量及偏离标示量的程度。原因：混合不均匀和可溶性成份的迁移。,（一）普通片,、片重差异取药20片测定，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有一片超出限度1倍。对规定检查含量均匀度的片剂，可不进行重量差异的检查。平均重量 重量差异限度 0.30g以下 7.5%0.30g或0.30g以上 5%,（一）普通片

38、,、崩解度崩解时限指在一定的液体介质中，片剂崩碎成小粒子，并通过一定规格筛网所需的时间。除口含片、咀嚼片不需作崩解时限检查外，一般内服片剂都应按崩解时限检查法检查，除另有规定外，均应符合规定。凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的片剂，可不进行崩解时限检查。普通压制片 15分钟、泡腾片 5min、肠溶衣片 60min、薄膜衣片 30min、糖衣片 60min.,、溶出度下列药物必须测定溶出度：（1）在消化液中难溶的药物；（2）与其他成分容易发生相互作用的药物；（3）久贮后溶解度下降的药物；（4）剂量小、药效强、副作用大的药物。,（一）普通片,、卫生学检查中药或化学药物的片剂，不得检出大肠杆菌、致

39、病菌、活螨及螨卵；杂菌每克不得超过1000个；真菌每克不得超过100个。,片剂的质量检查,（二）、包衣片检查1、直径、厚度、硬度等 在包衣前后进行对比，以检查包衣操作的均匀程度。2、残存溶剂包衣时采用非水溶剂，必须进行有机溶剂残留量检查；以水为分散介质，应检查水分含量。3、冲击强度即衣膜对冲击的抵抗程度，可用测定片剂脆碎度和硬度的方法来测定。,4、衣膜强度即衣膜耐受来自片剂内部压力的程度。借压入计将压缩空气通入片内，以片剂破碎时的压力表示。5、耐湿耐水性将包衣片置恒温、恒湿装置中，经一定时间后，以片剂增重为指标表示其耐湿性。将包衣片放入蒸馏水中浸渍5分钟后，比较他们干燥后的失重，或测定由浸渍后

40、增加水分的方法，比较其耐水性。6、外观检查包衣片面的外形圆整、表面缺陷、表面粗度、光泽度等。,六、片剂的包装与贮存,包装1）多剂量包装 a 玻璃瓶（管）；b 塑料瓶（盒）；c 软塑料薄膜袋。2）单剂量包装 a 泡罩式；b 窄条式。贮存 片剂宜密封贮存，防止受潮、发霉、变质。除另有规定外，一般应将包装好的片剂放在阴凉（20以下）、通风、干燥处贮存。,七、片剂的制备举例,1、理化性质不稳定的药物复方乙酰水杨酸片（1000片）乙酰水杨酸 268g 对乙酰氨基酚 136g 咖啡因 33.4g 淀粉 266g 淀粉浆(1517%)85g 滑石粉 15g 轻质液状石蜡 2.5g 酒石酸 2.7g,主药主药

41、主药稀释剂 崩解剂粘合剂润滑剂润滑剂稳定剂,复方乙酰水杨酸片,制法：将对乙酰氨基酚、咖啡因与约1/3淀粉混匀，制软材，制粒，干燥，整粒；将乙酰水杨酸与上述颗粒混合，加入剩余的淀粉（预干燥），混匀。将吸附有液状石蜡的滑石粉与上述混合物混匀，过12目筛，压片即得。,2、小剂量药物,注意均匀度问题。采用等量递加稀释法或溶剂分散法混合。核黄素片（VB2片）(1000片）核黄素 5g 乙醇（50%）适量 淀粉 26g 硬脂酸镁 0.7g 糊精 42g,3、含液体药物的片剂,可将主药溶于适宜溶剂中，用辅料吸收后，混合压片。维生素E片（1000片）维生素E醋酸酯 5g 淀粉 38.5g 95%乙醇 4g 糊

42、精 10g 碳酸钙 30g 淀粉浆（15%）35g 磷酸氢钙 41g 硬脂酸镁 1g,5、特殊用途的片剂,如泡腾片 以适宜的酸和碱在水存在的条件下相互反应产生气体而使片剂崩解、溶解或形成泡沫的片剂。泡腾片的有效成分应为可溶性，应尽可能选用适宜的水溶性润滑剂等辅料。制备和贮藏时应注意环境湿度和温度。,乙酰水杨酸泡腾片（1000片）,乙酰水杨酸（20目粒）325g 碳酸氢钠（细颗粒）2050g 富马酸（细颗粒）305g 枸橼酸（细颗粒）520g制法：各组分混合，压大片，粉碎制粒，混合，压片，即得。,6 中药片剂,应先处理原药材。中药片剂原料往往为纤维性粉末、浸膏或挥发油等。根据这三大类不同性质的原

43、料，制片时应分别针对其特点选择不同的辅料和工艺进行处方设计和制备。如浸膏片，因浸膏中含大量糖类和粘胶质而粘性大并且易吸潮，制片时应注意防止粘冲和崩解超时限，需加滑石粉等稀释剂予以克服，压片时压力不宜过大，包衣以防潮解。,复方脑血栓片红花 100 当归100 川芎100丹参100 赤芍100,1,红花,提挥发油,挥发油,残渣,煎煮,浓缩,流膏,川芎丹参,醇提,回收醇,流膏,当归赤芍,粉碎,细粉,1,红花流膏,川芎丹参流膏,当归赤芍细粉,混合,制粒干燥,颗粒,挥发油,干燥,压片,润滑剂,纤维素薄膜包衣基本处方,HPMC 7.5%包衣聚合物PEG 0.8%增塑剂黄色氧化铁 0.6%色料/遮光剂钛白粉

44、 3.1%色料/遮光剂蒸馏水 88.0%溶剂,肠溶衣包衣液处方,丙烯酸树脂 包衣聚合物乙醇、丙酮 溶媒邻苯二甲酸二乙酯 增塑剂蓖麻油 增塑剂吐温80钛白粉 色料/遮光剂滑石粉 色料/遮光剂,第五节 胶囊剂,一、概述二、胶囊剂的制备三、质量检查与包装贮存,胶囊剂示意图,一、概述,（一）概念：胶囊剂（Capsules）是将药物填装于空心硬质空胶囊中或密封于弹性软质胶囊中制成的固体制剂。主要供口服用。在药典中：片剂注射剂胶囊,（二）、特点,1、掩盖药物的不良臭味，减小药物的刺激性,提高药物稳定性；2、分散快、吸收好、生物利用度较高；3、液态药物的固体剂型化；4、延缓药物的释放和定位释放；,但下列情况

45、不宜制成胶囊剂：1、药物的水溶液或稀乙醇溶液。2、易溶性药物的刺激性药物。3、风化性药物，可使囊壁软化。4、吸湿性药物，可使囊壁干燥而变脆。,(三）、分类,硬胶囊(hard capsules)软胶囊(soft capsules，亦称胶丸)肠溶胶囊(enteric capsules)速释、缓释与控释胶囊,1、硬胶囊剂 是指将药物与适当辅料（或不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，定量装于空心硬胶囊中而制成的制剂。2、软胶囊剂 俗称胶丸，是指将一定量的药液（油溶液或油混悬液）密封于球形或橄榄形的软质囊材中制成的制剂。囊材由明胶、甘油或其他适宜的药用辅料制成。囊壳柔软、有弹性、含水量高。3、肠溶胶囊剂 肠

46、溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊经药用高分子材料处理或其他适宜方法加工而成，也可用适宜的肠溶材料制备而得。,二、胶囊剂的制备,（一）、硬胶囊剂的制备空胶囊的制备 囊心物的制备 填充 封口,（一）空胶囊的制备,1 空胶囊的组成：空胶囊的主要材料是明胶（A型、B型，骨明胶、猪皮明胶）需加入的辅料：增塑剂（甘油）；增稠剂（琼脂）；遮光剂（二氧化钛）；着色剂；防腐剂。,1、空胶囊的制备,2）空胶囊的规格空胶囊一般有八种规格，即：000号、00号、0号、1号、2号、3号、4号、5号，其中000号最大，5号最小。常用05号。空胶囊的号数与容积号 数 0 1 2 3 4 5容积（ml)0.75 0.55 0.40

47、 0.30 0.25 0.15,1、空胶囊的制备,3）、空胶囊的制备工艺：溶胶 蘸胶（制坯）干燥 拔壳 切割 整理生产环境应达10000级，温度1025，RH35%45%。,1、空胶囊的制备,4）空胶囊的贮存：阴凉、干燥、避光处，密闭容器，15-25 C，RH30-40%,2、囊心物的制备,硬胶囊剂的囊心物有三种形式：粉末、颗粒、微丸。1）粉末 若纯药物能满足填充要求，一般将药物粉碎至适宜细度即可；2）颗粒 加适宜的辅料如稀释剂、助流剂、崩解剂等制成均匀的颗粒。3）微丸 为了延缓或控制药物的释放速度，可将药物制成微丸后再填充。,3、药物的填充,（1）、空胶囊的选用分普通型（平口），锁口型，目前

48、多使用锁口式胶囊密闭性好，不必封口。规格（8种）：000，00，0，1，2，3，4，5。根据药物规定剂量所占容积选择最小空胶囊。根据经验或测定物料的堆密度来确定。（2）胶囊剂的填充：手工填充和机械填充，填充机型号很多，具体应根据药物的性质而定。小剂量制备时，可用手工填充，本法仅用于药粉；大量生产时，可用自动填充机，此时要求药粉有良好的流动性或将药粉制成颗粒或微丸。,4、封 口,1）卡合 使用锁口式胶囊，直接套合。2）胶封 使用非锁口式胶囊，用明胶液封口。,全自动胶囊填充机（工作部件）,（二）、软胶囊剂的制备,1软胶囊的组成1）囊壁：由明胶-增塑剂-水组成，其重量比通常是，干明胶-干增塑剂-水=

49、1:（0.40.6):1。2）囊心物（药料）（）固体药粉（）药物的油溶液或混悬液（）药物的非油性（PEG200、PEG400）溶液或混悬液,2、影响软胶囊成型的因素,（1）囊壁组成的影响明胶剂与增塑剂的比例对软胶囊剂的制备及质量有着十分重要的影响。常用增塑剂有甘油、山梨醇或二者的混合物。,(2)药物性质与液体介质的影响 对蛋白质性质无影响的药物和附加剂才能填充。液体药物若含5%水或为水溶性、挥发性、小分子有机物均不宜制成软胶囊。液体药物pH以2.57.5为宜，可选用磷酸盐、乳酸盐等缓冲液调整。,影响软胶囊成型的因素,影响软胶囊成型的因素,(3)药物为混悬液时对胶囊大小的影响：为求得适宜的软胶囊

50、大小可用“基质吸附率”来计算，即1g固体药物制成填充胶囊用的混悬液时所需液体基质的克数。可按下式计算：基质吸附率=基质重量/固体药物重量 根据基质吸附率，称取基质与固体药物，混合匀化，测定其堆密度，便可决定制备一定剂量的混悬液所需模具的大小。,3、软胶囊的制备方法,1）滴制法软质囊材（胶液）置于双层喷头的内层，药料置于双层喷头的外层，两层内的物料以不同的速度喷出，胶液包裹定量的药料，滴入不相混溶的冷却剂中，经冷凝而制成无缝的球形软胶囊。由具双层滴头的滴丸机完成。,2）压制法胶液经干燥制成胶片（软质胶囊），将药液置于两胶片之间，通过加压模具使胶片紧密结合形成多种形状的软胶囊。目前生产上主要采用旋