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1、第三节抗精神病药,Antipsychotic Drugs,抗精神失常药,抗精神病药 抗抑郁药 抗躁狂症 抗焦虑药,抗精神病药,又称抗精神分裂症药 能在不影响意识清醒的条件下控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状,具有不同程度的镇静作用 长期应用一般不产生成瘾性,作用机制,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。,5,5,化学结构分类,吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类）丁酰苯类 二苯并二氮卓类其他类,一、吩噻嗪类,典型药物同类药物构效关系,（一）典型药物,盐酸氯丙嗪（冬眠灵）Chlorp
2、romazine Hydrochloride,1、结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺 盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine,结构特点,母环为吩噻嗪的基本结构三环结构两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）,2.发现和发展,盐酸氯丙嗪,异丙嗪（非那根）,合成分析,3、合成路线,13,Ullmann反应,卤代芳香族化合物与Cu共热生成联芳类化合物的反应称乌尔曼反应（Ullmann）。乌尔曼缩合反应 卤代芳烃在铜粉(或氯化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜等)存在下与芳胺反应，生成高一级芳胺。当卤代芳
3、烃有吸电子基团和芳胺有给电子基团，则有利于反应进行。除芳胺外，其他的亲核试剂如酚、硫酚等也能参与本反应。可利用本法由芳胺制备高一级的芳胺。,4、理化性质,氧化反应鉴别反应,1）氧化反应,有苯并噻嗪母环，易被氧化,注射液在日光作用下变质，pH值下降 部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应,光化毒反应,用抗氧剂,注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等宜在CO2，或N2流下灌装（避免O2）,2）鉴别反应,a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色（吩噻嗪类化合物的共有反应）b,与三氯化铁试液作用显稳定的红色,5、体内代谢,硫
4、原子氧化苯核羟化去N-甲基侧链的氧化,6、作用,多方面的药理作用治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,氯丙嗪指数,13.69.837.27.8,R1=CF3ClCOCH3HOH,7、其他同类药物,氟奋乃静的长效药物 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性，延长药物作用时间 供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者,可保持药效1-2周,可保持药效2-3周,（三）构效关系,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠（X-线衍射结构测定）,2位的氯原子的作用,引起分子的不对称抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于
5、含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用,Chlorpromazine类的构效关系,氯丙嗪指数,13.69.837.27.8,R1=CF3ClCOCH3HOH,其他同类药物,27,1、取代基：1，3，4位取代活性降低，2，10位取代对活性影响较大（1）2位吸电子基（2）2位乙酰取代，降低毒性和副作用（3）2位引入含S取代基，镇静作用增强，锥体外系反应增强（4）10位取代，母核与碱性氨基相隔3个碳原子，碱性氨基为叔胺，2、母核的改变,氯普噻吨Chlorprothixene,泰尔登,二、噻吨类（硫杂蒽类）,1、结构特点,双键 存在顺式和反式 反式（E）：侧链与2位取代不在同侧顺式（Z）：侧链与2
6、位取代在同侧,；,顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致,2、作用,与Chlorpromazine相似 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。,3、结构改造-泰尔登类似物,珠氯噻醇（奋乃静）,氟哌噻吨（氟奋乃静）,哌替啶 pethidine 镇痛药,镇痛作用增强，抗精神失常作用,镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强，无吗啡样成瘾性,三、丁酰苯类,丙酰苯类,丁酰苯类,氟哌啶醇（Haloperidol）,镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；有锥体外系的副作用及致畸作用；作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。,1、与吩噻嗪类相似的结构。2、
7、与羰基相连的3个碳原子末端连有1个叔胺是必须的结构。,34,其他同类药物,用4-氟苯甲基取代丁酰基部分的羰基-二苯丁基哌啶类,五、二苯并二氮卓类,非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。,X=NH 二苯并二氮卓类X=O 二苯并氧氮卓类X=S 二苯并硫氮杂卓类,36,36,氯氮平Clozapine,属二苯并二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限,37,37,作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效,38,38,作用靶点,可以增高多巴胺的更
8、新率同于其他抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱,39,39,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性,40,40,药物代谢,口服吸收好，肝脏首过代谢 生物利用度50%在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢（图2-20）代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出,41,41,clozapine结构改造后的药物,42,42,构效关系,集中在2，5，8位 的 取代得到一系列常用 药物,43,43,研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,44,44,非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,主要内容,1、盐酸氯丙嗪的结构、性质、作用、合成2、了解吩噻嗪类结构改造及构效2、泰尔登的结构特点3、了解其他药物,
