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1、药品生产洁净厂房的设计与施工,前言,随着GMP的深入实施，设计工作越来越受到制药企业的重视，合理的设计，能为项目的施工提供方便，能使生产组织，生产过程流畅，为药品生产过程的安全打下基础，一套完整的设计图纸，不仅为企业的消防，环保工作提供了方便，而且为企业项目进行进一步改造提供了依据。在药品生产质量管理规范通则（讨论二稿）第四十七条中特别提出：“应保存厂房，公用设施，固定管道建造或改造后的竣工图纸。”作企业的负责人，在收购、兼并一个企业时，应重视设计图纸的交接工作。,下面通过三个不同类型的车间，介绍洁净厂房的设计与施工。,一、片剂、胶囊车间：1、生产车间介绍.根据该车间的生产特点,可以分为五个区
2、域：物料处理:包括称量,粉碎,过筛,制粒,干燥、混合。压片,包衣,胶囊填充。内包装。更衣系统、及器皿洗存，洁具洗存，洗衣等。外包装。详细图纸如下：,2、除尘系统的设置：由于片剂、胶囊生产过程中，产尘点比较多，为了保持良好的生产环境，避免不同品种生产的交叉污染，提高空调系统过滤设备的使用寿命，因此，在各产尘点须配备除尘设备。各产尘集中点见下图所示：,称量、粉碎，过筛，制粒，整粒，都有粉尘产生，为了便于集中除尘，在产尘点附近设置除尘机房，同时将机房布置在非净化区。同理，在压片和 混合之间亦布置除尘机房。在施工安装过程中，应注意的是，在除尘管道与机房之间应安装止回 阀，防止空气的倒灌。特别是冻干粉针
3、类要求比较高的地方，排风管应装中 高效过滤器。在产尘较大或连续产尘区域，如粉碎，过筛，压片等，设置前室，用压 差来控制粉尘的漫延。具体压差为：P1P20，（或P1P2)。（P1：前室风压，P2：粉碎、过筛间或压片 间风压）。,3、用水点和排水地漏的设置：在生产过程中，制粒、干燥，混合，器皿洗涤，洁具洗涤，包衣等，都需要用水和排水，特别是干燥和混合的地漏设置更应重视。,由于混合间的多向混合机需要在线清洗，洁净地漏应安装足够大，使洗涤用水在短时间内及时排放，否则会造成房间内大量积水。具体可通过以下公式计算验证：Q=UA 其中Q：管道流量：m3/秒或m3/分 U：水的流速，在自然流动下，取0.8米/
4、秒平均值 A：管道截面积：m2。圆型管：A=d：直径。当排水地漏直径为d=25mm(即1“管径）时，管道流量：Q=UA=d2U=0.02520.8=0.0003924m3/秒=0.023544m3/分 如果混合机洗涤用水为400L,即0.4M3时,地漏排放所需时间：t1=17分钟 显然排水所用时间太长。当排水地漏直径为d=50mm时，通过计算，地漏排放所需时间：t2=4.25分钟 显而易见，增大排水地漏的直径，可以有效地缩短排水时间。（本例中从17分钟缩短到4.25分钟），能有效地防止房间积水。,二、软胶囊生产车间：1、生产车间介绍：软胶囊生产主要包括：配料、化胶、制丸、干燥、检丸、内包装，网
5、胶回收，外包装等区域。具体平面如下：,2、空调施工中应考虑的问题：由于软胶囊生产的特殊性，各个生产岗位对空气的湿度要求不同，其中 制丸和干燥，对湿度要求最高，约20%，其次为检丸，中间站，内包装等产 品暴露的区域，需要相对湿度为40%，其余为一般要求，因此，在空调安装 时需要三个空调系统，以满足不同湿度要求。在本图中，由于工艺不同，不 需要洗丸工序，若产品需要洗丸，则应设置该房间，一般情况下，洗丸需要 用有机溶剂，该区域应防爆设计，从土建、空调、电气等方面，都要按防爆 要求设计和施工安装。,3、下水管安装中应注意的问题：一般情况下，下水管可用塑料管，以减少流动阻力和防止管道堵塞。但 在软胶囊生
6、产中，配料间、化胶间，器皿洗涤间，由于要使用热水配料和洗 涤，因此需要采用无缝钢管，如用塑料管，则会受热软化变形，最后引起堵 塞，造成不能排水。,三、无菌要求的滴眼剂：1、该滴眼剂车间主要有三个区域：普通万级：配料、过滤、料存放，称量。内包材消毒。无菌万级：穿无菌内衣，外衣，缓冲，器皿存放以及百级的万级环境。无菌万级环境下局部百级：灌装、盖盖、旋盖、料液无菌过滤及收料，灭菌后内包材出口。2、进入无菌万级区的要求：人员进入：经换鞋、一更、洗手，穿无菌内衣，穿无菌外衣，缓冲。其中无菌区域内衣服需要灭菌后进入。料液：经配制、过滤、无菌无滤，进入。容器具：洗涤后，根据要求，分别经湿热灭菌和干热灭菌进入
7、。其中与产品直接接触的容器、灌装设备，及可能与之接触的工器具等等灭菌，应采用纯蒸汽灭菌。3、在无菌万级及局部百级区内禁止设置水池和地漏。,四、98版GMP附录中空气洁净度划分与（中国GMP附录1）无菌药品的生产讨论稿中洁净区的划分。98版中：2、药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：洁净室（区）空气洁净度级别表,洁净度级别 尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数 0.5um 5um 浮游菌/立方米 沉降菌/皿100级 3500 0 5 110,000级 350000 2000 100 3100,000级 3500000 20000 500 10300，000级 10500000 6
8、0000 1000 15,二、无菌药品 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。1、无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：（1）最终灭菌药品：100级或10,000级监督下的局部100级：大容量注射剂（50亳升）的灌封；10,000级：注射剂的稀配、滤过：小容量注射剂的灌封：直接接触药品的包装材料的最终处理。100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。（2）非最终灭菌药品：100级或10,000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。100,000级：轧
9、盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求（3）其它无菌药品：10,000级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。,药品生产质量管理规范通则（2006年12月20修改）（讨论2稿）,第四十九条 厂房应按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局并划分区域。z17除非无菌药品外，不同药品生产厂房的空气洁净度级别要求参见各相关附录，洁净区管理参见“无菌药品”附录。非无菌药品生产厂房的空气洁净度级别应符合下列最低要求：（一）100,000级，口服液体药品的暴露工序；口服固体药品的暴露工序；深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；腔道用药（含直肠用药）的暴露工序；表皮外用药品的暴露工序。（二）直
10、接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。,中国GMP附录1标题：无菌药品的生产1、范围1、无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括在非经肠道制剂、无菌软膏、霜剂、悬浊液及滴眼剂。2、本附录不包括微粒、浮游菌和表面微生物等详细的测试方法，可参阅我国相关标准或国际标准。7、洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场操作的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级 高风险操作区，如：灌装区
11、，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用层流操作台/罩来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（指导值）应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级 指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。,C级和D级指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区。以上各级别空气悬浮粒子的标准如下表：静态（b)动态（b)级别 尘粒最大允许数/m3(a)0.5um(d)5um 0.5um(d)5um A 3500 1(e)3500 1(e)B(c)3500 1(e)350000 2000 C(c)350000
12、2000 3500000 20000 D(c)3500000 20000 不作规定(f)不作规定（f)备注：（a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度。应对A级区的空气粒子进行连续测定或频繁测定，并建议对B级区也连续进行测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。（b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种情况是允许的。（c
13、)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器（d)本附录中“静态”及”动态“条件下尘粒最大允许数基本上对应于与ISO 14644-1 0.5um的洁净级别。（e)这些区域应完全没有大于或等于5um的粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何粒子，因此将标准设成1个/米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可取20个/m3的限度标准。在洁净区确认时，应达到规定的标准。（f)须根据生产操作的性质来决定洁区的要求和限度。温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的
14、性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。,下表列出了各级区内示例性生产操作（参见第11和第12条）级别 最终灭菌产品的生产操作（参见第11条）A 高污染风险的产品灌装 B 高污染风险药液的配制，药液的灌装 D 灌装前原辅包装材料的准备、药液的配制 级别 无菌操作（参见第12条）A 无菌配制和灌装 C 过滤前药液的配制 D 清洁后内包装材料等处理8、为了控制不同洁净区微粒的洁净度，应当对微粒进行动态监测。9、为了控制无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和接触碟法）等。动态取样须避免对洁净区造成不良影响。在成品批档案审
15、核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。除在生产过程中需进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作后，也应进行微生物监控。洁净区微生物监控的动态参考标准如下：级别a 空气样 沉降碟（90mm)接触碟（55mm)5指手套 CFU/m3 CFU/4小时b CFU/碟 CFU/手套 A 333 3 B10 5 5 5 C 100 50 25 D 200 100 50（a)表中各数值均为平均值。（b)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。10、应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。,5、最终灭菌
16、产品11、原料和大多数产品的准备/配制至少在D级区进行，以降低粒子和微生物污染的风险，并适应过滤及灭菌的要求。微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行。最终灭菌产品的灌装应至少在C级区进行。当环境对产品污染的风险比较大时，例如灌装速度慢或容器是广口瓶、或是须暴露数秒钟后方可压塞的产品，必须在C级区内局部A级条件下灌封。软膏、霜剂、悬浊液以及乳剂一般应在C级区配制和灌封，然后作最终灭菌。6、无菌配制12、已清洗的内包装容器、胶塞等至少应当在D级区处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原
17、料、物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行。在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行。无菌制备的产品，其处理和灌装必须在B级区内局部A级的条件下进行。部分密封的容器（如冻干剂生产中所采用半压塞类容器）有二种传递方式：在完全压塞之前必须在B级区内局部A级条件下进行；或将其装入密封的传送车内在B级环境中传递。无菌灌装的小瓶在轧盖前，尚不没形成完整的密封系统。如有监控胶塞密密封完好的在线控制设备或由人工逐瓶检查轧盖可在B区完成外，轧盖应在B区的局部A级保护下完成。由于小瓶的轧盖会产生大量的非活性微粒，因此，轧盖机应有
18、单独房间并有适当的排风。轧盖间在动态条件下，可能达不到A级的标准，但其微生物指标应符合规定标准 暴露而又不再作除菌过滤的软膏、霜剂、悬浊液和乳剂，必须在B级区内局部A级的条件下配制和灌装。,五、彩钢板安装和净化区地坪的处理1、彩钢板门的安装：彩钢板门有单门和双门两种，其中单门尺寸有0.8米，0.9米，1.0米三种，双门为1.2米，可做成大小门，0.8米和0.4米。特别指出的是，门锁把手避免用球型，而宜采用直角把手，方便操作人员的开启。,2、防水彩钢板和地面圆角做法如下：,3、阳圆角与观察窗施工方法如下：其中观察窗边宜做成45 斜坡，以防止积尘。,4、有窗彩钢板隔墙以及大开间吊顶施工方法。,5、净化区地面施工方法：,谢谢大家,
