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1、药品生产过程中微生物的控制-防止染菌 主讲人：张小林,案例分析 微生物的污染途径药品生产过程中微生物控制无菌制剂的微生物控制要点,药品生产过程中微生物的控制,“齐二药”假药案 06年5月 齐齐哈尔第二制药有限公司用工业原料二甘醇冒充药用丙二醇生产亮菌甲素注射液，致使11人死亡。克林霉素磷酸酯（欣弗）2006年8月 安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，由5层增至7层，灭菌温度由10530分钟降至1005分钟、99.54分钟、1044分钟或1分钟不等，致使产品无菌检查和热源检查均不合格。涉及16个省市93例严重反应和11例死亡的药品不良事件。,案例分析：,甲氨蝶呤 2007年6月 5
2、月7日以来，对急性白血病和干细胞移植者应用华联制药厂甲氨蝶呤+地塞米松磷酸钠+阿糖胞苷注射进行排异，陆续出现下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓马尾神经以下瘫痪,目前在北京、广东、上海、河北的人民、中日友好、道培医院等出现23例患者，已证实生产线污染了长春新碱，怀疑为生产线未彻底冲洗？现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。而相关人员隐瞒了违规生产的事实。注销这家药厂相关品种的药品批准文 号，吊销生产许可证，3人被拘留，每例索赔3060万元，索赔总计大约2亿元人民币。,案例分析：,刺五
3、加注射剂 2008年10月 2008年10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州6例患者使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液(批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶)出现严重不良反应，其中有3例死亡。刺五加注射液不良事件，不是药品的不良反应，而是一起由药品污染导致的严重不良事件。完达山药业公司全面停产，收回药品GMP证书，对该企业违法违规行为依法处罚，直至吊销药品生产许可证；由黑龙江省食品药品监管局依法处理企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动。建议该企业主管部门追究企业管理者的管理责任。对涉嫌的
4、完达山药业公司销售人员张某等多人刑拘。,案例分析：,近10年来药源性事件,引起公众、新闻媒体极大关注:1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭转型心律失常2000年苯丙醇胺(PPA)事件-中风2001年西伐他汀(拜斯亭)事件-横纹肌溶解和死亡 2001年马兜铃酸(关木通等)事件-肾毒性2004年罗非昔布(万络)事件-心血管事件2005年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤2006年加替沙星(天坤)事件-血糖异常、糖尿病 2006年亮菌甲素注射液事件-助剂中毒死亡2006年鱼腥草素(钠)注射液事件-过敏反应2006年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件-染菌2006年盐酸曲马多事件-药品依赖性,近
5、10年来药源性事件,2007年甲氨蝶呤召回事件马尾神经以下瘫痪2007年培高利特(协良行)召回事件心脏瓣膜病2007年替加色罗(泽马可)召回事件心血管不良事件(中风)2007年含钆造影剂(马格维显)问题肾源性纤维化皮肤病(NFD)2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市死亡事件2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件过敏2007年胸腺肽注射液事件过敏2008年美国百特公司肝素钠注射剂召回事件过敏性休克和死亡2008年江西人免疫球蛋白事件例死亡2008年海南刺五加注射液事件3例死亡,从以上案例可以看出，我国正处于药品安全风险高发期和矛盾凸现期，大药害频发，小药害不断。一些药品生产企业一味追求降低成本，
6、购买、使用质量低劣、无法定资质的原料、包装材料等，导致药品质量先天不足，药品质量问题频频发生。部分企业法律意识淡薄，质量意识、诚信意识较差，存在违法生产药品的问题。原辅料不按规定检验，成品不按法定标准进行全项检验，未到检验周期就出厂销售。不能严格按工艺规程要求组织生产，生产过程随意性很大，改变生产工艺不进行有效的验证，变更工艺规程不经过审批。药品生产企业技术人员比例偏低，素质不高，不能适应药品生产管理需要，尤其一些企业在认证后人员频繁变动，影响了实施GMP的稳定性和连续性。厂房设施不能有效维护。关键生产设施变动不按规定备案，已淘汰的设备搬到洁净区重新使用。,企业不重视质量管理工作，质量管理部门
7、在物料采购、不合格品处理、成品放行等质量控制的关键环节不能充分行使权力，不按规定对物料和产品进行检验，产品质量得不到保证。不按期开展再验证工作，到期的空气净化系统、水系统、灭菌等主要设备以及设备改进、工艺变更不能及时开展再验证工作，验证工作水平有待于提高。对供应商审计不严格，物料的来源渠道不规范。有的购进渠道不合法，不具备相应资质，有的采取以药换货的方式，原料质量没有保证。物料储存条件不符合要求，有特殊储存要求的物料、中间产品、成品不能按规定条件储存。批生产记录不完整，缺乏可追踪性。有的批生产记录格式设计的不合理，不能追综各阶段所使用的物料、中间产品的批号：有的批生产记录与实际情况不符，记录的
8、数据不准确，错误时随意更改。,合格的产品是设计和生产出来的，不是检验出来的。,污染:当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的不纯净或不适用时，即受污染。自身污染：由于患者和员工自身携带微生物而污染。接触污染：由于和非无菌的用具、器械或人的接触而污染。空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、附着或被吸入而污染。其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。药品中微生物污染的特殊性 能繁殖的活细胞生物；数量少而分布不均匀；多数处于受损伤状态；生存环境的多样性及复杂性。,微生物的污染途径,污染类型 传播污染媒介 造成污染的原因 尘埃污染 空气 原材料？微生物污染 水 内包装材料？残留物污染 表面
9、设备与容器？人员 生产环境？操作人员?生产过程?,在我们日常生产过程中会有吗?,污染的来源与控制:空气、压缩空气,污染的来源与控制:水,污染的来源与控制:人的皮肤和呼吸道,污染的来源与控制:物料,污染的来源与控制:建筑、设备,GMP与微生物控制,厂房与设施,空气净化技术,生产环境卫生,公用工程卫生,物料,原料卫生,辅料卫生,包装材料卫生,验证,清洁验证,灭菌验证,设备验证,质量管理,工艺卫生监测,环境卫生监测,个人卫生监测,微生物控制,机构与人员,体检管理,生产人员卫生,卫生培训,设备,工艺用水卫生,设备清洁,卫生管理,防止污染与混淆的措施,卫生管理制度,生产管理,清洁规程,生产过程中微生物污
10、染控制 的基本原则,生产过程的风险分析与评估环境的洁净度和卫生管理原材料的质量-过程设计-处方设计-工艺审计质量控制与记录包装、储存和运输,污染源的控制,人员-在洁净区（室）内身体要全部遮盖，在一般区要部分遮盖；-合适的人员流向及限制进入洁净室（区）的通道；-适当的设备位置，防止过量处理物料，减少人员移动；-严格限制在洁净室（区）工作的人员数；-合适的人员操作规程。空气-合适的空气净化系统；-合适的检查空气洁净度的方法；-合适的空气净化系统的验证规程；-合适的空气净化系统的维修规程。,污染源的控制,工艺用水-合适的工艺用水系统，使之合理设计、适当安装、定期验证和有效监控-合适的水系统的消毒灭菌
11、措施及验证规程-合适的高于法定标准的内控标准及检验方法-合适的工艺用水系统的维修规程表面（厂房、设备等）-合适的材质控制与选用；-合适的消毒灭菌规程；-合适的验证方法；-合适的维修规程。,污染源的控制,物料-对主要供应商质量体系评估；-合适的高于法定标准的内控标准；-合适的消毒灭菌和过滤规程；-合适的物料处理规程与设备；-有效的控制和测试方法，确保清洁水平和灭菌生产工艺-合适的清洁和消毒规程以及设备；-将危险源大和危险源小的操作隔离开来的屏障和隔离；-保护性层流设备；-适用于严格控制的洁净室（区)操作的工艺设备；-合适的操作规程，确保机械、设备得到完善的处理、清洁和灭菌。-合适的设备和建筑材料
12、选用标准；-制造环境要合适；-合适的清洁工具，控制粉尘和污染物的产生。,无菌制剂微生物控制要点,注射剂：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。分类：溶液型如水针、油性注射剂 混悬型如只供肌注 乳浊型如静脉营养乳剂 固体粉末型,注射剂的一般质量要求,无菌-成品中不得含有任何活的微生物 无热原-特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度-不得有肉眼可见的浑浊或异物安全性-不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全渗透压-与血浆的渗透压相等或接近 pH-要求与血液相等或接近（血液pH7.4）49，
13、降压物质-有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全含量、色泽、装量等,几个概念,无菌：是指产品中不存在任何活性微生物。它是一个绝对的概念，无法通过实验加以证明。无菌工艺：是药品达到无菌要求的另外一种方式，指对药品的各个组成部分，如原料、包装材料分别经过灭菌处理，而后再极高洁净环境下进行灌装和密封。产品在最终容器中不做最终灭菌处理。灭菌：使之达到无菌状态的方法，通常是指杀灭或除去全部活的微生物（包括繁殖体和芽孢）灭菌工艺：指通过适当的物理或化学手段，将一定数量的活性微生物完全杀灭，并且使其生命活动不可逆转的过程。是药品达到无菌要求的方式之一。,无菌保证工艺,注射剂达到无菌
14、的两种方式-除菌工艺：最终灭菌注射剂-无菌操作：非最终灭菌注射剂,两种方式的比较,无菌生产工艺的局限-通常的无菌保证水平(10-3至10-6)-影响因素多最终灭菌工艺的优点-赋予产品更高的无菌保证水平-生产中可变素少，出现偏差的概率低-几乎能杀灭产品中的所有微生物,2005版药典和美国药典、欧洲药典一样，都将最终灭菌产品的无菌保证要求规定为微生物污染概率不超过百万分之一。而采用无菌制造工艺，即非最终灭菌的产品，其无菌保证水平则为微生物污染概率不超过千分之一，要比前者相差3个数量级。最终灭菌工艺无菌保证值不小于6-灭菌F0值通常不小于8-特定条件下F0值可低于8非最终灭菌工艺无菌保证值不小于3-
15、采用无菌灌装工艺，灌封后适当加热以提高无菌保证水平（部分小水针）-采用无菌工艺分装，灌封后完全不加热（冻干粉针和无菌分装粉针）,两类无菌保证工艺,药品生产防污染的措施,划分洁净级别：100级、10000级、100000级、300000级严格更衣程序：一更、二更、三更消毒和灭菌,灭菌法的分类,提高药物制剂的安全性 保护制剂的稳定性 保证制剂的临床疗效,目的,灭菌法,物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法,物理灭菌法,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法。,1.干热灭菌法：火焰灭菌法、干热空气灭菌法2.湿热灭菌法：热压灭菌法、流通蒸气灭
16、菌法 煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法3.滤过除菌法：0.22m、G6垂熔玻璃滤器4.射线灭菌法：辐射灭菌法、微波灭菌法、紫外线灭菌法,物理灭菌法,物理灭菌法,热空气灭菌柜,控制面板,灭菌柜门,搬运车,灭菌柜外壳,活动格车,使用前认真检查设备的完好性灭菌时须先将灭菌器中冷空气排出，以保证最佳灭菌效果灭菌时间应从待灭菌物品到达预定温度时算起灭菌完毕后停止加热，待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降至80 以下时才能将灭菌器门全部开启,操作注意事项,影响湿热灭菌因素,待灭菌产品中含有微生物的种类和数量待灭菌产品的包装形式待灭菌产品的装载方式和装载数量湿热灭菌工艺条件湿热灭菌设备,影响湿热灭菌因素,
17、蒸气性质,蒸气,饱和蒸气,湿饱和蒸气,过热蒸气,热含量,热穿透力,灭菌效率,影响湿热灭菌因素,药物性质和灭菌时间,灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏的可能性愈大。,原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭 菌时间。,其他,介质pH值,介质的营养成分,中性 最耐热,碱性 次之,酸性 最弱,营养高,抗热性强,紫外线的杀菌效果,三、化学灭菌法,系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。-杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。-杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。-杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等
18、。1.气体灭菌法：环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。2.药液灭菌法：该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.10.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。,制药工业常用的灭/除菌方式,热力灭菌 湿热灭菌(118-134oC)蒸汽、过热水 干热灭菌(160-320oC)热空气气体灭菌 环氧乙烷 离子幅射灭菌 幅射或电子束幅射 过滤除菌法 过滤名义孔径=0.2m,最终灭菌产品无菌的标准,通过物理/生物学方法证明，单位产品内微生物存在的概率不超过百万分之一(
19、即批产品的污染概率不超过百万分之一).可实现参数放行美国：湿热灭菌、干热灭菌、环氧乙烷、辐射灭菌欧洲：湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌中国：广州百特医疗用品有限公司、无锡华瑞,实现无菌要求的标准手段,热稳定性产品(过度杀灭)美国 产品灭菌工艺的F0值不低于12分钟;欧盟 12115分钟热敏感性产品控制产品在灭菌前的带菌量产品灭菌工艺的F0值不低于8分钟.,灭菌程序的开发与设计,根据灭菌前带菌量进行设计基于对灭菌前产品所含微生物的耐热特性和数量以及产品的热稳定性灭菌后产品的污染概率须小于10-6。过度杀灭法基于工艺程序能杀灭更加耐热微生物，并且再加上一定的安全系数；理论上对生物指示剂孢子的杀灭能力达
20、到10-12。将两者相结合兼顾产品的热稳定性和无菌要求。,灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系,最终灭菌产品无菌保证的主要环节,产品无菌保证,无菌保证管理体系,灭菌工艺,灭菌前微生物污染,包装密封性,灭菌设备,二次污染,灭菌工艺验证,原料,设备和生产过程,生产环境,生产时限,原材料和内包装材料,风险：可导致产品灭菌前微生物含量失控产生的原因-供应商质量保证不完善-注射用水系统设计或管理不完善措施-采购标准控制原辅料微生物限度-供应商均按SOP规定经过严格筛选-每批检查微生物含量，严格管理仓储条件-输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染-注射用水80以上高速循环，按照SOP对总回水口每日取样，
21、对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素,控制灭菌前各工序,风险：灭菌前微生物失控，超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底原因：-设备清洁、消毒不当-包装容器清洗不当-生产环境和操作人员引入-关键设备偏差-残留微生物在适宜的条件下繁殖,措施（监控）-制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准-SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性-样品应反映最差情况-年度质量回顾可反映整体状况措施（设备清洁）-计算机管理设备的状态-经验证的CIP和SIP程序 由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等 SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期。,控制灭
22、菌前各工序,措施（消除生产环境和人员造成的污染）-符合欧盟动态标准的洁净区 备料和配液为C级；灌装为C级背景下的局部A级 压盖为C级 A级下连续微粒监测，C级区每周监测-HVAC系统由计算机控制的恒风量送风-每年2次DOP测试-计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会,控制灭菌前各工序,措施（工艺和关键设备偏差）-控制各步骤的时限-选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证-发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品-SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。-洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水
23、压低限保护传感器。,控制灭菌前各工序,风险评估-对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制-生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好-关键生产设备得到良好维护极少发生偏差,控制灭菌前各工序,控制生产操作,风险：灭菌不完全或过度灭菌 二次污染 已灭菌产品和未灭菌产品混淆后果：达不到无菌保证的要求原因-记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真-热交换器泄漏，导致热传递介质染菌-管理不当,措施-启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。-灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之
24、下。-每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。,控制生产操作,措施（防止混淆）-整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离-采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。-待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。-在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。-灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。-严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。,控制生产操作,灯检与包装,风险：存在极少密封破坏的产品后果：个别产品污染微生物原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温管理措施-对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除-产品
25、逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除-灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。-灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟-灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行保护。外包装通 过严格的跌落试验，确保其对产品的保护作用。,产品密封系统,风险-产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性后果：产品无菌得不到保证原因：包装密封材料和密封方法设计不合理管理措施-胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。-抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。-在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。-密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协
26、会（PDA）和美国USP有关专论的要求。,管理和操作人员,风险：各种人为差错原因：培训，经验，责任心管理措施-严格的招聘制度和多层次的培训计划。-20年来符合国际先进GMP的无菌药品生产实际经验。生产质量系统员工队伍非常稳定-对关键作业实行双重复核机制。制定质量相关文件的管理制度。,风险：遗漏关键控制点后果：-对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理。-无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格产品而放行上市原因-缺乏科学合理的质量评价程序。-对偏差的处理程序和组织架构欠缺科学合理性管理措施-严格的质量评价程序：批生产记录必须经过各工段长和生产工艺工程师的审核；中间控制记录、质量检验记录必须经相应的
27、负责人审核。在此基础之上，QA质量评价员、质量管理室主任对批生产和控制记录进行双重审核。-设计了科学合理的批评价记录表-所有偏差均经微生物专家审核；如与无菌质量相关，必须成立包括微生物专家在内的专家组对偏差进行调查，撰写偏差调查报告，质量总监根据调查报告的意见决定产品是否放行。-质量评价人员的资质和经验,无菌质量管理体系,无菌质量管理体系,风险：-对影响药品无菌质量的相关因素不能实施科学有效的管理。-在生产和质量管理过程中产生失控的偏差后果-不能持续稳定地保证产品的无菌质量-对所出现的偏差，不能准确判别和处理-无菌质量不合格的产品被放行上市原因-包括组织机构和体系文件在内的管理体系设计不合理-
28、缺乏科学合理的资源配备管理措施-组织机构合理。生产和质量管理人员素质高，能力强。质量总监掌握最终产品放行权。-质量管理体系文件以产品无菌风险分析-风险预防为基础。如变更管理、偏差管理、质量风险管理、参数放行基本原则、年度产品质量回顾、GMP自检、供应商的质量审计和确认、灭菌工艺验证等等。-微生物专家参与质量决策。-配备先进的微生物学仪器，聘用了具有足够专业知识和丰富经验的微生物学专业人员。,非最终灭菌工艺,无菌灌装工艺是降低、消除导致污染的各种可能性 环境、原料、生产过程、设备、人员卫生、质量管理体系无菌作业区的环境控制-良好设计的厂房空调净化系统工艺布局-动态监控环境和人员的微生物污染的计划
29、和方法-连续或间歇尘埃粒子计数仪、浮游菌采集仪-环境和人员清洁、消毒的SOP-定期检查、维护、验证空调净化系统-高效过滤器泄漏率测试仪-对环境偏差调查、恢复的方法与措施-对污染菌的鉴别API微生物种鉴别系统,生产过程控制-非无菌生产过程-控制微生物污染为目的-严格的原料微生物标准-严格控制微生物污染，制定除菌过滤前微生物污染水平限度标准-控制药液存放温度和时间-药液取样、污染菌的鉴别-无菌生产过程防止污染为目的-对进入无菌区的物料充分灭菌消除污染源 药液，包装材料，生产设备、管道和零件，生产工具和清洁工具，人员防护设备-所有灭菌设备和灭菌工艺都经过验证-采用加热为最后保障的工艺：加热前产品取样
30、（菌检和80度耐热性测试）-设备：所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁和灭菌验证-人员卫生：-避免人员直接接触除菌后的药液、容器-防止人员活动干扰层流-生产过程必须定期通过培养基灌装验证：证明生产体系的可靠性,非最终灭菌工艺,最终灭菌产品与非最终灭菌产品生产的区别,最终灭菌产品的配制、灌装都是有菌操作，可以在同一区域进行；非最终灭菌产品配制是有菌操作，而灌装是无菌操作，两者不能在同一区域内生产最终灭菌产品由于无菌保证靠最后灭菌来保证，风险性相对较小；非最终灭菌产品无菌保证涉及变量较多，药品、工器具、包装容器要分别经过不同的方法灭菌，然后用无菌操作技术组合在一起，每个过程都可能出现差错，风险
31、性较大最终灭菌产品在灌装前，药品、工器具、包装容器都不是无菌的，具有较低的生物负荷；而非最终灭菌产品在灌装前，上述物品都必须达到无菌要求，然后组合在一起。,小结,灭菌工艺的确定应综合考虑被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性和经济性，灭菌后物品的完整性和稳定性等因素。灭菌产品的无菌保证并不能依赖于最终产品的无菌检验，而取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的全面质量保证体系。只要产品允许，应尽可能选用最终灭菌法。若不适用最终灭菌法，可选用过滤除菌法或无菌工艺达到无菌保证要求。,无菌操作,洁净室的含义 洁净室是需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域），该房间（区域）的建造结构
32、、装备及使用不仅能够截留粒子而且会尽可能地减少粒子向该房间（区域）介入，可根据需要对该房间（区域）的温度、湿度以及压差等参数进行控制。洁净室对药品生产的意义。药品，特别是静脉注射的药品，必须确保不受微生物的污染。悬浮在空气中的微生物大都依附在尘埃粒子表面，随空气进入洁净室，若不除尘控制微生物粒子，药品的质量就难于保证；药品生产过程中产生的各种粉尘必须除去，以防止药物的交叉污染和污染大气环境。药品生产中也会产生有害、高温、高湿的气体，需要及时排除，以保证生产人员的健康，保证生产不受影响，保证产品质量。调节控制空气至合适的温度和湿度，不仅是为生产人员提供舒适的生产劳动环境，而且也是药品生产质量保证
33、的需要。总之洁净室（区）对药品生产工艺环境的洁净度、温度、相对湿度、防止药粉交叉污染、空气的排放及操作人员的保护等方面提供了保障，保证了生产人员的健康，保证了产品的质量，保证了大气环境不被污染。,厂房及设施要求,洁净区级别分类对照表,厂房及设施要求,WHO GMP2002 标准,厂房及设施要求,WHO GMP 2002 微生物指标,厂房及设施要求,中国 GMP（1998 修订）,A 级：高风险操作区，如：无菌灌装区，灭菌后的内包装容器暴露的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用层流操作来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（指导值）。B 级：指A 级区所处的背景区域。C
34、 级和D 级：指生产无菌产品过程中重要程度较次的辅助操作区，除菌前药液的配制，容器具处理、包装材料清洗等区域。,无菌产品洁净级别的确定,各种药品生产环境的空气洁净度要求,无菌操作和有菌操作应分开，无菌操作区（无菌分装）应为独立区域（A/B级别）无菌操作区设计时应确保从外部能观察到里面的所有操作，以减少人员的不必要进入无菌操作区不得设置水池及地漏无菌操作间对相邻操作间应始终保持正压不同阶段的更衣应分开，更衣室、物料缓冲间通常设连锁或报警装置，有可能最好将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。所有容器、工器具必须经灭菌处理后方可进入无菌万级区，使用的消毒剂也必须经除菌过滤胶塞、西林瓶必须灭菌后方可进入
35、无菌灌装间,厂房及设施要求,除菌过滤器通常采用2级串联的方式使用除非传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）外，传送带不得穿越A级（或B级）区与低级别区的隔离墙。生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。需灭菌的设备，应尽可能在完全装配后进行灭菌。为了控制无菌操作区的洁净度，应对微生物进行动态监测，有条件可对微粒进行动态监测可能时应采用隔离操作技术，以最大限度降低操作人员的影响，百级层流应安装隔帘，以保证操作面上方气流处于单向流状态。,厂房及设施要求,厂房布局和建造（无菌万级区与非无菌万级区是否分开）洁净度级别的标准（根据产品工艺要求和灭菌方式确定）关键操作区的空气流
36、向（无菌百级保持单向流）洁净区的压差（无菌保证度要求高的房间要保持相对正压）洁净区的清洁和消毒（消毒方式和消毒周期）环境监控（监测周期和标准）HVAC系统的维护和监控,厂房与设施的检查要点,注射剂的车间设计的基本要求,1）位置的要求：空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，不种花，远离马路，在下风口2）房间布局：走向合理，人流物流严格分开洁净室与非洁净室间设置缓冲设施洁净度高的房间布置在内侧或中心位置车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题3）内部结构：墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、连接处呈弧形地板可用
37、水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100级不设地漏门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的房间,冻干粉针剂车间设计一般性要点,1.冻于粉针剂的生产工序包括：洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装加半塞、冻于、轧盖、包装等。按GMP规定其生产区域空气洁净度级别分为100级、1万级和10万级。其中料液的无菌过滤、分装加半塞、冻干、净瓶塞存放为100级或1万级环境下的局部100级即为无菌作业区，配料、瓶塞精洗、瓶塞干燥灭菌为1万级，瓶塞粗洗、轧盖为10万级环境。2.车间设汁力求布局合理，遵循人、物流分开的原则，不交叉返流。进入车间的人员必须经过不同程度的净化程序分别进入100
38、级、1万级和l0万级洁净区进入100级区的人员必须穿戴无菌工作服，洗涤灭菌后的无菌工作服在100级层流保护下整理。无菌作业区的气压要高于其也区域，应尽量把无菌作业区布置在车间的中心区域，这样有利于气压从较高的房间流向较低的房间。3.辅助用房的布置要合理，清洁工具间、容器具清洗间宜设在无菌作业区外，非无菌工艺作业的岗位不能布置在无菌作业区内。物料或其他物品进入无菌作业区时，应没置供物料、物品消毒或灭菌用的灭菌室或灭菌设备。洗涤后的容器具应经过消毒或灭菌处理方能进入无菌作业区。4.车间设置净化空调和舒适性空调系统可有效控制温、湿度；并能确保培养室的温、湿度要求；控制区温度为1826，相对湿度为45
39、65。各工序需安装紫外线灯。5.若有活菌培养如生物疫苗制品冻干车间，则要求将洁净区严格区分为活菌区与死菌区，并控制、处理好活菌区的空气排放及带有活菌的污水。6按照GMP的规则要求布置纯水及注射用水的管道。,水针针剂车间设计一般性要点,生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；1万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持510Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为1826，相对
40、湿度为4565。各工序需安装紫外线灯。人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少
41、运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP原则。,洁净室（区）的送风量和换气次数,送风量计算：乱流洁净室送风量=洁净室容积换气次数 换气次数：10000级洁净室换气次数n25次/h 100000级洁净室换气次数
42、n15次/h；300000级洁净室换气次数n12次/h；换气次数的规定应根据热平衡及风量平衡计算，加以验证。,洁净室（区）内部分参数控制要求,污染洁净室（区）洁净度的因素,来自外部的污染物质。1.大气污染 2.大气中的微生物洁净室内的污染源主要来自四个方面：1.大气中含尘、含菌、净化空调系统中新风带入的尘粒和微生物；2.作业人员发尘；3.建筑围护结构、设施的产尘，这里包括墙、顶棚、地面和一些裸露管线的产尘；4.设备及产品生产过程的产尘。,室内发生污染空气的主要物质,人员与室内空气污染,作业人员的发尘量 洁净室内的尘源，主要来自生产工艺设备运转发尘，产品和材料运送过程中发尘，洁净室内建筑内表面等
43、的发尘和人员产尘。来自生产设备运转中的尘粒有的可通过局部排风装置排除；按洁净室的管理规定，产品和材料均应进行清洁，在运送过程中的发尘量与人体发尘量相比是很少的；洁净室内表面只要严格按规定进行清扫、清洁，其发尘量也可控制到很少。洁净室的尘源主要来自操作人员的发尘，即使按“人净程序”进行了人身净化，洁净室内人员产尘仍是主要污染源。在洁净生产环境内，工作人员的发尘量多少与其穿着的洁净工作服种类、形式和洁净服的着装材质类型有关，与工作人员在洁净室内的活动、动作的幅度等因素有关。,作业人员发尘量（一）粒/(人min)，0.5m,作业人员不同的行为发尘量,作业人员不同动作的发尘量(二),作业人员不同的行为
44、发尘量,不同发式的女工作人员的发尘量110 pc/min(0.5m),作业人员不同的行为发尘量,注试验者穿同样的洁净服，做同样的动作；卡发：头发用发卡别在脑后。,人体发菌量,生物洁净室，包括制药工业、生物制品工厂、医院的手术室等，必须控制人体的发菌量，人体的细菌散发量与服装、人员的活动及场所等因素有关。人体各部位的带菌数,不同衣着、不同动作时的人体散发菌量/pc(人min),注：踏步频率为90次/min，起立坐下为20次/min，抬臂为30次/min,洁净室（区）的卫生管理,洁净室（区）环境卫生要求 1、按规定清洁消毒：生产场地、走廊、缓冲室、更衣室、生产辅助用房等，做到内表面光滑、洁净、完好
45、；门、窗、各种管道、灯具、风口及其他设施、墙壁与地面的交界处等保持洁净，无浮尘。2、地漏干净，己经消毒并常保持液封状态，盖严上盖。3、洗手池、器具和洁具清洗池等设施，应里外保持洁净、无浮尘、垢斑和水迹。4、缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施的两扇门不能同时打开，在不工作时，注意关闭传递设施的门。5、严格控制进入洁净室的人数，仅限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入；工作时应关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。6、洁净区内操作时，动作要稳、轻、少，不做与操作无关的动作及不必要的交谈。,洁净室（区）环境卫生要求 7、洁净区内所有物品应定数、定量、定置，无不必要的物品。8、洁净区所用的各种器具、容器
46、、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物、易清洗、易消毒、不生锈、不长霉的材质，不宜使用竹、木、陶餈、铁等材质。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出的架、柜和设备。9、使用后的清洁卫生工具要及时清洗干净、消毒并及时干燥，并置于通风良好的洁具清洗间内规定的位置。用前、用后要检查拖布、抺布是否会脱落纤维。不同空气洁净度级别的生产区使用不同的清洁工具，二者不能互用。进入无菌室的清洁工具需先进行灭菌。清洁剂、消毒剂要定期交替使用。10、文件、笔等须经洁净处理，进入无菌室的物品还须经灭菌处理。11、生产过程中的废弃物应及时装入洁净的不产尘粒的容器或口袋中，密闭放在指定地点；并规定，在生产结束时及时清除出
47、洁净区。,洁净室（区）的卫生管理,物料卫生要求 1、投入生产的原辅料必须符合药用标准，不洗即用的内包装材料、容器，其生产环境的空气洁净度级别必须与药品生产相一致。对可以重复洗用的盛装容器，应按SOP要求清洗干净。2、物料进入生产前，应在拆包间（外包装清洁处理室）除去第一层外包装。不能除去外包装的应对包装抺擦、吸尘等洁净处理，保证清洁、无尘，进入无菌室的物料还需要先进行灭菌。3、应根据产品工艺规程选用适宜的工艺用水；直接与药品（中间产品）接触的设备、工具、容器、内包装容器最后一次冲洗用水应与生产用水一致。4、应根据验证的结果规定对工艺用水监测周期，确保工艺用水符合质量标准要求。5、与药品直接接触
48、的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理、符合生产要求。,洁净室（区）的卫生管理,生产过程的卫生要求 1、各车间、工序、岗位、容器、工具、地漏、更衣室、缓冲室、设备等均应按相应的清洁操作规尘进行清洁、消毒。2、各车间、工序、岗位均应制定定置图，实行定置管理，保持在生产过程中的良好生产秩序。3、生产中使用的各种器具、容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。容器、工具等使用后立即按其清洁SOP清洗干净,必要时进行消毒，不得有斑迹及清洁剂、消毒剂等残留。4、生产工作间、流水线、设备、容器等均应有卫生状态标志。5、每批生产结束时，应按规定清场。,洁净室（区）的卫生管理,生产过程的卫生要求 6、洁净区的
49、生产，必须在净化空调系统运得达到自净后才能开始。（净化空调系统正常运行不少于30min。）7、非无菌药品液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。8、中药提取的浸膏（清膏、稠膏）应置密闭容器中冷冻（或阴凉）保存，并规定存放期限。9、原料药生产时，物料、中间产品、原料药在厂房或厂房之间流转时应有避免混淆与污染的措施，如明显标记、分隔放置、容器加盖等。,洁净室（区）的卫生管理,设备卫生 1、每一批产品生产结束,每一天生产结束必须按标准操作规程清洁设备。清洁要求做到设备主体清洁，无跑、冒、滴、漏，轴见光、设备见本色；设备周围无油垢、无油污、无污水、无杂物；2、难以清洗干净的毒性药材或
50、重金属药材生产使用的设备、容器、工具、衡器、管道应按品种专用。3、原料药的生产设备，更换品种时,必须对设备进行彻底清洁。在同一设备连续生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底清洁。难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。4、经常使用的工具、零配件等应存放于指定的工具柜内，整齐码放、专人保管。洁净室内使用的工具、模具、零配件等应从物流通道进入，并按规定清洁、消毒，入室后定置、整齐码放于符合洁净室要求的柜内。5、洁净室内的清扫工具宜采用真空清扫设备，如吸尘机，尽可能不用扫帚，不能使用掸子。6、按标准操作规程要求清理捕尘装置、管道系统和集尘
