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1、1,药品质量风险管理内容介绍,吉林省食品药品认证和培训中心 2011年6月25日,2,本次内容,第一部分：基本概念及背景介绍什么是风险；什么是风险管理；什么是质量风险管理；药品质量风险管理产生的背景及历程；第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用质量风险管理流程；质量风险管理工具介绍及具体运用；第三部分：偏差、变更和纠正预防措施三者之间关系及示例解读,3,第一部分 基本概念及背景介绍,4,药品生命周期中的风险管理,5,产品（药品）质量,图中可以看出：产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致（药品质量的关键属性与临床研究中使用的药品是一致的）,6,药
2、品GMP理念发展进程,质量控制,质量保证,设计质量,通过过程风险分析这一工具来“设计质量”,从源头上来控制产品质量，确保生产出的药品质量与临床试验的样品保持一致。,被动性控制,建立质量保证体系,主动设计全面质量管理,7,什么是风险,原定义：某一事件发生的概率和其后果的组合。ISO31000采用了我国专家提出的定义：不确定性对目标的影响。ICH Q9 风险是损害发生的可能性和严重性的组合。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果严重程度。,8,9,10,P,S,D,风险三要素之间关系（R=PxSxD）,11,什么是风险管理,风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失
3、降到最低程度的管理方法。风险管理与保险威廉斯&汉斯(1964)风险管理：通过有效组合各种相关技术(系统的、有计划的操作过程)，有效控制风险，妥善处理风险所致损失的后果，以期以最小成本获得最大安全保障。,12,为什么要风险管理,风险管理目的是使风险最小化最佳的风险管理是消除风险于未形成之前预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补。,13,什么是质量风险管理(QRM),定义：在整个产品生命周期中就药品的
4、质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。药品GMP（2010年修订）第四节 质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。,14,2010年版GMP中关于“风险”“评估”等词语的使用频次非常高；比如：,15,质量风险管理产生的历史背景及历程,背景社会对药品安全有效的质量要求不断提高药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加药监部门拥有的资源有限政府和工业界：
5、协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式,16,历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成并推荐给各方2006年1月,欧盟EMEA将ICH-Q9转化为官方指南2006年6月,FDA将ICH-Q9转化为官方指南2006年9月,日本官方将ICH-Q9转化为日文指南2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件2010年8月,世界卫生组织发布了其“质量风险管理指南(草案)”,17,ICH（国际人用药品注册技术协调会议）国际药品监管和工业的协调沟通机制六个主要成员
6、：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)ICH近年颁布的文件，如 Q8药品开发；Q9质量风险管理和 Q10药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化。,18,第二部分 风险管理流程及风险管理工具应用,19,质量风险管理流程,引自ICHQ9,20,风险评估：是指在一个风险管理过程中，对支持风险决策的资料进行组织的系统过程。包括危害的确认，以及当暴露那些危害时的相关风险进行分析与评价。风险评估（关注三个问题：什么可能导致错误发生，
7、产生错误的可能性是多少，错误产生的后果是什么？）是非常重要的一个部分。,21,风险确认：指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”.如何确认风险：1、生产历史数据进行分析，经常出现偏差的项目（如回顾，趋势分析等）；2、关键工艺控制点（影响产品质量的关键因素）确定为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）3、根据产品的控制指标进行风险识别，对影响控制指标的因素进行倒推，找出影响这些指标的因素就是识别出的风险。（如输液产品的的关键控制指标）,22,风险分析：是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。它关注”产生错误的可能性是多少？错误产生的后果是什么”.风险
8、分析可采取定性或定量的方式进行，通常根据该风险的严重性、发生的概率和可检测性进行汇总分析。,23,风险评价：是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别的过程。因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。,24,风险控制：将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施。它重点关注：质量风险是否在可接受水平上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？,25,风险降低：指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施；一般讲风险的危害性很难降低，主要从
9、降低风险发生的可能性和提高风险的可检测性上来降低风险风险接受：接受风险的决定，剩余风险达到可接受的水平。,26,1、通过降低风险发生的概率来减少风险的级别,灭菌工艺选择，在采用无菌分装或流通蒸汽灭菌时，其无菌保证水平非常低（10-3），那么产品被污染的风险会很高，并且通过最终处理是无法证明完全去除的，如果采用最终灭菌方式,则至少能够保证无菌保证水平在百万分之一以上,产品的染菌可能会大大降低;所以产品开发期间，应首选最终灭菌。通过降低染菌的概率来达到降低风险的目的。,27,2、通过提高可检测性来降低风险的级别,28,29,30,31,32,风险沟通：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方
10、进行全面、连续的风险信息交流，是风险管理的重要组成部分。保证风险管理的有效和全面性,33,风险回顾：对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程,34,风险管理的实施,风险管理的职责应明确；职责应在管理规程中或各部门职责中明确，如：在质量风险管理活动中，质量的职责，生产的职责，设备的职责，供应的职责等等；风险管理开展的时机应确定；药品研发阶段：工艺路线摸索；影响质量属性及参数的确定；药品生产阶段：变更控制偏差处理（包括OOS调查）客户投诉改扩建厂房、设施，新购置或更换或改造设备时产品质量回顾趋势分析持续稳定性考察。风险管理规程,35,质量风险管理工具介绍及具体运用,1、基本的风险
11、管理简易方法（流程图、检查列表、过程映射、因果图、鱼骨图等）2、预先危害分析(PHA)3、失效模式影响分析(FMEA)4、危害分析及关键控制点(HACCP)5、故障树（判断图）分析(FTA)6、危害可操作性分析(HAZOP)7、失效模式、影响及危害性分析(FMECA)8、风险分级和过滤9、其他支持性统计工具,36,风险管理工具只是引导大家可以采用的分析方法，在实际过程中可能会蕴含一种或几种风险分析工具，亦或采取风险管理工具之外的风险管理程序（经验或内部程序）。风险管理一些定性或定量的风险管理工具在评分过程中，因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。非正式风险管理程序:使用经验的工具或
12、企业内部SOP，也是非常有效的风险管理的手段。非正式的工具或内部SOP包括：质量审计投诉处理产品质量回顾（趋势分析）偏差处理等。,37,一、基本的风险管理简易方法,38,1、流程图你不能指望一个不熟悉系统过程的人提出正确的改进意见，流程图可以展示系统的全部过程的衔接关系，和鱼骨图一起用可以对事故原因有更有效的分析。流程图的目的就是明确流程。直观、简单易懂；,39,某公司内部质量审计（自检）流程图,40,生产工艺流程图,41,2、基准比较可以适合于监管者对企业的横向比较或企业内部不同车间之间比较，找出控制的“基准”，通过这样的目标设定，可以明确行业的平均标准，或企业各车间的实际运行情况。（平均水
13、平、中间线）本企业不同车间或不同生产企业间安瓿灯检一次合格率比较。,42,我们通过简单的计算就可以知道除了A厂以外，其它发酵厂这两个产品的平均染菌率为 8%，但是A厂这两个产品的平均染菌率却高达19%，这就意味着A厂对于染菌控制的能力低于发酵行业绝大多数企业的平均控制能力，其质量控制能力是非常低下的。我们可以设定我们质量改进的目标为行业平均水平8%作为我们染菌控制的“基准”。那么A厂需要查找原因来解决这样的问题。以达到目前的平均水平。,对8家企业2000年-2006年两种产品的染菌率水平进行比较,43,3、核对清单。核对清单是简便易行又非常有效的工具，如飞机起飞前飞行员例行检查需带的物品清单，
14、这是安全工作需要。（防止遗漏）但在使用该工具时不能认为这些清单是全面的，他们更适合用做识别有关危险的起点。,44,45,46,4、过程图,通过过程图会清晰的了解一个产品加工的工序情况,47,5、因果图，亦称鱼骨图、石川图。一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。应用：提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险使用一些其它工具之前经常会用到该工具,48,A厂展开GMP培训多年了，但是一直以来效果就不好，公司浪费了大量的金钱和人力物力，但是没有任何的收效。为了分析和解决某公司不能有效的培训员工的问题，质量部门召集相关部门的管理经理召开了为期一天的因
15、果分析。首先他们进行了“头脑风暴”活动，要求各个经理自由发挥把他们认为的造成这个现象的原因分别单独罗列在小的纸张上。自由讨论和分析了两个小时后，他们分别得出了以下表格的理由。用因果分析图整理汇总如下图，我们可以发现“考核的原因”是这个工厂培训效果不佳的主要原因。必须结合合适的有针对性地整改来改善这个问题。,49,大家可以就某个缺陷问题展开讨论，从不同的角度找出原因来加以分析；,50,6、控制图(Control Charts)，这是最早应用的工具之一，最初是休哈特帮助工人测量他们的工作过程，在这个图中你可以找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差是正态分布而特殊偏差则随其原因变动。使用这个图要利用管理统
16、计的一些原则或结果。产品质量回顾中应用较多,51,52,7、直方图(Histogram)，广泛应用于质量管理工作中，用矩形高度表示数据，使不同组的数据容易互相比较。这个实际上是非常简单的工具。,53,某公司对3年来内部审计中出现的缺陷数量进行了按照部门的分类整,54,二、预先危害分析（PHA）,55,PHA（Process Hazards Analysis）是通过系统的、有条理的方法来识别、评估和控制危害的发生，以预防危害事故的发生。用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进行分析，以确定将来可能发生的危害或失败。是在项目发展的初期，特别是在概念或设计的开始阶段，对系统存在危害类别、出现条件
17、、事故后果等进行分析，尽可能评价出潜在的危险性。对现有及已建成的装置进行粗略的危害和潜在的事故分析是其他危害分析的基础（比如：FMEA，HAZOP，HACCP等）,56,步骤：1、收集装置或系统的有关资料，以及其他可靠的资料（如任何相同或相似的装置，或者即使工业过程不同但使用相同的设备和物料）；2、识别可能导致不希望的后果的主要危害和事故的情况；3、分析这些危害的可能原因。通常并不需找出所有的原因以判断事故的可能性；4、然后分析每种事故所造成的后果，这些后果表示可能事故的最坏的结果；5、进行风险评估；6、建议消除或减少风险控制措施。,57,在中药饮片切片过程中的风险评估应用,QYJ-200B,
18、58,59,三、失效模式影响分析（FMEA）,60,失效模式影响分析（FMEA）是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方法。具体来说，通过实行FMEA，可在产品设计或生产工艺真正实现之前发现产品的弱点，可在设计阶段或在大批量生产之前确定产品缺陷。该工具也同样适用于现行的生产工艺和设施设备的评估。,61,FMEA最早是由美国国家宇航局(NASA)形成的一套分析模式，FMEA是一种实用的解决问题的方法，他可以使企业提前发现项目中的风险，从而帮助企业采取措施降低风险，提高生产力和降低损耗。通过FMEA也可使企业各个部门人员对工艺或设备等从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改进。FMEA可适用于许
19、多工程领域，目前世界许多汽车生产商和电子制造服务商(EMS)都已经采用这种模式进行设计和生产过程的管理和监控。美国PDA：四种无菌药品风险评估事例，主要采用了FMEA风险管理工具。,62,FMEA是一个经验性定量分析的工具，广泛应用于风险评估和质量持续改进过程。FMEA可以被用于风险级别的甄选以及对风险控制活动效果的监控。如可以在设备和设施（如水系统）中应用，也可用于分析一个制造过程（如灭菌操作）及其对产品或工艺的影响。FMEA决定因素：团队合作、知识结构。,63,FMEA流程图,64,65,66,67,68,定性风险评估矩阵图,69,70,美国PDA颁布的质量风险管理指导原则附录列举的四个无
20、菌药品风险管理的例子：冻干瓶制剂轧盖风险评估无菌灌装风险评估内毒素限度超标风险评估灭菌釜失效风险评估,71,冻干制剂轧盖风险评估,目的：由于新规范要求冻干制剂的轧盖在B+A或C+A条件下进行轧盖。现对该工序可能存在的风险进行评估：1、冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；2、手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移到扎盖区；在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；3、轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新压合的情况。4、轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是非常重
21、要的。5、对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认。6、培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程，培养基灌装验证已证明过程可控。7、西林瓶加塞和轧盖后要100%进行物理外观检查。以上是现有企业过程控制基本情况。现对该工序进行风险评估,72,73,74,75,76,77,无菌灌装风险评估,目的：新规范已于2011年3月1日正式实施，为有效保证无菌制品的质量，降低无菌保障风险，现对无菌生产过程可能存在的风险进行评估：1、该车间主要进行冻干制品生产，现有1条生产线，车间布局采用C+A及B+A两个区域设置，人流均单独进入，其中B+A级
22、区所使用的容器具均经过干热及湿热灭菌处理，胶塞经过清洗、硅化、灭菌后进入该区域。药液在C级区由管道经一级除菌过滤进入B+A级区，再经除菌过滤进入灌装机。2、灌装机未采取隔离技术，在取样和中间控制环节仍采用打开有机玻璃门进行操作。人员转运灌装好的西林瓶进入冻干机采用人工转运。西林瓶经清洗和干烤后进入B+A级区，暴露环节有A级层流保护。胶塞上塞过程采用人工加入胶塞料斗中，且分次加入。3、该生产线已经过了培养基模拟灌装验证，结果符合规定。现对该无菌灌装工序进行风险评估：,78,本案例中因为如果一旦无菌保证被破坏就有可能导致药液被染菌，其结果有可能对病人造成直接严重的伤害，所以严重性取分值为最高10分
23、。,79,80,81,四、危害分析及关键控制点(HACCP),82,HACCP是英文：Hazard Analysis Critical Control Point 首写字母缩写。危害分析及关键控制点。它是一个食品安全卫生管理体系，食品行业用它来分析食品生产的各个环节，找出具体的安全卫生危害，并通过采取有效的预防控制措施，对各个关键环节实施严格地监控，从而实现对食品安全卫生质量的有效控制。HACCP美国20世纪60年代，以FMEA为基础发展而来。,83,美国1974年颁布21 CFR Part113，明确将HACCP原理应用于低酸罐头食品的生产中。欧盟、加拿大、澳大利亚、英国、日本等国也相继制订
24、了相关的HACCP法规或指令。我国在2002年首次在出口食品企业中提出HACCP体系审查。,84,经过不断的发展，HACCP的概念也被越来越多地用于食品安全管理体系方面，以及诸如环保，福利，汽车制造、航空航天、职业卫生和安全，生产成本等各个方面。HACCP是一种系统的、前瞻性及预防性的技术，通过测量并监控那些应处于规定限值内的具体参数来确保产品质量、可靠性以及过程的安全性。,85,HACCP运用前提：GMP、SOPHACCP主要包括7个步骤：1、进行危害分析并确定工艺中每个步骤的预防性措施；确保所有潜在危害都要考虑到，并确定显著危害2、确定关键控制点，关注影响产品质量的主要危害；3、建立关键控
25、制限值；可以建立比规定限值更严格的操作限值。（警戒限、纠偏限）4、建立监督关键控制点的体系；5、建立一旦监测到关键控制点不处于受控状态时所要采取的纠正措施；6、建立能够证实HACCP体系正在有效运行的体系；7、建立档案保存系统。,86,列出所有潜在危害进行危害分析确定控制措施,组成HACCP小组,产品信息描述,绘制流程图,确定关键控制点CCPs,为各CCP确定关键控制限,建立监控各CCP的系统,可能出现的偏离制定纠偏措施,建立验证和监控体系,保存记录和文件,根据质量风险管理规程要求,建立风险管理小组,对需要进行风险评估的范围、目标、进度、环节及需要解决的危害进行确定。,产品名称、规格、剂型、处
26、方组成、质量标准、包装形式、贮存条件、有效期、运输条件等。,制作流程图，标明操作步骤，相应生产设备，工艺参数，原材料，中间控制等。并确认是否与实际相符，如有改进应做好记录。,根据流程图讨论每一步骤可能出现的潜在危害，可通过提问的方式如，投料多少会怎样？温度高低会怎样？设备故障会怎样？等。范围应广泛全面。对危害发生的原因进行分析，如设备故障，偏离正常操作条件（参数、仪表、公用设施、中间体）等，人为差错，及其他因素等。,评价这些危害的可能性和严重程度，对关键的影响因素列入关键控制点。,对上一步骤评价得出的关键控制点进行确认，可以使用关键控制点判定树进行系统的确认。,建立控制指标，确保预防、消除或降
27、低危害，关键限值的确定应具有科学性。,每个监控系统的设计应明确5W1H(what,why,where,when,who,how),如果需要可以建立比限值更加严格的限度（警戒限，纠偏限）减少危害,对关键控制点应预先建立纠偏措施，纠偏措施应包括偏差原因，产品处理（隔离保存、返工等），纠偏过程记录等，纠偏记录包括品名，批号，控制点，偏差原因，纠偏措施，处理结果，人员日期等。,根据确定的关键控制点和危害分析情况，对过程进行验证，证明在现有的监控体系下能确保关键控制点被持续监控。保证风险被持续监控并持续改进。,文件和记录归档保存。以做为工艺规程和偏差处理等后续文件制定和问题处理的依据。,87,某公司对针
28、剂厂房冻干机辅助管路系统进行风险评估示例,88,89,90,在实际运用HACCP时可以先从小范围入手，如工艺问题，通过对HACCP的实际运用来掌握实施方法，再循序渐进扩大范围；潜在的应用领域对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理工艺被充分理解的前提下来支持关键控制点（关键参数/变量）的确定,91,五、故 障 树 分析（FTA）,92,故障树分析首先是由美国贝尔电话研究所于1961年为研究民兵式导弹发射控制系统时提出来的，1974年美国原子能委员会运用FTA对核电站事故进行了风险评估。FTA是找出产品和工艺的功能性失效的一种方法。这个工具每次只能评价一个系统失效，其结果以
29、失效模式树的形式表达出来。目的是识别特定事件的起因（源头事件）。通过图表进行定性及定量分析展示结果。,93,概率运算逻辑运算符树形失效模式,94,95,96,潜在的应用领域建立达到故障根本原因的途径调查投诉或偏差产生的根本原因，确保问题会系统解决，并且不会导致其它问题发生评价某一特定问题产生的多种原因。,97,六、危险与可操作性分析（HAZOP）,98,HAZOP分析方法是用来识别和估计过程的安全方面的危险以及操作性问题，虽然这些操作性问题可能没有什么危险性，但通过可操作性分析以保证装置达到设计能力。该分析方法最初是为缺乏预报危险和操作性问题经验的分析组设计的，但发现该方法同样适用于已投入运行
30、的工艺过程。HAZOP分析是各专业人员组成的分析组对工艺过程的危险和操作性问题进行分析。,99,HAZOP分析目的是系统、详细地对工艺过程和操作进行检查，以确定过程的偏差是否导致不希望的后果。该方法可用于连续或间歇过程，还可以对拟定的操作规程进行分析。HAZOP的基本过程以关键词为引导，找出工作系统中工艺过程或状态的变化（即偏差），然后继续分析造成偏差的原因、后果以及可以采取的对策。HAZOP分析需要准确、最新的管道仪表图、生产流程图、设计意图及参数、过程描述等。,关键词包括：,100,101,总结,风险管理工具的基础：预先危害分析；风险管理的过程：明确对象、成立小组、明确流程、危害分析、危害
31、评估、危害降低、危害接受；风险管理是个很有效的工具，但风险评估不能替代企业符合法规要求的前提条件。,无菌风险评估报告示例,102,第三部分 偏差、变更和纠正预防措施三者之间关系及示例解读,103,偏差：对批准指令或规定标准的任何偏离。(ICHQ7)偏差处理：对生产或检验过程中出现的或可能存在影响产品质量的偏差的处理程序。偏差处理的目的是出现偏差并不一定意味着产品要报废或返工，而是要对偏差进行调查，查明原因，判断偏差严重程度、是否会影响产品质量、影响程度如何，然后再作出产品的处理决定。同时应提出纠正及预防措施，以防下次出现同样的错误。,偏差处理,104,根据偏差管理的范围对偏差进行分类：实验室和
32、非实验室偏差；实验室偏差：OOS调查；非实验室偏差：偏差处理程序；根据偏差对药品质量影响程度的大小分类：次要偏差、主要偏差、严重偏差。偏差的分类各企业方式不同。主要偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准的基础之上的。,105,企业偏差管理过程中的一些问题：偏差管理的范围非常狭小，没有扩展到GMP要求的全部范围。很多偏差仅停留在生产工序，其他辅助工序的偏差处理缺失，比如公用系统、物料管理等环节的偏差未被引起足够的重视。其实在生产的所有环节均存在出现偏差的可能，包括验证阶段。那么在实际企业执行过程中根本不体现偏差，所以很多偏差都是被人为的随意处理，而没有深入调查
33、和评估影响的程度。有些企业在“偏差”概念之外，非正式地使用“问题”、“异常情况”“不合格”等概念，不纳入偏差程序进行管理。,106,偏差处理程序,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,变更控制,药品GMP2010年版第十章第四节变更控制变更的定义：变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。是为了改进的目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。
34、,117,变更的目的,保证产品生产的各个环节的相关变更被及时有效的运行、批准、回顾和记录，以确保：质量安全有效，并且符合注册标准应满足所有的法律、法规产品适用于预定的用途产品或设施的生命周期里所有变更应能有效追溯变更涉及的质量、经营、安全环境与健康可能引发的风险进行了评估和管理,118,变更控制涉及的方面,最重要的质量管理体系要素之一，贯穿药品生产的整个生命周期，与企业内各管理系统紧密的联系。第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。,
35、119,变更分类,根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度以及变更是否影响注册、变更时限等，可以有不同的分类方法：对产品的质量影响程度：重大、主要、一般；是否影响注册注册进行分类：涉及注册变更、不涉及注册的变更；针对变更的时限分类：永久性变更、临时性变更等等。,120,变更的程序,121,变更案例,某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭菌变为不旋转灭菌，F0范围不变变更理由：可降低或消除瓶破损率，减少因瓶破损导致的设备内部清洁困难，延长设备使用寿命QA主管风险评估缺陷模式为灭菌不彻底原因为热分布及热穿透不均匀建议措施：通过验证保证产品的F0符合标准。,122,质量总监意见：可以开展变更前期风险评
36、估及验证工作，为非注册变更验证经理设计了完整的热穿透及热分布验证方案，包括不同装载条件和不同装量规格实施了验证，结论热分布符合规定要求，冷点与热点温差未超出设备规定范围，且符合本品种温度要求。热穿透250ml规格能符合要求，但500ml规格个别探头热穿透超出范围。QA主管：确认验证结果，250ml规格质量风险不增加，500ml规格风险增加质量总监：批准250ml规格实施不旋转灭菌，否决500ml规格的申请。,123,纠正与预防,药品GMP2010年修订第十章第六节 纠正措施和预防措施纠正措施：为了消除导致已发现的不符合或其他不良状况的原因所采取的行动。预防措施：为了消除可能导致潜在的不符合或其
37、他不良状况的诱因所采取的行动。纠正将对问题本身进行控制；预防措施将防止偏差重复发生；,124,CAPA的目的,一个系统的、标准的、有效的CAPA可以保证：偏差，或其它不期望的情况不再出现，或被永久纠正；防止已识别的潜在风险再次发生；减小由于已知的问题和严重事件引起的召回事件；满足法规要求；减少审计过程中的缺陷项；提高产品合格率；使生产过程持续、稳定、可控，提高客户满意度；对于不可能消除根本原因的缺陷降低风险。,125,纠正和预防措施涉及的范围,126,CAPA 系统的设计,CAPA 系统通常有下列两种常见的类型：1、集中型CAPA 系统企业建立一个统一的CAPA 程序，该程序明确定义与其上游输
38、入系统（如偏差、投诉等）的关系，从企业定义的某个环节开始，原来分散在各个独立系统中的CAPA 活动就集中到一个整合的CAPA 系统中进行统一跟踪和管理，上游输入系统与（集中型）CAPA系统通过各个事件或项目的唯一识别编号清楚地联系起来。如：表1：2、分散型CAPA 系统从发现问题开始（输入），到最终关闭CAPA 项目，整个过程的各项活动通过一份完整连续的表格完成。如：表2：,127,表1：集中型CAPA系统,128,表2：分散型 CAPA系统,129,纠正和预防措施程序,第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能
39、和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。,130,131,CAPA，企业应建立相应的管理文件，文件中至少应包括：1、CAPA定义；2、各部门职责（包括谁负责召集启动CAPA，谁负责执行，谁负
40、责跟踪，谁负责评估等）；3、启动CAPA的时机及完成时限；4、调查和分析的程序；5、采取的CAPA6、如何报告和跟踪；7、如何评估CAPA效果；8、文件管理等内容。CAPA是一项团队协作才能实现的活动，且应赋予一定的权限来实施。,132,偏差变更纠正预防措施的关系,偏差与变更的联系与区别“偏差”不能直接以变更的方式进行处理，当偏差原因调查清楚后，可由偏差的整改预防措施引起变更。偏差是没有计划，没有预期的与要求出现偏离，是自然发生的。变更则是“有计划的”、预期的，提出正式申请的，并经过批准的才可实施的。偏差的处理应根据“偏差处理”的程序，变更的处理应根据“变更处理”的程序。紧急情况中所有变更的实施均包含于偏差中（无计划，无控制，不长久），即临时性或非计划性的变更可作为偏差报告，并应该有记录。,133,偏差系统与纠正预防措施系统（CAPA 系统）有很紧密的联系。在这个过程中，纠正行动要首先加以明确，纠正将对问题本身进行控制；在接下来的过程中，要明确预防措施，预防措施将防止偏差重复发生。纠正预防措施可能导致启动变更程序。例如，相同的偏差总是重复发生，但每次都被判定为对产品质量没有影响，是原来设定工艺参数时过于苛刻，这时在基于合理数据的基础上可能需要为工艺参数重新设定合理的控制范围。,例,
