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1、药效学及药动学在临床实践应用,南京军区南京总医院麻醉科 徐建国教授,药效学是研究药物对机体细胞功能的影响。,药物 机体,药动学是研究药物在体内的过程，即机体对药物的处理。,机体 药物,药效学的基本概念,效能强度量效关系治疗指数相互作用不良反应,药动学的基本概念,生物利用度分布容积血浆蛋白结合率血浆清除率清除半衰期稳态血浆半降时间Keo、tkeo,临床合理用药,防止低靶浓度时，作用不足避免高浓度时，药物不良反应最佳的药物选择及给药方案,根据药效学合理用药,根据药物效能变化规律合理的调整药物种类剂量（1）,临床癌痛治疗三阶梯原则从非甾体抗炎药 弱阿片药 强阿片药；NSAID具有峰顶效应，达到一定剂
2、量，镇痛作用不再增强，而不良反应增加；如：乙酰水杨酸 6000mg/d 布洛芬 2400mg/d 双氯芬酸 300mg/d 扑热息痛 6000mg/d弱阿片药，随剂量增加，镇痛效能增强，但不良反应增加更显著；如：双氢可待因 360mg/d 曲马多 600mg/d 右丙氧酚 600mg/d,根据药物效能变化规律合理的调整药物种类剂量（2）,强阿片药镇痛没有峰顶效应，随剂量增加，镇痛效应增加，各种药物有强度差异，而且各有特点。如：胃肠外单次用药时镇痛效能 杜冷丁：吗啡：羟可酮：美沙酮：芬太尼=0.02:1:0.75:1.5:100 口服用药时，考虑到药物的生物利用度、作用时间及半衰期上述药物镇痛效
3、能比为0.02:1:1.5:7.5:100阿片药物治疗时,可出现多种不良反应。对于那些应用吗啡出现不能耐受的副反应的病人，应考虑换用其它强效阿片药。如出现认知障碍、幻觉、肌阵挛的患者，可选用氢化吗啡或羟可酮。对于那些出现阿片诱导高兴奋性的病人，美沙酮效果较好。此外一些研究者认为美沙酮亦可治疗神经源性疼痛。,根据量效关系选择合适的靶浓度,苯二氮卓类药物是临床最常用的镇静药物；常用的苯二氮卓类药物随血药浓度增加，依次出现抗焦虑、镇静、催眠、肌肉松弛、顺行性遗忘及抗惊厥作用；临床镇静时，医师常通过不断的对病人进行Ramsay镇静评分，调整用药剂量，以达到病人的安静合作状态，避免病人激惹或过度镇静。临
4、床静脉麻醉时，通过研究异丙酚与不同阿片药作用，得出了一系列保证足够麻醉深度，同时最快苏醒的药物联合应用靶浓度组合。,对治疗指数小的药物密切监测血药浓度,地高辛是慢性心力衰竭时常用药物，它有效治疗血药浓度为0.5-2ng/ml，虽然现在推荐小剂量维持疗法，但该类患者多伴有不同程度的肝、肾功能障碍，为了避免药物毒性，建议服药后3-5天查血药浓度；万古霉素是治疗MRSA的特效药物，它是一种时间依赖的杀菌性抗生素，应用时谷浓度推荐不低于15mg/l，但其不良反应与其峰浓度密切相关，一般建议不高于45mg/l。万古霉素完全从肾脏排泄，因此肾功能不全时监测万古霉素血药峰谷浓度是必要的。,注意药物的相互作用
5、（1）,药物的协同作用例：临床麻醉实施时，常应用苯二氮卓类、异丙酚、阿片药、吸入含氟麻醉药，它们通过不同的受体或受体亚型发挥麻醉作用，药效学表现出协同作用。由于它们的协同作用，以及各种药物对生理功干扰的差异，对于严重心脏疾患的病人，多选用对循环功能影响小的阿片药物为主的麻醉方法。,药物的协同作用也可引起严重的并发症例：单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、选择性5-HT摄取抑制剂、三环抗抑郁药、曲马多通过不同机制增加突触间隙5-HT浓度，可引起以意识改变、植物神经系统高兴奋状态、神经肌肉异常为特点的血清素综合症。,注意药物的相互作用（2）,药物的相加作用 两种药物作用于同一部位或受体，并对这个部位或受
6、体作用的内在活性相等时，发生相加作用例抗胆碱药（阿托品）与具有抗胆碱作用的其他药物（氯丙嗪、抗组胺药）可引起胆碱能神经原功能低下的中毒症状。,注意药物的相互作用（3）,药物的敏感化作用例 氟烷可使心肌对儿茶酚胺敏感，再用肾上腺素就可能引起心律失常；利血平耗竭交感末梢儿茶酚胺，增加突触后膜受体数目，使拟肾上腺素药升压作用增强。,注意药物的相互作用（4）,药物间拮抗作用例 阿片受体拮抗剂纳洛酮可竞争性拮抗吗啡的药理作用；胆碱脂酶抑制剂可拮抗非去极化肌松药的作用。,注意药动学的细节,药物的吸收对药物作用的影响,口服给药，药物经过肝脏的首过效应，因此硝酸甘油采用舌下含服提高药效；局麻药与少量肾上腺素合
7、用，减慢吸收，减少中毒，延长作用时间。,药物在体内分布,药物在体内的分布过程受以下因素如：脂溶性、分子量、pka、血浆蛋白结合率、分布容积和肝肾功能影响。血浆药物浓度逐渐下降，药物效应也逐渐降低，但应注意此时效应的降低不一定是药物清除的结果，重复多次用药可能导致药物的蓄积；例 胺碘酮具有高度脂溶性，它广泛缓慢地积累于组织中，给药短时间内不易达到有效血药浓度，数周后才能产生药理作用。长期用药时，由于体内储存，偶尔遗漏一次或两次极少导致心律失常发生；硫贲妥钠单次用药10-15min，病人就能苏醒，但重复多次给药，患者可睡眠数小时。,血浆蛋白结合率对药物效应影响,大多数药物以游离单体形式发挥药理活性
8、，对于高血浆蛋白结合率的药物，血浆蛋白浓度的改变，其它药物竞争性结合均可显著改变药物的作用强度；例 常用的酸性非甾体抗炎药，血浆蛋白结合率均超过90%，与其它血浆蛋白结合率高的药物如华法林、苯妥因钠、磺胺药等合用容易出现不良反应。,药物血浆清除率,大部分药物在肝内转化，肝药酶受多种药物的诱导或抑制；对于肝脏、肾脏疾患病人，可选用特殊代谢途径的药物；例 阿曲库胺非特异性脂酶降解和Hoffman清除，瑞米芬太尼脂酶降解。,药物的半衰期,半衰期并非估计药物清除的良好指标，但它可表明给药后达稳态所需时间（即4个半衰期后可达到新稳态的94%）、药物被清除出体内的时间及作为估算合适剂量间隔的方法。,稳态血
9、浆半降时间（context sensitive half time）,是指按一定输注方案给药维持恒定血药浓度一段时间，停止输注后，中央室血药浓度降低50%所需时间。该概念描述了药物在体内分布和清除对药物效应的综合影响，在临床麻醉中，根据其，可很好的预测病人的苏醒时间。,常用麻醉药的半降时间,芬太尼,硫喷妥钠,阿芬太尼,丙泊酚,瑞芬太尼,输注时间(hr),Hughes et al 1992,药动学与药效学的联合应用,TCI概念的提出与应用,TCI发展的理论基础,静脉麻醉药的药物动力学pharmacokinetics药效学pharmacodynamics新的药品pharmaceutic药代动力学和
10、计算机技术的发展和应用按体重给药静脉恒速给药按血药浓度给药与药效改变同向按药物作用部位浓度给药与药效更一致,TCI系统的组成部分,药代动力学模型 的种类,病人身高、体重、性别、年龄,医生选择的用药模式和靶浓度,注射泵或输注系统,内含药代学程序的微处理器,TCI的观察模式,使静脉麻醉的实施如同转动吸入挥发罐一样便捷,TCI的临床运用,TCI系统只能帮助麻醉医师计算和快速达到所选定的靶浓度。术中伤害性刺激的变化，病人的反应性变化，都要麻醉医师随时观察，及时调整靶浓度提前预防性地改变靶浓度来对抗伤害性刺激，比发生伤害性刺激后，机体出现了反应才处理要平稳得多，对机体的干扰和影响也小得多,总结,绝大部分药物通过作用于体内的受体发挥作用，药物作用强度与效应部位靶浓度呈正相关；合理用药就是要根据病人的病理生理状态，选择恰当的药物、剂量、给药方法以获得最理想的效果，最小的不良反应；要达到以上目标必须综合考虑待选择药物的药动学、药效学、相互作用。,谢 谢,
