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1、,药物在体内变化规律：吸收、分布、代谢、排泄药物在体内（血药浓度）随时间变化的规律what the body does to a drug,第三章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics,研究,曹 永 孝西安交通大学医学院药理学系;029-82655140http:/,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,药物的体内过程图解,血液,吸收absorption、分布distribution、排泄excretion、代谢metabolism,第一节 体内过程,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,Transportation 转运空间位置的迁移,消除
2、 elimination,药物从给药到排出，经历吸收、分布、代谢和排泄四个过程（ADME）。药物起效 吸收 分布 作用时间 代谢和排泄,Disposition 处置,转化 transformation,（一）转运方式 药物在体内的过程都要通过各种细胞膜，有单层的，有多层的，细胞结构不同，但转运的基本屏障都是细胞膜。过程相似。,表在吞噬吞饮,内在通道 载体受体 酶,一、体内过程的基本规律,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,需通过各种生物膜膜以脂质双分子层为骨架 嵌膜蛋白,非载体转运,载体转运,非载体转运（non-carrier transport）1)简单扩散：药物溶于生
3、物膜的脂质而通过生物膜。（simple diffusion）大多数药物以此方式转运,两侧浓度差扩散率与 膜的 面积、厚度 有关 通透性药物的脂/水分配系数愈大，脂质层的浓度愈高，跨膜愈快 但药物仍需具有一定的水溶性 简单扩散受药物解离度影响很大 解离型 极性大、脂溶性小 难于扩散 非解离型 极性小、脂溶性大 易于扩散,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,简单扩散特点：顺浓度差；不耗能；不需载体；无饱和现象；无竞争性抑制现象。药物的溶解度或解离度是影响影响 转运的主要因素。,药物的解离度取决于药物的pKa及体液的pH，可用公式说明对弱酸性药物 pKa=pH-log A/HA
4、;对弱碱性药物 pKa=pH-log B/BH 当pH以数学值变化时，药物离子型与非离子型之比以指数值变化弱酸性药物：10pH-pKa=离子型/非离子型弱碱性药物：10pH-pKa=非离子型/离子型 生理状态下，弱酸或弱碱药多呈非解离型 易吸收,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,萘普生 pKa 5.0,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,弱酸性药物 pKa=pH-log A/HA 10pH-pKa=离子型/非离子型,胃液pH 2.0 BA=1.0+A_=0.001总和HA+A_=1.001,血浆 pH 7.4 BA=1+A_=251总和 HA+A_
5、=252,弱酸性药物在胃的扩散,阿司匹林 pKa 3.5,Gastric juiec PlasmapH 2.0 pH 7.4BA=1.0 BA=1.0+A-=0.001 A-=251 Total TotalHA+A-=1.001 HA+A-=252,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,胃液pH 1.4 BA=1.0+A_=0.008总和HA+A_=1.008,血浆 pH 7.4 BA=1+A_=7943总和 HA+A_=7944,弱酸性药物在胃的扩散,弱酸性药物 pKa=pH-log A/HA 10pH-pKa=离子型/非离子型,吗啡 pKa 8.0,弱碱性药物 pKa=
6、pH-log B/BH 10pKa-pH=离子型/非离子型,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,小肠表面 pH 5.3 B=1+BH+=501总和BH+B_=502,血浆pH 7.4 B=1+BH+=4总和BH+B_=5,弱碱性药物在肠的扩散,当膜两侧的pH不等时,简单扩散的规律,当扩散达动态平衡后,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,机体方面,药物方面,2)滤过 filtration：小于膜孔的药物借流体静压和渗透压差通过水性通道由膜一侧到另一侧的过程。,多数细胞的水性通道小，只允许水溶性的、分子量小的药物通过：甲醇，尿素；多数毛细血管上皮细胞间孔
7、隙大，多数药物可通过；但脑内大部分毛细血管上皮细胞壁无间隙，药物不能滤过。多数无机离子由跨膜电位差（Cl-）或主动转运（Na+，K+）通过细胞膜,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,易化扩散（facilitated diffusion）许多细胞膜上有跨膜蛋白 trans-membrane protein,控制内源性生理物质进出细胞。糖，氨基酸，胆碱，铁，等。跨膜蛋白在细胞膜一侧与药物结合，发生构型变化，穿过细胞膜，在另一侧，将药物释放。特点：选择性，竞争性,2 载体转运 carrier transport,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,主动转运
8、（active transport）指药物不依赖浓度差的跨膜转运，可以逆浓度差转运，又称为逆流转运或上山转运（up hill）。特点：需要特异性载体 逆差转运，消耗能量 有饱和现象 有竞争性抑制现象 不常见,胞吐（exocytosis）-大分子物质通过胞裂从细胞内转运到细胞外,膜动转运（cytosis）-通过膜的运动而转运大分子物质,胞饮（pinocytosis）-通过膜的内陷形成小 泡使大分子物质进入细胞.,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,药物的跨膜转运方式,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,D=D P DP,游离型 产生药效。结合型不跨膜
9、储存形式。二型处于动态平衡。结合率高的药，消除慢，维持长结合以白蛋白为主，各药结合率不同有饱和性，饱和后，增加用量,游离药物浓度增加，药效毒性增强。结合率高的药物同用，竞争性置换。华法令+保泰松；磺胺与胆红素,（二）存在形式 药物在体内以游离型（free）和结合型（bound）存在 结合物质：血浆清蛋白，球、糖蛋白，组织蛋白，脂肪，钙,二 药物的吸收 absorption-药物从用药部位进入体循环的过程,1 消化道 po：最常用：方便 安全 不快液体能吸收，固体不吸收（崩 溶）；胃：弱酸药可在胃吸收，但吸收少；小肠：是主要吸收部位：有绒毛，面积大，血流多，pH宽；饮水量、空腹状态、pH、胃内容
10、、酸和酶、肠道菌群可影响吸收,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,影响吸收的因素：1 药物的理化性质 2 吸收环境：排空快慢，食物多少 3 首关效应,首关消除高时，生物利用度低，加大剂量，则代谢产物增多，可能会出现代谢产物毒性,首关消除 first pass elimination 有些药物首先在胃肠粘膜和肝脏被部分灭活代谢（主要是肝），导致进入体循环药量减少。,口腔：药物经口腔粘膜吸收，唾液 1-2L/日，吸收快，无首过消除。(硝酸甘油，异丙)直肠：面积不大，血流丰富，吸收快；可经中、下痔静脉入下腔静脉 但中、上痔静脉有交通支直肠给药约2/3 可绕过肝脏,西安交大医学院
11、药理学系 曹永孝;029-82655140,2 注射给药：im，iv,sc；ia，毛细血管壁吸收:简单扩散，滤过。吸收较快，速度与局部血流及剂型有关。热敷 按靡 加快；Ad 减慢,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,3 呼吸道给药：肺泡上皮吸收(脂溶性 挥发性如乙醚，异丙)4 皮肤给药：脂溶性药可缓慢通透，（杀虫药），氮酮（硝酸甘油）。5 粘膜给药：鼻腔粘膜面积大，血管丰富，吸收快,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,三 分布 distribution 入血的药物转运到组织器官的过程。体内分布不均匀，有选择性和再分布特点。,药物在体内分布不均匀：如碘
12、集中在甲状腺 链霉素多在细胞外液 氯喹集聚在红细胞,平衡后，血液与组织器官的血药浓度相对稳定，血药浓度可间接反映靶器官药物浓度水平,药物先流向血流多的组织器官：如脑；再向血流少的组织器官转移：再分布；如巴比妥类药静脉麻醉,D=D P DP,影响分布的因素：1 与血浆蛋白结合：多数药物可与血浆蛋白可逆结合;血浆蛋白结合率,结合以白蛋白为主，也有糖蛋白、脂蛋白 游离型 可跨膜 产生药效。结合型 不跨膜 储存形式。二型处于动态平衡。结合率高的药，消除慢，维持长结合的特点：非特异性结合；可逆性结合，饱和性，饱和后，增加用量,游离药物浓度增加，药效毒性增强。结合率高的药物同用，竞争性置换 华法令+保泰松
13、；磺胺与胆红素病理状态对血浆蛋白结合有明显影响,2.体内屏障：药物在血液和器官间转运时受到阻碍的现象血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障,血脑屏障：血管内皮细胞由紧密连结相连内皮细胞代谢酶代谢屏障,the blood-brain barrier,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,阻碍许多大分子、水溶性或解离性药物通过脂溶性药物可通过,胎盘屏障 placental barrier 胎盘绒毛与子宫 血窦间的屏障,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,胎盘对药物的通透性与一般毛细血管差别不大，多数药物可进入。胎、母血液浓度相似。孕妇禁用对胎儿有毒的药物。,血眼屏障
14、 blood-eye-barrie 是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称,3 器官血流量 吸收后先分布到血流量大的组织：肝肾脑，药后迅速达较高浓度,后向血流量小的组织转移（再分布 redistribution）。脂肪组织面积大，是脂溶药的储库(硫喷妥重分布)。4 组织的亲和力 某些药对组织有特殊亲和力：碘-甲状腺；钙-骨；氯喹-红细胞5 体液的pH细胞内液7.0，外液7.4.弱酸药在较碱侧(细胞外)解离多，易从胞内向胞外转移。碱化血尿，可促进弱酸性药（苯巴比妥）从脑向血转移，并使肾小管重吸收减少，从尿排泄增加。,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,四.代谢(
15、metabolism)-体内药物在酶的作用下发生结构变化,药物进入体内后，机体动员各种机构使改变药物结构，即药物转化(biotransformation)，以便消除。代谢是药物消除的重要途径。,1 药物代谢的意义：灭活inactivation由活性转化为无活性 活化activation由无活性转化为有活性（环磷酰铵，磺胺）前药 使活性药物变为有活性的代谢物 多数脂溶性药转化为极性大或脂溶性小的代谢物，易排出,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,肝微粒体酶(肝药酶)存在肝细胞内质网的酶系。基本作用是从辅酶及细胞色素b5 获H，使药物羟化，并结合成水。无相应还原产物，又称单加
16、氧酶。是细胞色素P450。含多种异构酶，有70余种，特异性差，可催化许多不同的药物，是药物代谢的主要酶系。非微粒体酶：肝 肠 肾的线粒体、细胞浆及血浆中：MAO，AChE。,2.药物代谢酶 主要器官：肝 多数药物在酶的催化下代谢,3.药物代谢的时相和类型,第一相：包括氧化、还原、水解；加减极性基团（-OH，-COOH，NH2，-SH，-CH3）氧化：可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化 还原：不及氧化普遍。亦为酶促反应。水解：多发生在含酯键和酰胺键的药物。水解酶。第二相：结合：药物或代谢物，在转移酶的催化下进行结合 反应。结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及乙酰 化等。,西安交大医学院药理学系
17、 曹永孝;029-82655140,4 药物代谢酶的特性 选择性低，催化多种药物；变异性大：种族、种间差异，快代谢、慢代谢；酶活性易受影响。酶诱导药：使肝药酶合成加速或降解减慢，产生耐受性。如苯巴比妥，苯妥英等有药酶诱导作用。可使自身或其他药物代谢加快。酶抑制药：能抑制肝药酶活性或减少其合成，如氯霉素，异烟肼等。,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,5.药物转化的两种依赖形式药物经血流被肝细胞摄取，被肝药酶转化。当药物的转化速率高时，其转化速率依赖于肝血流的改变。称肝血流依赖性药物，其有明显的首过效应。如：硝酸甘油
18、、吗啡等。当药物的转化率低时，转化主要依赖于酶活性的改变，称肝药酶依赖性药。如巴比妥。有的药物有酶代谢饱和现象。,四药物排泄excretion药物及其代谢物排出体外的过程,肾排泄：最重要器官。三种功能与排泄有关：肾小球滤过：属膜孔扩散，多数游离的药物及其代谢物均易通过 肾小管分泌：近曲小管主动分泌，选择性不高，可竞争抑制。如丙磺舒可使青霉素在肾小管分泌减少。氨苄西林、阿莫西林 肾小管再吸收：易化扩散方式。这种重吸收与尿pH有关，改变尿pH可影响药物再吸收。如碱化尿，使弱酸性药物在肾小管解离多，再吸收少，排泄多(如巴比妥类药物中毒，碱化尿液，可促进其排泄)。,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,胆汁排泄：有些药物形成肝肠循环。洋地黄，四环素肠道排泄：有主动和被动机制参与：洋地黄、红霉素、苯妥英钠其它途径：肺（NO、酒）、乳腺、唾液腺，汗腺等。,西安交大医学院药理学系 曹永孝;029-82655140,
