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1、化学药物有机溶剂残留量研究,指在原料药或辅料的生产中,以及在制剂制备过程中使用或产生的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂.,一、残留溶剂的定义,1997年,人用药物注册技术要求国际协调会(ICH）首次对药物中残留溶剂研究的相关问题进行了总结,形成了“残留溶剂的指导原则”,对残留溶剂进行了定义,并对常见的有机溶剂进行了分类.,一、残留溶剂的定义,ICH的这份指导原则在世界范围内被广泛采用,欧盟、美国、日本、加拿大等国家都在套用ICH指导原则,美国FDA在ICH指导原则基础上制订了残留溶剂指导原则.,二、有机溶剂残留控制的依据,根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际
2、组织的研究结果证明,很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害,因此,为保障药物的用药安全,控制产品质量,需要进行有机溶剂残留量的研究和控制,我国2005年版药典也增加了残留溶剂的控制项目。,二、有机溶剂残留控制的依据,1.人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）的有机溶剂残留量研究指导原则 2.美国药典（USP）35版 3.英国药典(BP)2011年版 4.欧洲药典(EP)2010年版 5.中国药典 2010年版,二、有机溶剂残留控制的依据,在以上相关指导原则的基础上,结合我国药物研发的特点,通过研究有机溶剂残留与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系,科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究
3、.,二、有机溶剂残留控制的依据,首先；是如何确定哪些溶剂需要进行残留量检测;,三、有机残留溶剂研究方法,其次；怎样建立有机溶剂残留量的检查方法;,最后；对建立的分析方法,验证其合理性和可行性;,根据以上研究结果建立质量标准.,从理论上讲,药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能,均应进行残留量的研究.,1.有机残留溶剂的确定,三、有机残留溶剂研究方法,一方面合理有效的控制产品质量；另一方面又要有利于降低药物研究的成本,避免不必要的浪费.,1.有机残留溶剂的确定,三、有机残留溶剂研究方法,目前国内主要是对原料药进行残留溶剂的检查（有机溶剂的使用大部分是在原料药的合成过程中）.,1.有机残留溶
4、剂的确定,三、有机残留溶剂研究方法,合成路线的长短,有机溶剂在 其中使用的步骤;后续步骤中使用的有机溶剂对之 前使用的溶剂的影响;中间体的纯化方法、干燥条件,粗品精制方法和条件等.,(1)有机残留溶剂与制备工艺,三、有机残留溶剂研究方法,制剂的工艺可能引入新的溶剂,也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低.,(1)有机残留溶剂与制备工艺,三、有机残留溶剂研究方法,例如素片包衣可能引入新的残留溶剂,干燥工艺可能降低残留溶剂水平等.,(2)剂型、给药途径,三、有机残留溶剂研究方法,不同制剂发挥疗效的机理不同,对其有机溶剂残留量的要求也可能有所不同.例：对于注射剂,与口服制剂相比更关注有机溶剂残留量
5、的研究.,辅料的残留溶剂也是制剂残留溶剂的组成部分.通过对处方中所使用辅料的残留溶剂水平的了解,有利于合理估算原料药中所能允许存在的溶剂残留水平.,三、有机残留溶剂研究方法,(3)处方,(4)剂量、用药周期,三、有机残留溶剂研究方法,对于高剂量、长期用药的制剂,与低剂量、短期用药的制剂相比,需要更加关注有机溶剂残留量的研究.,5种应避免使用的第一类溶剂;26种应限制使用的第二类溶剂;28种低毒性的第三类溶剂;以上三类溶剂均规定了浓度限制.还有10种尚无足够毒性资料,但在生产过程中可能用到的溶剂.,2.中国药典有机溶剂的分类,三、有机残留溶剂研究方法,2.有机残留溶剂的分类,根据有机溶剂对人体及
6、环境可造成的危害的程度,分为以下四类：1.第一类溶剂 指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂.因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害,在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用.,三、有机残留溶剂研究方法,第一类溶剂 限度 苯 2ppm 四氯化碳 4ppm 1,1,1-三氯乙烷 0.15%1,2-二氯乙烷 5ppm 1,1-二氯乙烯 8ppm,三、有机残留溶剂研究方法,2.有机残留溶剂的分类,2.有机残留溶剂的分类,当根据文献或其他相关资料确定合成路线涉及到第一类溶剂的使用时,建议重新设计,尽可能不使用第一类溶剂的合成路线,或者进行替代研究.,三、有机残留溶剂研究方法,2.有机残留溶
7、剂的分类,如第一类溶剂不可替代时,无论在合成工艺中哪一步骤使用,均需将残留量检查订入质量标准,限度需符合规定.,三、有机残留溶剂研究方法,第二类溶剂 指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂.,2.有机残留溶剂的分类,三、有机残留溶剂研究方法,第二类溶剂 此类溶剂具有一定的毒性,但和第一类溶剂相比毒性较小,限制使用,以防止对病人潜在的不良影响.,2.有机残留溶剂的分类,三、有机残留溶剂研究方法,2.有机残留溶剂的分类,第二类溶剂 限度0.0050.3%,三、有机残留溶剂研究方法,第二类溶剂 如合成过程中所使用了第二
8、类溶剂,要进行残留量的研究.根据临床前有机溶剂残留量研究的结果将其残留量检查订入临床用质量标准,限度需符合规定.,2.有机残留溶剂的分类,三、有机残留溶剂研究方法,第二类溶剂的研究要根据多批中试和工业化生产规模产品的有机溶剂残留情况制定质量标准.,2.有机残留溶剂的分类,三、有机残留溶剂研究方法,第二类溶剂 中试和工业化生产规模产品的检测结果充分提示某有机溶剂已无残留,那么其残留量检查可不订入质量标准；,2.有机残留溶剂的分类,三、有机残留溶剂研究方法,如果检测结果提示某有机溶剂仍有残留,那么质量标准中需要保留或增加其残留量检查.,第三类溶剂 GMP或其他质量要求限制使用.本类溶剂属于低毒性溶
9、剂,对人体或环境的危害较小,人体可接受的粗略浓度限度为0.5%,因此可仅对用于终产品精制的第三类溶剂进行研究.,2.有机残留溶剂的分类,三、有机残留溶剂研究方法,2.有机残留溶剂的分类,三、有机残留溶剂研究方法,第三类溶剂 根据临床前产品的残留量研究结果制定临床用质量标准.根据中试和工业化生产规模产品的检测情况进一步修订质量标准.,2.有机残留溶剂的分类,三、有机残留溶剂研究方法,第四类溶剂 是指在药物的生产过程中可能会使用到,但目前尚无足够的毒理学资料的溶剂.对于这类溶剂,可根据生产工艺和溶剂的特点,必要时进行残留量的研究.,2.有机残留溶剂的分类,三、有机残留溶剂研究方法,2.有机残留溶剂
10、的分类,三、有机残留溶剂研究方法,四、研究方法的建立,在确定了需要进行残留量研究的溶剂后,需要通过方法学研究,建立合理可行的检测方法.常用的检测方法:GC;HPLC;LC-MS;GC-MS 干燥失重法等.,GC法基本可以满足所有有机溶剂残留量测定的要求；但要注重采用同样的检测条件,同时控制多种类的有机溶剂.,GC法特点:检测灵敏度较高；选择性好；样品用量少；,四、研究方法的建立,(1)进样方法 直接进样法 顶空进样法,需要注意的问题,四、研究方法的建立,沸点高的溶剂可以采用溶液直接进样法,沸点低的溶剂建议采用顶空进样法 当样品本身对测定有影响时,也建议采用顶空进样法.,(2)供试品溶液的制备
11、采用溶液直接进样法 用水或合适的溶剂使固体原料药溶解;,需要注意的问题,采用顶空进样法 a:通常以水作溶剂；b:不溶于水时,用不挥发的酸或碱液为溶剂(不能用盐酸溶液或氨水)c:非水溶性药物,用N,N二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂.,四、研究方法的建立,考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出.,五、方法学验证,采用的方法是否具有准确测定出待检测的有机溶剂残留量的能力.,1.专属性 2.检测限 3.定量限 4.线性与范围 5.准确度 6.耐用性,五、方法学验证,六、需要关注的几个问题,在药物合成过程中,通常会使用多种有机溶剂,目前对有机溶剂残留量的控制基本是控制每种溶剂的残留量不超过
12、各自规定的浓度限度,也就是说暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响.,1.多种有机溶剂的综合影响,2.中间体的有机溶剂残留量 目前,国外有通过控制中间体的第一、二类有机溶剂残留量进而控制终产品质量的方法,这种方法尤其适用于合成路线比较长的产品.国内一般是直接控制终产品的有机溶剂残留量.,六、需要关注的几个问题,3.制剂工艺对制剂有机溶剂 残留的影响,在制剂制备过程中,有时也会使用到有机溶剂,如包衣过程,透皮制剂制备、脂质体的制备等.因此在制剂的质量研究中,也涉及到的有机溶剂进行残留量的研究和控制.,六、需要关注的几个问题,4.辅料有机溶剂残留的研究 辅料作为制剂的重要组成部 分,其残留溶剂情况直接影响制剂的质量.,六、需要关注的几个问题,5.有机溶剂残留的研究 原料 制剂 辅料,六、需要关注的几个问题,
