药物制剂处方设计.ppt

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1、1,第二章 药物制剂的设计与研究,中国药科大学药剂学教研室,2,本章要求,掌握药物制剂处方设计前工作的内容 了解药物理化性质及各参数对处方设计的意义 了解处方优化的方法 了解新药制剂的研究与申报的基本内容,3,本章内容,4,一、药物制剂研究的基本过程和内容,第一节 概 述,5,二、制剂设计的基本原则,此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺,安全性（safety）有效性（effectiveness）可控性（controllability）稳定性（stability）顺应性（compliance）,6,处方前工作主要内容,第二节 药物制剂处方前工作,7,一、文献检索,是处方前工作首先面临的一个非常重

2、要的内容。检索工具：是指用于报道、存贮和查找文献线索的工具。,8,药学网络检索工具（一）光盘检索1.IPA光盘检索 IPA(International Pharmaceutical Abstracts)是由ASHP(美国医院药剂师学会)1970年创建,750多种杂志,在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。,9,2.Drugs&Pharmacology光盘数据库 是荷兰爱尔塞维尔（Elsevier）科学出版社建立的EMBASE系统中药物和药理学数据库,共录有关药物和药理方面文摘151.1万条，每季更新约3万条。内容：涉及药物及潜在的药物作用和用途，以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验

3、研究。,10,3.Medline光盘数据库 美国国立医学图书馆建立的MEDLARS系统中最大和使用频率最高的生物医学数据库存，1966年，70个国家和地区，约 4000 种生物医学及相关学科期刊。4.中国生物医学文献光盘数据库（CBMdisc）中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学文献数据库,1983年,900多种中国期刊，内容涉及基础医学、临床医学、预防医学、药学、中医学及中药学等生物医学的各个领域。,11,5.中国科技期刊光盘数据库 1989年中国科学情报所重庆分所建立，收录期刊5000多种，其中医药期刊800多种，1994年对核心期刊做了文摘题录。,12,13,14,（二）网络检索

4、,通用搜索引擎通过数据库检索网上专利检索网上医药相关论坛,15,1.通用搜索引擎,Google Baidu yahoo,16,2.通过数据库检索,清华同方学术期刊网 维谱全文数据库 万方数据库,中文数据库：,17,ScienceDirect http:/Medline http:/Springer Wiley InterScience：,外文数据库：,18,3.网上专利检索（免费全文）,中华人民共和国国家 知识产权局专利检索系统 美国专利与商标局 专利数据库（USPTO）欧洲网上专利数据库,19,4.网上医药相关论坛,丁香园 清风小木虫 http:/药联盟,20,二、药物理化性质的测定,溶解度

5、（Solubility）和pKa分配系数（Partition Coefficient）多晶型（polymorphism）吸湿性（hygroscopicity）粉体学性质稳定性研究药物的配伍研究药物的生物药剂学特征,21,（一）溶解度（Solubility）和pKa 1.测定溶解度和pKa的意义 1）溶解度：在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度。,在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂 的研究成功与否。固体制剂药物只有处在溶解状态才能被吸收,22,Kaplan于1972年提出，在pH17范围内（37），药物在水中的溶解度：,当10 mg/ml时，吸收不会受限 在110 mg/ml时，可能出现

6、吸收问题 当1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式,23,2）pKa值：解离常数对药物的溶解特性和吸收特性很重要,大多数药物是有机的弱酸和弱碱：pH不同溶解度及存在的形式不同；,24,Handerson-Hasselbach公式,弱酸性药物：弱碱性药物：,上述两式可用来解决如下问题：根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa 值。如果已知HA或B和pKa，则可预测任何pH条件的药 物的溶解度有助于选择药物的合适盐。预测盐的溶解度和pH值的关系。,25,2.溶解度和pKa的测定1）溶解度的测定 特性溶解度（intrinsic solubility）不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其

7、它物质发生相互作用所测的溶解度。平衡溶解度（equilibrium solubility）一般情况下（H2O,0.9%NaCl,pH7.4PBS）测定的溶解度，亦称为表观溶解度（apparent solubility）。,方法：一定温度下，过量药物置于欲测定的溶剂内测定，一般需平衡6072h,26,2）pKa的测定 Handerson-Hasselbach公式,弱酸性药物：弱碱性药物：,上述两式可用来解决如下问题：根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa 值。如果已知HA或B和pKa，则可预测任何pH条件的药 物的溶解度 有助于选择药物的合适盐。预测盐的溶解度和pH值的关系。,27,2）p

8、Ka的测定滴定法,pKa即为50%的酸被中和时的pH值,比如：测定某弱酸性药物的pKa,28,（二）分配系数（Partition Coefficient,P）1.定义 P代表药物分配在油相与水相（如辛醇/水，氯仿/水）中的比例，是分子亲脂性的量度。2.测定意义,预测同系列药物的体内吸收 有助于药物从样品中特别是生物样品（血、尿）中的提取。有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。,29,3.分配系数测定,查阅P值时，应注意测定数据的来源，因测定方法或溶剂不同，P值差别很大。,30,（三）多晶型（polymorphism）1.多晶型研究的重要意义,药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型

9、。,31,2.晶型的基本分类,稳定型：低能态，熔点高，溶解度小，溶出速度亦小 亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度亦大 假晶型或溶剂化物：水分子或溶剂分子以一定的计量比 结合在化合物的晶格中 无定形：分子的无序排列（堆积）形成，结晶度为零,32,3.多晶型转化的影响因素,湿度 水、溶剂 温度 附加剂 机械力,无味氯霉素多晶型转换示意图,33,4.在制剂过程中的多晶型现象,溶剂的应用 研磨和粉碎 制粒 干燥、喷雾干燥和冷冻干燥 固态分散技术 球形结聚,34,5.研究多晶型的方法,溶出速度法 X射线衍射法 红外分析法 热台显微镜 差示扫描量热法（DSC）与差示热分析法（DTA）,35,（四

10、）吸湿性（hygroscopicity）1.定义 药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（RH）的大小。,RH吸湿,临界相对湿度（Critical Relative Humidity，CRH）,水溶性药物在RH较低的环境下，几乎不吸湿，而当RH增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的RH称为CRH,36,2.应用,绝大多数吸湿性药物，在RH30%45%（室温）时与周围大气中的水分达到平衡状态，在此条件下贮存的物质最稳定，其水分含量不变，因此，药物最好置于RH50%以下条件。泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40%的条件下制备和贮存。胶囊剂

11、，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移方向。,37,3.吸湿性测定 将药物置于已知相对湿度的环境中（贮于具有饱和盐溶液的干燥器中），一定的时间间隔称重，测定吸水量（增重）。,饱和溶液的相对湿度,38,（五）粉体学性质1.定义 药物的粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。,流动性散剂的分剂量、片剂的压片药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状崩解、溶出乃至吸收有影响。,2.影响,选择粉体学性质优良的辅料改善主药的粉体性质,39,（六）药物稳定性研究药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需）影响因素：处方（辅料

12、）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。考察方法：影响因素、加速试验（中国药典规定）措施：处方：工艺（固体制剂稳定性液体制剂，干法制粒 湿法制粒工艺，包衣制剂未包衣制剂）包装：改善环境因素的影响（双铝铝塑包装）,40,（七）药物和辅料的配伍稳定性研究1.目的 有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用度，提高药物的稳定性。2.研究方法 1）影响因素法、热分析法 2）文献调研,41,（八）药物的生物药剂学特征 药物的吸收、分布、代谢与排泄及其影响因素设计合适的给药途径和剂型,42,三、给药途径和剂型的选择,药物的理化性质和生物学性质 临床治疗的需要 临床

13、用药的顺应性,43,第三节 处方研究,处方研究包括：,处方组成考察（原料药、辅料）处方设计 处方筛选和优化,44,一、处方组成考察（一）原料药（二）辅料,1.理化性质2.生物学特征3.相容性研究：药物-辅料、药物-药物,1.辅料选择的一般原则2.相容性研究：辅料-辅料，辅料-药物3.理化性质研究4.合理用量范围,满足制剂成型、有效、稳定、方便要求的最低用量无不良影响,45,二、处方设计 列出几个基本合理处方（预实验）初步确定三、处方筛选和优化1.筛选优化的指标,制剂的基本性能（不同制剂考察项目不同）制剂的稳定性 临床药动学、药效学研究,46,2.优化的方法,优化参数（限制和非限制性）正交设计（

14、多因素、多水平）均匀设计（次数少、数据少）单纯形优化法（多因素优化法）,47,四、处方的确定五、质量研究和稳定性研究,48,一、药品注册 依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。,第四节 药品注册,49,二、药品注册申请,新药申请 已有国家标准药品的申请 进口药品申请 补充申请,50,三、新药分类 化学药品注册分类：,未在国内外上市销售的药品一类 改变给药途径但尚未在国内外销售的制剂二类 已在国外上市销售但尚未在国内销售的药品三类 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱根，但不改变其药理作 用的原料药及其制剂四类 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制 剂五类 已有国家药品标准的原料药或制剂六类,化学药品中药、天然药物,51,四、申报资料项目 化学药品的申报项目：,综述资料 16 药学研究资料 715 药理毒理研究资料 1627 临床试验资料 2832,52,END,