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1、药物化学Medicinal Chemistry,第一章 绪论 Introduction第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs第四章 循环系统药物 Circulatory System Agents第五章 消化系统药物 Digestive System Agents第六章 镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents第七章 抗肿瘤药 Antinroplastic
2、 Agents,第一章 绪论 Introduction,本章主要内容：药物化学的研究对象和任务药物化学的历史（自学）药物的分类和名称药物化学的学习内容和学习 方法,（一）药物：通常是低相对分子质量（100500）的化学制品，可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。,一、药物化学的研究对象和任务：,（二）药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。,特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。,（三）药物化学的研究内容研究药物的化学结构、制备原理、合成路线及物
3、理化学特 性、稳定性研究化学药物进入体内后的运行方式研究化学药物与生物体相互作用的方式研究化学药物的构效关系、构代、构毒关系设计新的活性化合物分子寻求和发现新药,（四）药物化学的任务：,为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。“化学制药工艺学”,寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。“新药设计”,创新药生产化学药物临床用药研究,为有效利用现有药物提供理论基础。“临床药物化学”,二、药物化学的历史：,发现阶段：19世纪末20世纪30年代。其特征是从动植物体内分离、纯制和测定许多天然产物，如生物碱、苷类等化合物。,发展阶段：20世纪30年代60年代。合成药物大量涌现，抗生素的发现。药物研究的
4、重心转向了在许多具有相同药理活性的化合物中寻找其产生效应的共同基本结构，进而应用药物化学的一些基本原理来改变基本结构上的取代基团。获得了许多有效的药物。,设计阶段：20世纪70年代以后。多学科交叉融合形成的新兴学科，其特点是多学科性和综合性。由定性研究发展到定量研究，合理药物设计（rational drug design)的概念出现，进入了科学的、合理的设计阶段。,传统的新药研究与开发的模式,与药物结合的受体生物大分子统称为药物作用的生物靶点，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。迄今已发现作为治疗药物靶点的受体生物大分子总数近450个。目前上市的药物中作用于各种靶点的分布见下图。,现代新药开发
5、研究模式,三、药物的分类和名称：,（一）药物的分类方法：,按照来源分类：天然药物、化学合成药、抗生素、基因工程药物等 按照药理作用分类：镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、心血管系统用药、麻醉药等按疗效分类：按照化学结构分类：,（二）药物的名称包括：商品名，通用名，化学名,药物的商品名 是药物作为商品在市场上销售受所使用的名称，由制药企业自行选择，可进行注册和申请专利保护，代表着制药企业的形象和产品的声誉。药品商品名在选用时不得暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口。,又称国际非专利药名(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Subst
6、ance,INN)，是世界卫生组织推荐使用的。国家药典委员会编写的中国药品通用名称（CADN）是依据INN结合我国情况制定的中文药品命名。中国药典收载药物的英文通用名采用国际非专利药名(INN)，中文通用名采用CADN。INN由新药开发者在新药申请过程中向WHO提出，由WHO审定后向全世界公布，不受专利和行政保护。INN不能和已有的名称（包括商品名）相同，INN中对同一类药物常采用同一词干，CADN对这种词干规定了相应的中文译文。,药物的通用名,药物的化学名 药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的有机化学命名原则命名，母
7、体的选定与美国化学文摘(Chemical Abstract,CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。（注意：取代基的先后顺序与英文命名不同）,举例：,药物化学名的组成：取代基的位置+取代基+母体+官能团,2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物,举例：,化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：对乙酰氨基酚、扑热息痛、Paracetamol商品名：泰诺林、百服宁、必理通,如：盐酸硫胺（VitaminB1）氯化-4-甲基-3（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）噻唑嗡盐酸盐,四、药物
8、化学课程内容和学习方法：,根据药学专业本科生培养目标，本课程主要讨论以下内容：各类药物的发展讨论药物分类或化学结构类型药物化学结构与理化性质的关系药物化学结构与生物活性的关系各类药物中选择典型药物讨论其化学结构、化学名、合成路线、理化性质及应用特点药物研究与开发的途径和方法,第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,中枢神经系统药物,镇静催眠药,抗抑郁药,抗癫痫药,抗精神病药,中枢兴奋药,镇痛药,第一节 镇静催眠药,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,镇静药:使服用者处于安
9、静或思睡状 态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。,1998年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为10%20%。,特点：不同剂量产生不同作用,苯巴比妥,自2001起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症.苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议,但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。,分类：,镇静-催眠,巴比妥类：异戊巴比妥、苯巴比妥,其 它,醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯类：甲丙氨酯 喹唑酮类：甲喹酮 吡咯酮类：佐匹克隆 咪唑并吡唑类：唑吡坦,苯二氮卓类：地西泮（安定）,按化学结构分为
10、三类,小 结,镇静催眠药的结构类型和构效关系异戊巴比妥、地西泮的结构、命名、理化性质、体内代谢及临床用途。奥沙西泮的结构、命名及临床用途。巴比妥类药物的合成方法。,第二节 抗癫痫药 Antiepileptics,1.癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能性失调综合征。,癫痫发作时脑电波闪电活动,2.癫痫发作,大发作(全身-阵挛性发作)小发作(失神发作)精神运动性发作局部性发作癫痫持续状态,癫痫病有三大特点：具有突发性，暂时性和反复发作性。,癫痫发作,3.理想的抗癫痫药,对各种类型的癫痫发作都高度有效。,用药后起效快，持效长，不复发。,在治疗剂量下可
11、以完全控制癫痫的发作。,不产生镇静或其他中枢神经系统的毒副作用。,抗癫痫药的作用：用于防止和控制癫痫的发作,4.分类,环内酰脲类：苯妥英钠,巴比妥类：苯巴比妥,苯二氮卓类：地西泮、氯硝西泮,二苯二氮杂卓类：卡马西平,脂肪羧酸类：普罗加比,磺酰胺类：舒噻嗪,其他,氨基甲酸酯类：眠尔通,5.代表药物,5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedione Sodium,5.1 结构与命名,苯妥英钠 Phenytoin Sodium（大伦丁钠）,巴比妥类：苯巴比妥,苯二氮卓类：地西泮、氯硝西泮,二苯二氮杂卓类：卡马西平,脂肪羧酸类：普罗加比,磺酰
12、胺类：舒噻嗪,其他,氨基甲酸酯类：眠尔通,抗癫痫药,小 结,抗癫痫药的结构类型,苯妥英钠的结构、命名及临床用途。,第三节 抗精神病药Antipsychotics,用以治疗各种精神失常疾患的药物，统称为抗精神失常药。,抗精神失常药,定义：,抗精神病药,抗抑郁药,抗焦虑药,抗躁狂症药,作用特点临床应用,根据,进行分类,分类：,抗精神病药,又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药能在不影响意识清醒的条件下控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状,药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇静作用长期应用一般不产生成瘾性,作用机制,精神分裂
13、症的病因是由于脑内多巴胺（DA）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量所致。,药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。,吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨（泰尔登）二苯氮卓类：氯氮平丁酰苯类：氟哌啶醇 其他：苯酰胺类：舒必利,分 类,三环类,吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨（泰尔登）二苯氮卓类：氯氮平丁酰苯类：氟哌啶醇 其他：苯酰胺类：舒必利,抗精神病药,三环类,小 结,了解：氯氮平的结构特点及临床用途；抗精 神病药物的作用机制。理解：抗精神失常药的结构类型。掌握：氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、命名、理 化性质、体内代谢及临床用途。,第四节 抗抑郁药 An
14、tidepressant,抗精神病药,抗抑郁药,抗焦虑药,抗躁狂症药,抗精神失常药,抑郁症是精神病的一种，表现为情绪异常低落，常有强烈的自杀倾向，并有自主神经或躯体性伴随症状。,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）,5-HT NE抑郁症 缺乏 减少躁狂症 缺乏 过多,分 类,去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）,单胺氧化酶抑制（MAOIs）,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）,其他类,按作用机制,盐酸丙咪嗪,异烟肼,氟西汀,安非他酮,小 结,掌握抗抑郁药的分类及作用机制；丙咪嗪的结构、命名、理化性质、体内代谢及临床用途。熟悉三环
15、类抗抑郁药了解氟西汀结构和临床用途,第五节 镇痛药Analgesics,疼痛是许多疾病的一种常见症状。剧烈疼痛使病人感觉痛苦、血压降低，呼吸衰竭、甚至导致休克，危及生命。,镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物,但这类药品又不同于全身麻醉药，并不影响意识，不干扰神经冲动的传导，也不影响触觉和听觉。,由于这类药物存在麻醉性副作用和成隐性，因此又称为麻醉性镇痛药。联合国国际麻醉药品管理局将本类药物列为管制药品。,大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,解热镇痛药与镇痛药,解热镇痛药 镇痛药作用部位 外 周 中 枢作用靶点 环氧合酶 阿片受体不能代替吗啡类使
16、用 它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,1.分 类,阿片样镇痛药,激动剂：吗啡、哌替啶、可待因、美沙酮,部分激动剂：丁内诺啡,混合的激动-拮抗剂：喷他佐辛,拮抗剂：纳洛酮、纳曲酮,镇痛药分类（按来源分）,吗啡生物碱 吗 啡,半合成镇痛药 二氢埃托啡，丁丙诺啡,内源性镇痛物质 脑啡肽，内啡肽,其他 布桂嗪，曲马多,苯吗喃类 喷他佐辛,吗啡烃类 布托啡诺,氨基酮类（开链）美沙酮，右丙氧芬,哌啶类 哌替啶，芬太尼,全合成镇痛药,2.吗啡生物碱类药物,2.1 发展史,罂粟果实白色浆汁,风干,干燥,棕黑色膏状物,生物碱：吗啡,(药理活性),三萜类,甾类,提取工艺,生物
17、碱,吗啡 9%17%,可待因 0.3%4%,罂粟碱 0.5%1%,蒂巴因 半合成镇痛药的原 料，例：纳洛酮,阿片中至少含有25种生物碱,1804年德国药师从阿片中提取出吗啡；1833年用于临床；1847年确定其分子式为C17H19NO3；1927年确定了吗啡的化学结构；1952年完成了化学合成工作；1968年证明其绝对构型；70年代后逐渐揭示其作用机制。,1900,1973年瑞典和美国都宣告在动物脑内找到吗啡受体。吗啡只是一个外源性镇痛物质，为什么动物体内会存在内源性受体，从而推测人和动物体内可能存在着内源性镇痛物质。1974年从哺乳动物体内发现脑啡肽。1975年证明其结构为两种亚肽,亮氨酸
18、脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin）,含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合，减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放P物质，从而阻止痛觉冲动传入脑内。,含脑啡肽的神经元与疼痛,机理：吗啡与阿片受体结合，兴奋阿片受体，抑制感觉神经末梢释放P物质，阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。,1中枢神经系统,(1)镇痛、镇静 特点：皮下注射5-10mg，即可明显减轻或消除疼痛；有明显的镇静作用;多次用药产生欣快感。,(2)抑制呼吸 机理:直接抑制呼吸中枢；降低呼吸中枢对CO2的敏感性。,(3)镇咳作用：作用强。抑制延脑咳嗽中枢，使咳嗽反射消失
19、。,(4)其他 缩瞳：针尖样瞳孔为吗啡中毒特征。催吐。,（1）消化系统：止泻及致便秘的作用。原因：兴奋胃肠平滑肌，提高其张力;(2)抑制消化液的分泌，使食物消化延缓;(3)抑制CNS，使排便反射减少.,2外周作用,（2）收缩胆道平滑肌：胆道奥狄氏括约肌收缩，胆道排空受阻，胆囊内压力增加，诱发胆绞痛。阿托品可缓解。,（4）其他：收缩平滑肌(支气管、膀胱括约肌)；导致支哮、尿潴留。,（3）心血管系统(1)降压作用：扩张容量血管及阻力血管；抑制血管运动中枢；释放组胺。(2)升高颅内压：因抑制呼吸，引起CO2蓄积而致脑血管扩张。,吗啡的副作用：,1.常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、嗜睡、体位
20、性低血压；,2.耐受性及成瘾性：连续多次用药易产生，一旦停药即出现戒断症状。应连续用药不超过一周。,成瘾的治疗：常用“替代疗法”帮助患者脱瘾。如应用美沙酮或二氢埃托啡两种药物序贯交替使用。,3.急性中毒：大剂量时可出现血压下降、紫绀、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。措施：可注射吗啡拮抗药纳洛酮。人工呼吸、给氧抢救。,4 合成镇痛药,4.1 分类,哌啶类（苯基哌啶类）：哌替啶、芬太尼,芳基丙胺类（氨基酮类）：美沙酮,吗啡烃类：布托啡诺,苯吗喃类：喷他佐辛(镇痛新),小 结,重点药物：吗啡，哌替啶 吗啡的结构、结构特点、性质、作用、结构改造；镇痛药的结构特点合成
21、镇痛药的分类及代表药物哌替啶、美沙酮的结构、命名、作用,第六节 中枢兴奋药 Central Stimulants,中枢兴奋药是能够提高中枢神经系统功能活动的药物。它们对呼吸中枢具有明显的选择性作用。用于抢救各种危重疾病及中枢抑制药中毒引起的中枢性呼吸抑制。,使用应注意，用量过大时,强烈的兴奋导致惊厥。,分 类按照药物作用的选择性和用途分类,大脑皮层兴奋药：咖啡因,促智药,脊髓兴奋药：尼可刹米,促进大脑功能恢复的药物,治疗老年性痴呆的药物,脑代谢激活剂：吡拉西坦,胆碱酯酶抑制剂：石杉碱甲,分 类,生物碱类（黄嘌呤类）：咖啡因、可可 豆碱、茶碱,酰胺类衍生物：尼可刹米、茴拉西坦,苯乙胺类：苯丙胺,
22、其它类：克脑醚,按照化学结构及来源分类,咖啡因Caffeine,1.生物碱类（黄嘌呤类）,三甲基黄嘌呤,咖啡因,可可豆碱,茶碱,1,3,7-三甲基黄嘌呤,3,7-二甲基黄嘌呤,1,3-二甲基黄嘌呤,可可碱N上的H因2,6位两个羰基吸电子的影响，可解离而显酸性。茶碱上的N7参与4,5位双键，8,9位双键和6位羰基的共轭体系，故N7上的H也可解离而显酸性。,可可豆碱,茶碱,但可可碱1位H又受到2，6位两羰基氧原子的电性吸引的影响，而使解离受到制约，而茶碱7位H只受6-羰基氧原子的吸引，受制约影响小，故茶碱的酸性较可可碱稍强。,可可豆碱,茶 碱,咖啡因的1，3，7位无质子可解离，故不显酸性。,黄嘌呤
23、环中N9因参与上述共轭体系，碱性很弱，接近中性。,1,7,3,9,酸性：茶碱可可豆碱;Caffeine不显酸性。,嘌呤类,黄嘌呤类生物碱的电离常数如下表：,本类生物碱因碱性极弱，虽能与强酸成盐，但不稳定，在水或醇中立即分解为游离生物碱及酸。可可碱和茶碱呈微酸性，可遇氢氧化钠生成钠盐，也不稳定，可吸收空气中的二氧化碳而分解。,咖啡因,可可豆碱,茶 碱,可可碱、茶碱和咖啡因具有相似的药理作用，都能兴奋中枢神经系统、兴奋心脏、松弛平滑肌和利尿。但它们作用强弱各不相同。,生物碱类药物的药理作用,+最强；+次之；+最弱,茶碱与乙二胺成盐称氨茶碱，对平滑肌的舒张作用较强，主要用于治疗支气管哮喘。,2,氨茶
24、碱（Aminophylline）,因此，临床上咖啡因主要用于中枢兴奋药，茶碱主要用于平滑肌松弛药（治疗哮喘）、利尿及强心药。,中枢兴奋药,用量过大,中枢神经系统强烈的兴奋,惊 厥,危及生命,（致死量约10g）,咖啡因可可豆碱茶碱,与核酸,组成成分,代谢产物,相似,毒性小,黄嘌呤类化合物的口服吸收效果较好，而且因其结构与核苷酸及代谢产物如黄嘌呤、次黄嘌呤、尿酸的结构相似，故毒副作用较低。,茶碱虽是黄嘌呤类生物碱中利尿作用最强者，由于高效利尿剂的出现，已少用于利尿药。,酰胺类,链酰胺类,内酰胺类,芳酰胺类：尼可刹米,脂酰胺类：克罗乙胺,哌啶二酮类：美解眠,吡咯烷酮类：Piracetam（吡拉西坦，
25、脑复康）,2.酰胺类中枢兴奋药,具有酰胺结构的中枢兴奋药较多，尚难总结出一定的构效关系。,小 结,1.掌握咖啡因的结构、通用名和化学名称、理化性质、体内代谢及用途。,2.熟悉中枢兴奋药的结构类型。,4.了解咖啡因的合成路线。,3.熟悉吡拉西坦的结构、通用名和化学名称及用途。,第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs,内容包括：,第一节 拟胆碱药第二节 抗胆碱药第三节 拟肾上腺素药第四节 组织胺H1受体拮抗剂第五节 局部麻醉药,第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs,N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放
26、增加。,M受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3），腺体分泌增加（M1、M3），瞳孔缩小（M3）等。老年痴呆（M1）,N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。,拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物,直接拟胆碱药：作用并兴奋Ach-受体(M 受体/N 受体)间接拟胆碱药：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加内源性Ach在突触间隙中的量,分类,M受体激动剂胆碱酯酶抑制剂,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
27、。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,一）人工合成的乙酰胆碱类似物,乙酰胆碱（ACh）,方法要点：亚乙基上增加一个甲基取代，水解。乙酰基氨乙酰基，酯基稳定性。,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,S-异构体的活性大
28、大高于R-异构体,二）生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱，Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。,用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼,毛果芸香碱的稳定性,水解和3-差向异构，失活,毛果芸香碱的衍生药物,方法一：制成前药，生物利用度，化学稳定性,方法二：氨甲酸酯类似物，不易水解失活，长效,三）选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1），槟榔碱衍生物 阿尔茨海默病,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Ace
29、tylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林 Tacrine，1993,多奈哌齐 Donepezil，1997,卡巴拉汀，2000 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰
30、他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,不可逆,第二节 抗胆碱药Anticholinergic Drugs,M受体拮抗剂N受体拮抗剂,一、M受体拮抗剂,muscarinic receptor antagonists,作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成M受体拮抗剂,一）茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品Atropine,东莨菪碱Sco
31、polamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,硫酸阿托品Atropine Sulphate,1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化,结构特点：,2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；2个C*，内消旋化，无旋光性,3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故 Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,化学性质：,1、叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈 红色,2、酯键：稳定，碱性下分解成莨菪醇
32、和 消旋莨菪酸,3、Vitali反应,合成M受体拮抗剂的构效关系,n=2,酯基醚也可去掉,-OH-H-CH2OH-CONH2,苯环或碳环,叔胺或季胺取代基：甲基乙基丙基异丙基或形成杂环,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,发展方向：,M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2，窦性心动过缓，心传导阻滞,索非那新 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3，尿频、尿失禁,二、N受体拮抗剂,nico
33、tinic receptor antagonists,N1受体拮抗剂，神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。N2受体拮抗剂，神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents,去极化型肌松药，与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型肌松药，和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无
34、内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。双重作用,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍。起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,二）季胺类,“软药”,软药（soft drugs）：指本身具有治疗作用的药物，能根
35、据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。,硬药（Hard drugs）：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。,第三节 拟肾上腺素药,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,结构：,胺邻苯二酚,通常称为：,儿茶酚胺类拟交感胺类,a1受体激动剂：升高血压和抗休克外周a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压中枢a2受体激动剂：降血压b1受体激动剂：强心和抗休克b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产b3受体激
36、动剂：尚在研究中，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症,临床用途,根据作用方式的分类：,直接作用药：激动受体间接作用药：影响肾上腺素的释放混合作用药,-受体激动剂b-受体激动剂,根据受体选择性的分类：,四、典型药物,一）肾上腺素 ephedrine,(R）-4-2-(甲氧基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚,稳定性,分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。,用途,肾上腺素对和受体均
37、有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。,地匹福林 Dipivefrin：稳定性增强 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼,肾上腺素的前药化,二）盐酸麻黄碱 ephedrine hydrochloride,(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐,特点,属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。a-碳上带有一个甲基，空间位阻不易被MAO代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中
38、枢毒性增大。有2个手性中心，4个光学异构体,混合作用型药物，对和受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。,用途,内容小结,拟胆碱药,抗胆碱药,胆碱受体激动剂：,胆碱酯酶抑制剂：,M受体拮抗剂,N受体拮抗剂,简单构效关系、代表药,机制、分类、代表药,生物碱类：阿托品、结构、性 质、构效关系,合成类：结构通式、构效关系、代表药,生物碱类：代表药，结构特点,合成类：异喹啉类、甾类、软药,拟肾上腺素药,结构类型、与药效及稳定性的关系构效关系稳定性：体内（COMT、MAO）体外（自动氧化、消旋化）典型药物：肾上腺素、麻黄碱,第四节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine
39、 H1 Receptor Antagonists,组胺酸脱羧酶,Histamine,H1受体 支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧 通透性增加，腺体分泌增多导致红肿，变态反应H2受体 激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活 胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，溃疡H3受体 分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制,Histidine,分类,乙二胺类H1受体拮抗剂,具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏
40、。代表药，表3-9,氨基醚类H1受体拮抗剂,第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。,氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。,氯马斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,丙胺类H1受体拮抗剂,与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。代表药，表3-11
41、 第二代，不饱和类似物,N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。S-构型的活性强，急性毒性小。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。前述的Clemastine（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺类）、Loratadine（三环类）和Cetirizine
42、（哌嗪类）都属于非镇静性H1受体拮抗剂。Acrivastine和Cetirizine是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和Loratadine是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。,第五节 局部麻醉药Local anesthetics,定义局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物结构分类酯类，酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路,一、局部麻
43、醉药的结构类型,一）酯类,莨菪烷双环结构并不是必须的,有局麻作用,打开四氢吡咯环，保留苯甲酸酯结构,二)酰胺类局部麻醉药,在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。Lidocaine的发现源于人们对生物碱芦竹碱的化学结构研究。表3-16,三)氨基醚类局部麻醉药,普莫卡因 Pramocaine,奎尼卡因Quinisocaine,四）氨基甲酸酯类局部麻醉药,地哌冬Diperodon,卡比佐卡因Carbizocaine,五）脒类局部麻醉药,非那卡因Phenacain
44、e,二、局部麻醉药的结构与作用,局麻药结构包括三个部分：亲脂性芳香环；中间连接功能基；亲水性胺基亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上Na+通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导,比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因：,酰胺两个甲基,比普鲁卡因更稳定，原因：,水解稳定性氧化稳定性,内容小结,H1受体拮抗剂临床应用分类及代表药马来酸氯苯那敏（结构，命名）,局部麻醉药分类及代表药基本骨架和构效关系普鲁卡因、利多卡因（结构，命名
45、，稳定性，合成）,第四章 循环系统药物 Circulatory System Agents,按药效和作用机制分类,第一节 受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常）第二节 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）第三节 钠、钾通道阻滞剂（心律失常）第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受 体拮抗剂（高血压、心衰）第五节 NO供体药物（心绞痛、心衰）第六节 强心药第七节 调血脂药第八节 抗血栓药第九节 其他心血管系统药物,器官可同时存在不同亚型,心房 1：2 为5：1人的肺组织 1：2 为3：7,-受体的分布,1 心脏 收缩2 血管和支气管平滑肌 舒张,第一节-受体阻滞剂,-adrenergic
46、 block agents,应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛,b-受体阻滞剂分类,非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔非典型的b受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,一、非选择性b-受体阻滞剂,特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔,发现过程,1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和两种亚型20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂3,4-二
47、氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔1050倍,引入易水解基团,软药,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔Pindolol每周只需服12次,波吲洛尔opindolol可产生96h作用,
48、纳多洛尔Nadolol每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼,前药化,前药化,非选择性受体阻滞剂的缺点,用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制,二、选择性1受体阻滞剂,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物,4-醚取代,阿替洛尔,美托洛尔,三、非典型b受体阻滞剂,单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗 同时具1和受体阻滞作用药物对降压有协同作用设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作用的药物用于重症高血压和充血
49、性心衰代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔,拉贝洛尔结构特点,拉贝洛尔光活体与药理作用,R R体：有阻滞作用 称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，-30.6 S R体：有1阻滞作用S S异构体和R S异构体无活性 药用（）,b受体阻滞剂的构效关系,芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构,盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐,SR药用为外消旋体,S构型（左旋体）,理化性质,对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,体内代谢,体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链
50、氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸,合成方法（结构剖析）,内容小结,临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）分类及代表药各类药物结构特点及作用特点简单构效关系：基本结构类型、构型重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）,第二节 钙通道阻滞剂,Calcium Channel Blockers,心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标,离子通道（Ion Channel)的生物学
