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1、,复习 第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药镇痛药中枢兴奋药,异戊巴比妥 Amobarbital,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮,反合成分析：在合成设计中运用逆向思维来设计合成路线方法。切断：反合成分析中合理切割分子的一种手段。合成基元：反合成分析过程中，通过切断得到的、人为的、概念性的、不稳定的、甚至不存在的分子片段或结构信息。,地西泮,吗啡的结构特点：,部分氢化菲 9、13连接成哌啶环 4，5-醚 3-酚羟基；6-醇羟基；7，8双键；17-N-甲基,吗啡可供结构修饰的部位
2、：(1)3位，6位的羟基烷基化，酰基化，氧化。(2)17位的N原子烷基化，酰基化，氧化，季铵化。(3)7,8位双键氢化，加成。(4)14位活泼氢羟化(5)4,5位环氧键开环(6)10位活泼氢卤代,镇痛药化学结构三个共同特点：1、分子中具有一个平坦的苯环；2、有一个叔N，在生理pH环境电离为季铵正离子；3、椅式构象的哌啶环4位以a键与苯环相连，且N与苯环共平面，哌啶环的乙撑基则凸 起于平面前方。,哌替定,相当于Morphine A、D环类似物。1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,可可碱 Theobromine3,7-二甲基黄嘌呤,茶碱 Theophylline1,3-二甲基黄嘌呤,咖啡因
3、 1,3,7-三甲基黄嘌呤,第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs 传入神经 传出神经,外周神经系统,本章内容,拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药、抗肾上腺素药(循环系统)组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药,中枢神经系统,交感神经,副交感神经,运动神经,外周神经系统,与受体结合降解,乙酰胆碱的作用：躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。,问题：乙酰胆碱的特点有哪些？,作用迅猛，生理活性很高，专特性不强。脂溶性不大，不易透过血脑屏障。极易被胆碱酯酶水解。,乙酰胆碱不适合药用,结构不稳定,M受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂,第三章 外周神经系统药
4、物第一节 拟胆碱药,一、M受体激动剂muscarinic receptor agonists,M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂,乙酰胆碱受体的分类,M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2,M受体的结构-G蛋白偶联受体,人类M1受体演绎序列,ACh与M1受体相互作用模式俯视图,M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消
5、化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,M受体激动剂的诞生,乙酰胆碱不适合药用对其进行结构改造,Ach结构分析:1、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分小，易水合而溶于水，易水解。2、酶（乙酰胆碱酯酶，AchE）的催化而水解。,提高稳定性:1、在酯的近旁引入甲基，增加空间位阻。2、以氨甲酸酯代替乙酸酯，通过氨基供e效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。Ex
6、:氯贝胆碱。P61,胆碱酯类M受体激动剂,氯贝胆碱Bethanechol Chloride（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,结构特点,稳定性:1、P-共轭效应。2、-CH3空间位阻效应。性 状:极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。,Bethanechol的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,Cl,-,氯贝胆碱的合成：,胆碱酯类M受体激动剂,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,生物碱类M受体激动剂,生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合
7、物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,Pilocarpine的稳定性,Pilocarpine的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性,氨甲酸酯类似物：长效,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂,乙酰胆碱的生物合成及降解,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,乙酰胆碱酯酶的结构,乙
8、酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙酰化酶的水解,游离酶,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,溴新斯的明Neostigmine Br
9、omide3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,Neostigmine Bromide的结构特点,Neostigmine Bromide的发现,Neostigmine Bromide的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,溴新斯的明的合成,溴新斯的明的合成路线,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Brom
10、ide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,第二节 抗胆碱药Anticholinergic Drugs,M受体拮抗剂N受体拮抗剂,一、M受体拮抗剂 muscarinic recept
11、or antagonists,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,1、茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,硫酸阿托品Atropine Sulphate,托品（莨菪醇）,托品酸（莨菪酸）,酯,稳定性代谢鉴别反应,理化性质,1、酯键，碱性条件下易水解。2、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞
12、变红。3、Vitali显色反应(莨菪酸特有反应)P66。4、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛(苦杏仁异臭)。5、可与多数生物碱显色 剂及沉淀剂反应。,阿托品的立体化学,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,Atropine的半合成类似物,Scopola
13、mine的半合成类似物,支气管胃肠道,2、合成M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,合成M受体拮抗剂的构效关系,1、R1、R2为较大的疏水性基团，如环烃、杂环等。2、R3为OH、CH2OH时可与受体形成氢键，R3也可为H。3、多数X为酯键，但不是必须。4、N为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合。5、n在24之间，n=2最佳。6、R4、R5以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好，也可形成杂环。,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,溴丙胺太林Propantheline Bromide,Propantheline中枢副
14、作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,3、M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,M受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2，窦性心动过缓，心传导阻滞,M受体亚型选择性拮抗剂,索非那新 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3，尿频、尿失禁,二、N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists,N
15、受体的结构及功能神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,N受体的结构,N受体本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体。由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同。每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。,N受体5个亚基及其跨膜结构,乙酰胆碱激
16、动N受体打开离子通道的机制,在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，K外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。,神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents,去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛
17、，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride,化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。,氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride,有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔1012个碳原子是活性必需的。,生物碱类N受体拮抗
18、剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢,生物碱类N受体拮抗剂的优化,以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基,苯磺阿曲库铵,苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-Tubocurarine Chloride的1.5倍，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，
19、是比较安全的肌松药。,Atracurium 的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应,Atracurium的旋光异构体,Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,Atracurium的同型药物,泮库溴铵Pancuronium Bromide,5雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物,2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R,Pancuronium Bromide的同型药物,维库溴铵 Vecuronium Bromide,罗库溴铵 Rocuronium Bromide,哌库溴铵 Pipecuronium Bromide,瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide,课堂小结,1、掌握拟胆碱药(胆碱受体激动剂氯贝胆碱；AChE抑制剂溴新斯的明)的结构特点及性质，了解其合成。2、熟悉抗胆碱药(阿托品、泮库溴铵)结构特点及性质，苯磺阿曲库铵的代谢。3、熟悉M受体拮抗剂的构效关系。,
