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1、第九章 局部麻醉药,四川理工学院-制药工程教研室,Local Anesthetics,麻醉药发明之前的外科手术,第一次公开麻醉手术（）,麻醉药的作用和分类,麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物,麻醉药,全身麻醉药,局部麻醉药,全身麻醉药（General Anesthetics）：作用于中枢神经系统，使其意识、感觉特是痛觉和反射消失，便于进行外科手术局部麻醉药（Local Anesthetics）：作用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉丧失，而不影响意识，便于进行局部的手术和治疗。,局部麻醉药Local Anesthetics,局部使用时能够阻断神经
2、冲动从局部向 大脑传递的药物.在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛.,第一节、局部麻醉药的发展Development of local anesthetics,1.对可卡因的认识和分析阶段2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段3.普鲁卡因的合成和研究阶段4.局部麻醉药的新药研究和发展,1.对可卡因的认识和分析阶段,在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼古柯树叶来止痛。,1860年Niemann从古柯叶中提取到一种生物碱，并命名为可卡因（Cocaine).,1884年 Cocaine作为局麻药正式应用于临床。,1884年科勒（Koller）医生发现了Cocaine的麻醉特点，并把它应用于眼
3、科手术中世界上第一个局部麻醉药。Cocaine的缺点：毒性大，存在严重的呼吸中枢麻痹作用，可导致死亡。不良反应多，如成瘾性（毒品）。不稳定性，水溶液易水解失活。天然产物，来源有限,Willstatter确定了Cocaine化学结构,无麻醉作用,1915年Nobel prize,综合侧链与母环的研究发现，Cocaine结构中苯甲酸酯片段具有非常重要的作用，为必需基团。莨菪烷双环结构可以改造。因此局部麻醉药的研究进入了第二个阶段。,2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段,人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于1890年发现了苯佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并应用于临床。,奥索卡因和新奥索
4、仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐，则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了Procaine。,3.普鲁卡因的合成及研究阶段,第二节、局部麻醉药的结构类型Chemical structures of local anesthetics,对氨基苯甲酸酯类酰胺类氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类,1.对氨基苯甲酸酯类,Procaine的结构改造水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短,苯环上的变化,位阻酯基的水解减慢局部麻醉作用增强,氨基侧链的变化,碳链的变化,2.酰胺类,3.氨基酮类,如何制备？,4.氨基醚类,5.氨基甲酸酯类,第三节、典型药物,性质：,水解性：,酸、碱和体内酯酶均能促使水解。
5、在酸性条件下水解较慢，在碱性条件下水解加速，水解反应如下所示。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。,芳伯胺的性质：,碱性：,The preparation of procaine hydrochloride,原料的合成：,体内代谢,.水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可由尿排出，或形成结合物后排出后者30%随尿排出.其余可继续脱氨、脱羟基和氧化后排出临床应用：盐酸普鲁卡因具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。,盐酸利多卡因Lidocaine hydrochloride,The synthesis of lidocaine hydro
6、chloride,代谢途径：,Lidocaine在体内大部分经肝脏代谢。,Lidocaine的临床应用,盐酸罗哌卡因Ropivacaine hydrochloride,结构特点及临床应用：,Synthesis of Ropivacaine hydrochloride,第四节、局部麻醉药的构效关系Structure-Activity Relationships of Local Anesthetics,第五节、局部麻醉药的作用机理Action mechanism of Local Anesthetics,能够阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接与神经细胞膜上电压门控钠离子通道相互作用，使神经纤维兴奋阈值升高，膜通透性降低，阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局麻作用。,思考题：,1.写出下列药物的结构式：普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、达克罗宁2.简述局麻药的SAR？3.普鲁卡因有哪些性质？4.普鲁卡因、利多卡因的合成？,
