药物合成中的相转移催化反应正式.ppt

《药物合成中的相转移催化反应正式.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物合成中的相转移催化反应正式.ppt（59页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、第八章 药物合成中的相转移催化反应,第一节、概述,第二节、相转移催化的原理,第三节、相转移催化剂的种类,第四节、相转移催化剂的制备,第五节、影响相转移催化反应的因素,第六节、相转移催化反应在药物合成中的应用实例,第一节 概述,相转移催化反应（Phase Catalysta transfer reaction）：有相转移催化剂参与的化学反应称为相转移催化反应，是上世纪七十年代初发展起来的合成新技术。相转移催化剂（Phase transfer catalysts 简称PTC）：是一种新的有机试剂，在非均相反应中，它能使水相中的反应物转入有机相，从而改变了离子的溶剂化程度，增大离子反应活性，加快反应

2、速度，简化处理手续。这种试剂称为相转移催化剂。,第一节 概述,第一节 概述,1971年Starks将这一过程叫做”相转移催化“,第一节 概述,相转移催化反应技术在制药工业中的应用,巴坎西林,第二节 相转移催化反应的原理,两分子发生化学反应最起码的反应条件是分子间必须发生碰撞，如果两分子不靠在一起，不管其中一个分子的动能有多大，也无法与另一个分子发生反应。有机反应一般在均相中进行，但若参加反应的反应物不溶于同一溶剂，如有的溶于有机溶剂有的溶于水两相中，这类反应的速度很慢（只在两相界面上进行），效果很差，甚至不能反应。,第二节 相转移催化反应的原理,解决这类问题的方法：剧烈搅拌：使两相充分接触，反

3、应仅发生在两相界面；加非质子性极性溶剂：如：DMSO，DMF等，使阳离子溶剂化，因此使盐类溶于其中，同时有机物也溶于其中。当使用阳离子溶剂化的溶剂时，与阳离子相对应的阴离子却不易溶剂化，因而使阴离子非常具有反应性。加一种使阴离子溶剂化的溶剂，使阴离子溶剂化，使阳离子暴露出来发生化学反应。加相转移催化剂：相转移催化剂的阳离子是亲油性的，阴离子是亲水性的，如：季铵盐、季磷盐等，因此既可溶于水相也可溶于油相。在PTC反应未普遍采用时，对于非均相反应多采用前三种方法来提高反应速度。PTC反应的真正价值在于它有普遍性，可在温和的条件下使用，有催化作用。,使用非质子溶剂存在的问题：价格昂贵精制干燥困难，难

4、易在无水状态下保存，反应后回收困难。,第二节 相转移催化反应的原理,条件：有一个互不混溶的二相系统，其中一相（一般为水相）为碱，或含有起亲核试剂作用的盐类。另一相为有机相，其中含有与上述盐类起反应的有机物。因为含盐的那一相不溶于含有机作用物的一相，因此在二相的界面无任何变化就不发生化学反应。在上述系统中加入相转移催化剂（一般为季铵、季磷的卤化物或硫酸氢盐），由于PTC既可溶于水也可溶于油相。因此：,相转移催化反应的原理（以季铵盐或季磷盐作PTC时）,第二节 相转移催化反应的原理,在水相中：,在有机相中：,第二节 相转移催化反应的原理,第二节 相转移催化反应的原理,第三节 相转移催化剂的种类,（

5、1）相转移催化反应与有机类型反应的区别：PTC反应是一种方法，是一种技术，与有机类型反应不同，有机反应的许多类型反应均可采用该方法。如：二氯卡宾的制备、烷基化、醚化等均可采用该方法。（2）相转移催化剂应具有的性能首先应具备形成离子对的条件，即结构中含有阳离子部分，便于与阴离子形成有机离子对（如：季铵盐、季磷盐等），或能与反应物形成复离子（如：聚醚类化合物）的能力；必须有足够的碳原子数。无论是鎓盐还是聚醚，必须有足够的碳原子数可以使生成的离子对具有亲有机溶剂的能力。R基团的位阻尽可能小，R基团一般为直链居多。在反应条件下应是化学稳定的，并便于回收。,8.3.1 季盐类相转移催化剂（季铵盐、季磷盐

6、）季铵盐是使用最广泛的一类催化剂，结构（R4N+X-）中四个烷基的总碳数一般应大于12，R基一般为C2C16左右。,第三节 相转移催化剂的种类,下列两种季铵盐可作为相转移催化剂吗？（1）、C6H5CH2N（CH3）3.Cl（2）、N（CH3）4.Cl,常用的相转移催化剂：,TEBA：(CH3CH2)3N+CH2C6H5.Cl-(C4H9)4N+X-(X=I,Br,HSO4)Alaquat 336:R3N+CH3.Br-(M=503),R3部分可为C8H17也可不同，为混合物，工业上多采用。Adogen 464：R3N+CH3Br-（M=457），R不确定，多为混合物，工业上多用。,第三节 相转

7、移催化剂的种类,第三节 相转移催化剂的种类,第三节 相转移催化剂的种类,8.3.2 聚醚类相转移催化剂,第三节 相转移催化剂的种类,冠醚未实现工业化的原因：较难制备，价格贵；毒性大（长期接触与人体内阳离子结合）。,（2）开链聚醚（工业中多用来作为相转移催化剂）。如：聚乙烯醚，属于非离子型表面活性剂，价廉并有大量供应。本身既可作溶剂又可利用其若干环氧乙烷单元与阳离子络合而将无机盐溶解成均相，显示冠醚的PTC作用，故又称为宿主溶剂。,第三节 相转移催化剂的种类,相转移催化树脂 为解决相转移催化剂的分离和回收问题，将鎓盐、冠醚和开链聚醚等连接在聚苯乙烯树脂上。该催化剂可以进行固-液-液三相催化反应。

8、,第三节 相转移催化剂的种类,8.3.4 手性相转移催化剂 应用手性催化剂进行不对称催化合成。,第三节 相转移催化剂的种类,第四节 相转移催化剂的制备,8.4.1 季铵盐类相转移催化剂的制备,第四节 相转移催化剂的制备,第四节 相转移催化剂的制备,第四节 相转移催化剂的制备,第四节 相转移催化剂的制备,8.4.2 冠醚类相转移催化剂的制备,第五节 影响相转移催化反应的因素,8.5.1 反应溶剂的影响与选择选择反应溶剂时，应考虑到相转移过程中所形成的离子对在二相中的相平衡和该溶剂对离子对中阴离子的溶剂化作用，即凡反应溶剂对于相转移离子对的提取率高和对离子对中阴离子的溶剂化小者一般反应良好。相转移

9、反应中应用的溶剂均是无质子极性或极性很小的溶剂，如：氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃等。醇类和硝基苯则由于对阴离子的溶剂化倾向大，对反应显示了抑制作用，即使是无质子极性溶剂，由于极性不同，对参与反应的活性离子对的结合强度亦不同。,第五节 影响相转移催化反应的因素,在-双酮基衍生物的烷基化反应中有烯醇式和酮式的互变异构，烷基化产品即有C-烷化和氧烷化两种可能。极性大的溶剂与离子对结合很弱，有利于形成O-烷基化产物。在极性很小的溶剂中则相反，主要生成C-烷基化产物。,例：乙酰丙酮烷基化,第五节 影响相转移催化反应的因素,8.5.2 相转移催化剂的选择和用量,季铵盐目前应用最多，多用于液液相

10、（以水有机溶剂最多）催化。冠醚类近年来使用也逐渐增多，可用作固液相催化。碱性介质中多用：TEBA、TBA酸性介质中(C4H9)4N+HSO4-。季铵盐分子结构上烷基的大小与催化效果影响很大：烷基的碳原子数多则亲油性大，可增加离子对在非极性或极性较小的溶剂中的溶解度，但四个烷基的碳原子总数相当大时，水溶性即甚差，不能用于液液相的反应；反之，四个烷基均较小时，在有机相中的提取效果很差，亦不利于反应的进行。因此在选择季铵盐的时候既要考虑此季铵盐的水溶性，又要考虑所形成的活性离子对后的脂溶性。,第五节 影响相转移催化反应的因素,例如：下面甲、乙两种催化剂：,第五节 影响相转移催化反应的因素,当甲、乙的

11、用量相同时（均为1%克分子数），催化反应速度：甲：乙=3.5:1.0;原因：a、甲分子中位含一个羟基，亲水性增加；b、甲、乙脂溶性均较大（R基团达到含碳原子数为12）。,第五节 影响相转移催化反应的因素,催化剂的用量一般为0.01-1%克分子/反应物克分子，用量增加翻译速度增加，但用量过大，会产生一些副反应，使产品质量下降。如：在制备双苯磺酰基哌嗪中，发现催化剂TEBA用量大时，结果产品中粘性杂质增多，当用量为反应物重量的0.5-1%时，所得粗品的熔点即符合要求。其原理如下：,第五节 影响相转移催化反应的因素,催化剂用量增大，分子中存在的两个酸性原子都成了离子对，同时与两个二溴丙烷分子烷基化，

12、使链形取代副反应增加，而形成发粘的低聚物，致使分离困难和收率降低。,Vc 中间体的合成,第五节 影响相转移催化反应的因素,第五节 影响相转移催化反应的因素,可见，再增加TEBA 的用量无意义，有时增加催化剂过多，产品不易分离。,8.5.3 相转移催化剂中水的作用,一般在相转移催化反应中，为使反应物溶解和离子化，加入适量水是必要的，但是加入过多会降低反应物和碱的浓度而使反应速率变慢。对于液固催化反应过程也不能完全无水，适量的水会起重要的作用。,第五节 影响相转移催化反应的因素,8.5.4 影响相转移催化的其他因素,搅拌对反应速率的影响 搅拌良好可缩短反应时间。适当提高搅拌速度对反应有利，但并非万

13、能。卤离子性质对反应的影响 当用于烷基化反应时，烷基化剂卤代烃（RX）含有卤原子，同时季铵盐R4N+X-也含有卤原子，反应：,第五节 影响相转移催化反应的因素,第五节 影响相转移催化反应的因素,当NaCN与RX平衡时X-/CN-=0.2 则：X QCN Cl 85%Br 20%I 0.3%可见，碘离子对催化剂作用有抑制作用。,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.1 碳原子上的烷基化反应8.6.1.1 相转移催化烷基化反应的原理 C-C，C-N和C-O键的形成是有机化学的核心问题。烷基化反应中活化特定部位的碳原子使之容易发生烷基化反应。提高其选择性是烷基化反应的关键。具有活泼氢的碳

14、原子的烷基化反应，通常需要强碱作为脱质子剂。而相转移催化反应，则具有活泼氢的碳原子烷基化可以在相对温和的条件下进行。,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,相转移反应的速率的因素：离子对与季铵盐在两相中的分配系数 烷基化剂的活性 反应物浓度 有机溶剂的性质、温度和搅拌速率等。,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.1.2 相转移催化烷基化反应在药物合成中的应用(1)反应条件更为温和、简化操作。例1：咳必清中间体-环戊基苯乙腈：原生产工艺是苯乙腈与1，4二溴丁烷以固体氢氧化钠为缩合剂，在无水的条件下进行反应。,该反应极易发生冲料和固罐事故

15、，改用PTC反应后不需要无水操作，环合后可省去减压分馏，反应平稳，消除了冲料、固罐等事故，环合水解收率由60%提高到90%，以氯代溴成本也大大下降。,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,（2）采用相转移催化反应可以提高反应的选择性。具有多个反应中心时，反应条件不同，可以得到不同产物。具有多个活泼氢时，烷基化时可以产生一烷基化或多烷基化的产物。采用相转移催化反应，单烷基化收率大大增加。-二羰基化合物烯醇化倾向较大，烷基化容易产生O-烷基化产物。但在甲苯或苯中进行相转移催化反应，可以大大减少O-烷基化产物。（3）提高反应物的活性。,第六节 相转移催化

16、反应在药物合成中的应用,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.2 碳负离子与羰基及其他亲电试剂的反应8.6.2.1 醛醛缩合制备-羟酮衍生物,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.2.2 韦悌希-荷钠（Wittig-Horner）反应 Wittig试剂系由卤化磷盐在无水溶剂中加入强碱如：C4H9Li，RONa，NaOH 和CH3SOCH2-等制得。,老工艺：,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,老工艺,相转移催化反应,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.2.3,不饱和砜的合成,不饱和砜一般由相应的砜在碱催化作

17、用下形成碳负离子，再与羰基化合物缩合而得。该反应可以用相转移催化剂催化合成，产物的构型专属性比较强。,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.2.4 Ressert化合物与醛、酮及烯醇酯的缩合 喹啉或异喹啉衍生物与氰化钾和酰氯生成的加成产物称为Ressert化合物。传统的Ressert化合物是在丁基锂或氢化钠催化下与醛或酮或者烯醇酯反应得到相应的缩合产物，现在采用相转移催化方法，条件温和且收率高。,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.2.5 Darzens缩合-卤代腈或-卤代酸酯与醛、酮缩合得到缩水甘油腈，即Darzens缩合，该反应一般在强碱作缩合剂，反应条件剧烈。采

18、用相转移催化剂可以简化Darzens反应的工艺，特别对-卤代腈的缩合效果好。,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.3 醚类化合物的合成8.6.3.1 相转移催化的Williamason合成醇在强碱存在下与卤代烃反应生成醚的反应即Williamason反应。采用相转移催化剂可以在氢氧化钠水溶液中，用季铵硫氢酸盐作催化剂，shirt伯醇或仲醇反应得到各种醚，收率高，方法简单，缩短反应时间。,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,因为季铵盐的阳离子选择性地和OR-结合二不是与OH-形成离子对。反应快慢取决于醇和卤代烃的结构。一般伯醇比仲醇活性高，反应容易进行，叔醇由于空间位阻大而反

19、应比较困难。对卤代烃而言，伯卤代烃仲卤代烃。卤代烃的活性也影响反应的活性，氯化物溴化物碘化物,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.3.2 甲基化、苯基化和酚的甲氧甲基醚形成甲氧甲基醚是一种保护酚羟基的方法。8.6.3.3 由二卤甲烷制备双醚（1）合成杂氧环的方法。（2）1,2-二羟基芳烃的羟基保护方法。,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.4 酯类的合成卤代烃与羧酸的酯化，以往都是采用羧酸的钠盐或银盐在无水条件下制备。如果采用相转移催化反应，加入相5%左右的相转移催化剂，并以叔胺为去酸剂，在有机溶剂中反应，可以显著地提高活性，加快反应速率，操作条件温和。,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.5 氮原子的烷基化反应,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.6 二氯碳烯的生成和应用,第六节 相转移催化反应在药物合成中的应用,8.6.7 氧化和还原反应,