药物合成控制方法与策略.ppt

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1、第十章 药物合成控制方法与策略,药物合成的控制问题：在底物分子的特定位置上进行特定的反应，即在复杂分子的合成过程中，若分子中有两个或多个反应活性中心时，使反应试剂按预期的设想只进攻某一部位或官能团。,使药物合成反应具有控制性的三种策略：一、选择性反应的利用；二、导向基的应用，包括活化基、钝化基、阻断基和保护基 等导向基的应用；三、潜在官能团的应用。,10.1 选择性反应的利用 反应的选择性（selectivity）是指在某一给定条件下同一底物分子的不同位置或方向上都可能发生反应时生成几种不同产物的倾向性。,选择性合成反应的类型,化学选择性区域选择性立体选择性,合成反应选择性的影响因素：反应物或

2、官能团特定的结构环境（构造、构型、构象环境）2.特定的反应试剂；3.特定的催化剂；4.特定的反应介质反应的pH值5.特定的反应溶剂6.反应温度,9.1.1 化学选择性的利用 化学选择性（chemoselectivity）是指不使用保护或活化等策略，使分子中多个相同或不同官能团发生某一个反应的倾向性，也就是指反应试剂对不同官能团或处于不同结构环境下的相同官能团的选择性反应。,（1）亲电加成化学选择性：烯键 炔键（2）亲核加成化学选择性：烯键 炔键（3）氧化反应化学选择性：烯键 炔键（4）还原反应化学选择性：烯键 炔键,10.1.1.1 不同官能团的选择性1烯键与炔键的选择性反应,2常见官能团的选

3、择还原,各种官能团被还原的活性次序为:,利用官能团催化氢化的活性差异，可实现不同官能团共存时的选择性还原。例如：,化学选择性催化氢化不仅与催化剂相关，也与反应温度相关，一般说来，反应温度愈高化学选择性愈差。,还原剂的化学选择性 金属氢化物LiAlH4活性高，但选择性差，它可把醛、酮、羧酸衍生物还原成醇（或胺）。而NaBH4活性差一些，但选择性较高，尤其是对酰氯、醛、酮的还原较快，而对酯和硝基化合物几乎不起作用。例如：,醛和酮的选择性还原:一般情况下醛基的活性比酮基高一些，在特定的条件下醛基可优先反应，而在另外一些情况下也可使酮基优先还原。例如：,3选择性酰化试剂的活性次序 常见的酰化剂反应活性

4、大小顺序如下：RCOCl RCH=C=O(RCO)2O RCO2Ph RCO2R RCOOH RCONHR 当两种酰基共存于同一分子时，活性较高的酰基优先反应。若想让活性较低的酰基反应，需先把它转化为活性更高的酰基再进行反应。例如：,由于羧酸衍生物的胺解比醇解容易，因此当分子中同时存在氨基和羟基时，酰化反应将优先发生在氨基上。例如，扑热息痛的合成就是利用这一化学选择性反应。,10.1.1.2 处于不同结构环境的相同官能团的选择性 1.羟基的选择性反应伯醇羟基被氧化活性 酚羟基,伯醇羟基被氧化活性 仲醇羟基,1OH2OH的逆向选择性氧化剂:Ph3C+BF4-,同一种羟基（如均为仲醇羟基），也可以

5、因其构造或空间环境的不同而发生化学选择性反应。例如：,烯丙位羟基活性较高，在其他羟基存在下可被优先选择氧化。例如：,酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核性降低，故酚羟基的酰化一般比醇羟基困难，例如对羟基苯甲醇用乙酸酐/吡啶酰化时，酰化反应优先发生在醇羟基上。然而，若改用刘易斯酸（如BF3Et2O）催化,则酰化反应发生在低活性的酚羟基上。,此处化学选择性的改变是由于醇羟基比酚羟基更容易与刘易斯酸形成络合物（RO+BF3-），致使醇羟基的酰化反应受阻，酰化反应选择性发生在酚羟基上。,2.羰基的选择还原 羰基也会因其还原剂或化学环境的不同而发生选择性的还原反应。例如:,饱和酮优先还原,不饱和酮优先还

6、原,空阻小的酮优先还原,3 氨基的选择性酰化 当脂肪胺和芳胺共存时，可通过调节溶液的pH来进行选择性单酰化。例如：,10.1.1.2 两个完全相同官能团的选择性1.选择性试剂的利用,硫氢化钠（铵）、硫化物以及二氯化锡都是还原芳环上硝基的选择性还原剂，不仅像上例中有数目上的选择性，还有芳环位置上的区域选择性。例如：,2.利用环酐合成 对称和不对称的环酐作为酰化剂时，因其中一个酰基发生亲核反应后，另一个酰基转化为活性较低的羧基(或羧酸盐)，因而可以利用环酐的单点酰化反应合成二元酸的不对称羧酸衍生物。,丁二酸氢乙酯,例1：由丁二酸合成丁二酸氢乙酯。,例1：由 合成,例3：由 合成化合物,10.1.2

7、 区域选择性 区域选择性（regioselectivity）是指试剂对底物分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同位置异构产物的选择情况，亦即使某个官能团化学环境中的某个特定位置起反应而其他位置不受影响的倾向性。如酮基的两个-位，不对称环氧乙烷衍生物两侧位置上的选择反应以及,-不饱和体系的1,2-和1,4-加成反应等。区域选择性规律：如不对称烯烃亲电加成的马氏规则、卤代烃和醇类化合物的分子内消除反应中查依采夫规则、季铵碱热消除反应中的霍夫曼规则、芳香环亲电取代反应的定位规则。,介质的酸碱度对不对称酮反应区域的影响：,10.1.2.1 酮的区域选择性反应 具有两个不同-碳的不对称酮若在某一端的-位

8、上引入吸电子基，会使酮的-位的亚甲基活化并优先发生亲核反应，从而得到区域选择性反应的目的。,碱性介质中反应主要发生在取代基较少的-碳上；酸性介质中反应主要发生在取代基较多的-碳上。,合成：,10.1.2.2 Diels-Alder反应的区域选择性不对称双烯体与不对称亲双烯体的Diels-Alder反应具有“邻、对位”定位的区域选择性。例如：,分析：,1.0.1.2.2,-不饱和羰基化合物的区域选择性反应,-不饱和羰基化合物的1,2-和1,4-加成反应在区域上形成两种选择性产物。,-不饱醛和酰氯倾向于直接加成(1,2-加成)，而相应的酮和酯多半倾向于Micheal加成(1,4-加成)；强碱性亲核

9、试剂如RLi、NH2、RO-、H-等倾向于直接加成，而弱碱性亲核试剂如R2CuLi、RS-、RNH2及稳定碳负离子倾向于Micheal加成。格氏试剂RMgX的1,2-加成和1,4-加成的区域选择性较差。但这些规律不很可靠。,使用Cu()作催化剂能使格氏试剂或RLi按1,4-加成进行，它能催化迈克尔加成，而不能催化与酮的直接加成。,烯键的选择性还原：,立体选择性反应 是指可能生成两种或两种以上立体异构产物但实际上主要生成其中一种异构体的反应。,10.1.3 立体选择性与立体专一性 如何控制产物的立体构型是设计合成路线考虑的重要问题。控制目标分子立体构型的策略就是正确的应用立体选择性反应。,立体专

10、一性反应 由具有立体异构的反应物参与的立体选择性反应称为立体专一性反应。,立体选择性反应的类型,顺反异构立体选择性反应对映异构立体选择性反应非对映异构立体选择性反应,Lindlar催化剂：Pd-BaSO4-喹啉P-2型Ni：在乙醇中制备的硼化镍Ni2B（在水中制备的硼化镍为P-1型Ni）P-2Ni催化活性小于P-1Ni,但立体选择性高 醛或酮经Wittig反应生成烯烃的立体化学与叶立德的性质有关，稳定的叶立德以E型产物为主，不稳定叶立德主要生成Z型产物。溶剂也是影响产物顺反异构的重要因素（详见第2章）。,10.1.3.1 双键顺/反立体选择性控制 双键顺反异构的选择控制主要有两种控制：一种是通

11、过炔烃的立体控制还原，另一种是通过Wittig反应控制。,双烯体的立体结构也保留到产物当中。例如：,10.1.3.2 Diels-Alder反应的立体选择性 Diels-Alder反应中，顺式亲双烯体给出顺式产物，反式的亲双烯体给出反式产物。,10.1.3.3 22环加成反应的立体选择性 22光环加成反应与Diels-Alder反应一样，两个反应物的立体化学通常重现于产物中（详见于第4章）。下面仅举一例说明：,10.1.3.4 烯烃顺反异构体在加成反应中的立体选择性 链状或环状烯烃在各类加成反应中因加成反应的历程不同而呈现不同的立体选择性和立体专一性。,具有顺反异构的烯烃反应物在上述立体选择性

12、加成反应呈现其立体专一性，一般说来，在顺式立体选择性加成反应中，它们呈现“顺赤反苏”的立体专一性；在反式立体选择性加成反应中，它们呈现“顺苏反赤”的立体专一性。,烯烃在催化氢化反应、与OsO4或冷稀KMnO4的邻二羟基化反应及硼氢化氧化反应中呈现顺式加成的立体选择性；烯烃在与Br2、I2、HOBr、HOI、ICl、IBr、BrCld 亲电加成反应、与过氧酸的氧化水解反应中呈现反式加成的立体选择性。,反式加成规律：“顺苏反赤”,顺式加成规律：“顺赤反苏”,练习,指出下列反应到选择性类别：,化学区域立体,练习,指出下列反应到选择性类别：,区域,区域，化学,区域，化学,10.2.1 活化导向基 由于

13、引入导向基，分子中的某一部位比其他部位更容易发生反应，即此时导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。,10.2 导向基的应用 对一些无法进行直接选择的官能团，常常在反应前引入某种控制基团来促使选择性反应的进行，待反应结束后再将它除去，这种预先引入的控制基团叫做导向基，它的作用是用来引导反应按需要、有选择地进行，它包括活化基、钝化基、阻断基、保护基等。一个好的导向基应该既容易接上去又容易去掉。这种控制因素的引入，一旦达到目的后又要除去，即在整个合成过程中增加了“引入”和“除去”两个步骤，从这个意义上讲，运用导向基的“效率”较差。因此，这种控制因素是不得已才使用的一种方法。,例1：1,3,5-三

14、溴苯的合成。分析：要想在苯环上直接溴代是不能获得目标分子的，因为当一个溴原子取代后，第二个溴原子不能进入它的间位；而且溴原子是钝化苯环的取代基，当第一个溴取代后，第二、三个溴的取代就变得较难。此时应考虑使用活化导向基。,合成：,合成：,例2：化合物 的合成。分析：目标分子是一个甲基酮，可以考虑用丙酮为原料来合成。但若选用乙酰乙酸乙酯为原料效果会更好，因为相对于丙酮而言，乙酰乙酸乙酯本身就带一个活化导向基酯基，能使反应定向进行，而且乙酰乙酸乙酯又非常易于制得。.,合成：,10.2.2 钝化导向基与活化导向基正好相反，钝化导向基起钝化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。,例：对溴苯胺的合成。分析：

15、如果用苯胺直接溴代，将会有邻、对位的多溴代产物生成。因此，需要先将强定位基氨基钝化，同时又不能改变其定位作用。此时如果把氨基（NH2）转变成乙酰氨基（NHCOCH3），再进行溴代，即可获得目标分子。这是因为NHCOCH3是一个比NH2活性低的邻对位定位基，此时溴代主要产物是对溴乙酰苯胺。最后水解除去乙酰基。,10.2.3 阻断基 阻断基（blocking group）也是一种导向基它的引入可以使反应物分子中某一可能优先反应的活性部位被封闭，目的是让分子中其他活性较低的部位发生反应并能顺利引入所需要的基团，等目的达到后再除去阻断基。常用的阻断基有SO3H、COOH、C(CH3)3，X等，它们是通

16、过封闭某些特定位置来起导向作用的。,例1：邻硝基苯胺的合成分析：氨基是强活化苯环的邻对位定位基，要想获得邻位取代的硝基苯胺须考虑将对位封闭，当邻位硝化以后再除去对位的阻断基。通常选用SO3H作为阻断基。,评价：此合成路线使用了钝化导向和阻断导向双重控制手段。,例2：试设计2,6-二氯苯酚的合成路线 分析：与上例同样的原因，本题也须使用阻断基，因为芳环上的傅-克反应是可逆的，在此选用叔丁基作为阻断基。,合成：,例 3：试合成4溴-1,3-苯二酚。分析：合成此目标分子的起始原料应为间苯二酚，因羟基属于强活化的邻对位定位基，若直接溴代将会生成多元溴代产物。利用酚易羧化，羟基芳香酸的羧基在羟基邻、对位

17、容易脱羧的特性，可选用COOH作为阻断基，暂时封闭羟基的一个活泼的邻位（或对位），此阻断基也可视为是一钝化导向基，因为羧基是芳环亲电取代反应的致钝基，在原料分子中引入羧基，即阻断了一个可能被溴代的活性部位，同时降低了苯环上的电子密度，使溴代反应控制在一元溴代阶段。,例4：原小檗碱类生物碱的合成,合成：,合成分析：此例是以卤素为阻断基。卤素作为阻断基曾被广泛应用于指定位置的关环，它可以阻断芳环最活泼的位置（羟基或甲氧基的对位），引导环合反应发生在指定的位置（羟基的邻位）。应用卤素阻断基有其优越性，因为它们可以用高度选择性反应脱除。脱卤的方法很多，常见的有Na-Hg/NaOH，Raney Ni/E

18、tOH或氢化铝锂等还原剂。在中间体（）的B环中，苄氧基的对位（6位）如不用溴占据，直接脱苄基，将得到不含溴的中间体，这时由于B环羟基的对位（6位）比邻位（2位）活泼，后续的Mannich反应将可能在对位发生，关环生成非预期的副产物（）。若将（）先溴化，溴进攻较活泼的苄氧基的对位而得（），再脱去苄基，因B环羟基的对位已被溴阻断，可使Mannich反应选择性发生于B环羟基的邻位，最后经氢化铝锂还原脱溴，得到所要的目标分子（）。,10.2.4 保护基 在药物合成过程中，其原料或中间体往往属于多官能团化合物，为了实现合成目的，需要在分子中特定的位置或特定的官能团发生指定的反应，若该部位反应活性高于分子

19、中其他部位，则可以利用化学或区域选择性反应达到预期合成目的，若该部位反应活性低于分子中其他部位或指定的反应试剂会对其他部位的官能团产生破坏作用时，需要利用保护基将分子中其他部位的高活性官能团保护起来。此种合成控制手段称为官能团的保护。在选择保护基时应遵循以下原则：,（1）易于与被保护基团反应，且除被保护基团外不影响其他基团；（2）保护基团必须经受得起保护阶段的各种反应条件；（3）保护基团易于除去。,10.2.4.1 碳氢键的保护 在药物合成中碳氢键不如其他官能团引起人们的关注，但是有些合成中间体的碳氢键在合成中起重要作用，需加以保护，才可使反应顺利进行。,炔氢的保护：乙炔及末端炔烃中的炔氢较活

20、泼，它可以同活泼金属、强碱、强氧化剂及有机金属化合物反应。常用的炔氢保护基为三甲硅基。将炔烃转变为格氏试剂后同三甲基氯硅烷作用，即可引入三甲硅基。该保护基对于金属有机试剂、氧化剂很稳定，可在使用这类试剂得场合保护炔基。例如：,合成：,10.2.4.2 羟基的保护 羟基是一个活性基团，它能够分解格氏试剂和其他有机金属化合物，本身易被氧化，叔醇还容易脱水，并可发生烃基化和酰基化反应。所以要进行某些反应时，若要保留羟基，就必须将它保护起来。醇羟基常用的保护方法有3类：醚类、缩醛或缩酮类及酯类。,1 转变成醚（1）甲醚 用生成甲醚的方法保护羟基是一个经典方法。通常使用硫酸二甲酯，在氢氧化钠或氢氧化钡存

21、在下，在DMF或DMSO溶剂中反应而得。该保护基很容易引入，且对酸、碱氧化剂和还原剂都很稳定。其主要特点是难于脱保护，用氢卤酸回流脱保护基条件比较剧烈，常使分子遭到破坏，只有当分子中其他部位没有敏感基团时才适用。,（2）叔丁醚 将醇的二氯甲烷溶液或悬浮液在H2SO4或BF3-H3PO4复合物存在下，在室温与过量的异丁烯作用，可得到叔丁醚。叔丁醚对碱及催化氢化是稳定的，但对酸敏感，其稳定性低于甲醚和苄醚。脱保护基通常用无水CF3COOH或HBr-CH3COOH溶液。此方法的缺点是由于脱保护基所用的酸性条件较剧烈，当分子中存在对酸敏感的基团时不适用。,（3）苄醚 苄基广泛用于保护糖类及氨基酸中的醇

22、羟基。它对碱、弱酸、氧化剂及LiAlH4等是稳定的，但在中性溶液及室温条件下很容易被催化氢化。通常采用催化氢解或者用金属钠在乙醇（或液氨）中还原除去。例如：,（4）三甲硅醚 该法用于保护糖类、甾类及其他醇羟基。通常引入三甲基硅基保护基所用的试剂有三甲基氯化硅和碱；六甲基二硅氨烷。在含水醇溶液中加热回流即可除去苄基。,醇的三甲硅醚对催化氢化、氧化、还原反应是稳定的，该保护基可在非常温和条件下引入和除去。其缺点是对酸和碱敏感，只能在中性条件下使用。由于三甲硅醚的上述缺点，在合成中用此法保护羟基应用得较少。现已被较稳定的叔丁二甲硅醚代替，后者可在碱性条件下使用，反应完成后用氟代四丁胺处理，很容易脱去

23、保护基。,2 转变成酯 醇与酰卤、酸酐作用生成羧酸酯；与氯甲酸作用生成碳酸酯。所生成的酯在中性或酸性条件下比较稳定，因此可在硝化、氧化和形成酰氯时用生成酯的方法保护羟基。保护基团可通过碱性水解除去，或在锌-铜的乙酸溶液中除去。,3 转变为缩醛或缩酮 2,3-二氢-4H-吡喃（二氢哌喃）在酸的催化作用下，与醇类起加成反应，生成四氢吡喃醚衍生物。这是最常用的醇羟基的保护法之一。此保护基广泛用于炔醇、甾类及核苷酸的合成中。,四氢吡喃醚衍生物的制备常用溶剂有氯仿、乙醚、乙酸乙酯、二氧六环、二甲基甲酰胺（DMF）等；常用的酸性催化剂有氯化氢、对甲苯磺酸、三氯氧磷等。,四氢吡喃醚为混合缩醛，能耐强碱、格氏

24、试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃基化和酰基化试剂。在温和的酸性条件下水解脱去保护基，因此此保护基不适用于在酸性介质中进行的反应。,10.2.4.3 氨基的保护 伯胺和仲胺很容易被氧化，且易发生烃基化、酰基化以及与醛酮羰基的亲核加成反应。在合成中常用质子化、转变为酰基衍生物和烃基衍生物等方法将氨基保护起来。1 质子化 此方法仅用于防止氨基的氧化，因为从理论上讲，采用氨基质子化，即占据氮原子上的未共用电子对，可以阻止氮原子上取代反应和氧化反应的发生，这是对氨保护最简单的方法。例如：,2 转变为酰基衍生物 将氨基酰化转变为酰胺是保护氨基的常用方法。通常伯胺的单酰化已足以保护氨基，以避免其被氧化和烃化反应的

25、发生。常用的酰基化试剂为酰卤和酸酐。保护基可在酸性或碱性条件下水解除去。,邻苯二甲酸酐与伯胺所生成的邻苯二甲酰亚胺非常稳定，不受催化氢化、碱性还原、醇解以及氯化氢、溴化氢、乙酸溶液的影响，也适用于保护伯胺。在酸性或碱性条件下水解或用肼解法可脱保护。,叔丁氧羰基是氨基非常有效的一种保护基团，它可由叠氮甲酸叔丁酯或混合碳酸酯制备。它对氢解、溶解金属法还原、碱分解和肼解非常稳定，从而广泛用于多肽合成。在酸（HBr/AcOH，CF3COOH）中即可脱去保护基。,3 转变为烃基衍生物 用烃基保护氨基主要用三苯甲基或苄基。三苯甲基衍生物可用胺与溴或氯代三苯甲烷在碱存在下制备。三苯甲基由于空间位阻效应对氨基

26、起到很好的保护作用，它对碱是稳定的，除以催化氢化的方法除去外，还可在温和条件下用酸除去。例如三氟乙酸在-5下，无水HCl的甲醇或氯仿溶液，无水HBr的醋酸溶液。苄基衍生物可用胺和氯化苄在碱存在下制得，脱苄基可用催化氢化或Na加液氨。,10.2.4.4 羰基的保护 羰基具有许多反应性能，是合成反应中最易发生反应的活性官能团之一。常用生成缩醛和缩酮来降低羰基活性而保护羰基。保护醛酮羰基最常用的方法是通过乙二醇、2-巯基乙醇的反应，生成相应的环缩醛或环缩酮产物，后者对还原剂、中性或碱性条件下的氧化剂以及亲核试剂都稳定，可在这些条件下保护羰基脱保护最好的方法是在丙酮或其他溶剂中用强酸处理上述缩醛或缩酮

27、化合物，酸性条件下脱保护的难易程度大致与其形成的难易相同。高度位阻的酮很难缩酮化，而且这种缩酮一旦形成将选用非常强烈的条件才能断开。,天然产物合成中，常用生成烯醇及烯胺的衍生物保护羰基。,-不饱和酮与原甲酸酯在一定条件下反应可将其转变为稳定的烯醇醚，而饱和酮在此条件下难以反应，利用这一差异提供了保护,-不饱和酮基的选择性方法。,烯胺在合成上的应用较多，但作为酮的保护基团仅限于甾体。羰基同环状仲胺在苯中回流，可得到相应的烯胺。烯胺对氢化铝锂、格氏试剂及其有机金属试剂稳定。脱保护可用稀酸处理。,10.2.4.5 羧基的保护 羧基通常用形成酯的方法保护。常见的有转变为甲酯、乙酯、叔丁酯、苄酯等。甲酯

28、和乙酯可以用羧酸直接与甲醇或乙醇发生酯化反应，又可被碱水解。,叔丁酯可由羧酸先变成酰氯，再与叔丁醇作用，或者通过羧酸与异丁烯直接作用而得。它不能氢解，在通常条件下也不被氨解及碱催化水解。一般用对甲苯磺酸分解。,苄酯可由羧酸盐与氯化苄在碱性条件下反应而得,它除了可在强酸性或碱性条件下水解，还可被氢解。,10.3 潜在官能团的应用 在药物合成方法学研究过程中，当选择性反应不能满足合成工作的需要时，开辟了导向和保护的方法，而导向和保护不可避免地带来“低效率”弊端，促使人们去寻找新的方法和策略。潜在官能团的应用就是一种完全不同的新策略。这种方法中，目标官能团的生成是由底物分子本身包含的一种低活性基团转

29、变而来的，这种底物分子本身包含的低活性基团就称为潜在官能团（latent functional groups），或前体官能团（pre-function）。由潜在官能团转变而来的官能团称为目标官能团(goal-function)，其转化反应称为展示（exposition）。,潜在官能团的使用是先使前体分子的其他官能团发生所需要的反应后，再将潜在官能团转变成目标官能团的一种方法，即潜在官能团由两步反应组成，第一步是在分子的其他部位反应，第二步是将目标官能团从潜在官能团展示出来。利用潜在官能团策略可以使分子进行一些在目标官能团存在时通常无法进行的反应，这一策略的使用可避免保护基的使用。潜在官能团应具

30、备下列条件：（1）原料易得；（2）反应活性低，对尽可能多的试剂保持稳定；（3）能经选择性或专一性反应展示出来且条件要温和；（4）可作为一个以上目标官能团的潜在者（即多重潜在官能团）。,10.3.1 烯烃作为潜在官能团 由于烯烃双键对多种试剂不敏感，底物分子可以带着双键发生多步合成反应而双键本身不受影响，同时双键又存在许多展示反应，可将其转化为多种目标官能团，因此双键是一个十分有用的潜在官能团。开链烯烃展示为羰基的方法有臭氧氧化还原法、OsO4氧化法和过氧化物环氧化等，用下式表示：,开链烯烃作为羰基的潜在官能团应用最多的是末端烯烃。,例1：试设计 的合成路线。,合成：,逆合成分析：,在这里烯烃展

31、示出来的是羧酸。,例2：试以 合成。,逆合成分析：,分析：在逆合成分析中，若回推至中间体1时即dis，所得的合成等效剂 BrCH2COCH3属于活泼亚甲基化合物，在碱性催化剂催化下，它不可能成为起始原料3合适的烃基化试剂，而会发生自身缩合生成。故实际使用它的前身，用烯键作为酮基的潜在官能团。,合成：,*MCPBA：间氯过苯甲酸,与直链烯烃相比，环烯烃是更有合成价值的潜在官能团。双键被氧化后生成的两个羰基都保留在同一分子中，并能进一步参与各种反应。合成上用得最多的是环己烯及其衍生物，因为环己烯及其衍生物可由Diels-Alder反应立体专一性地制得，而且它被氧化后得到1,6-二羰基化合物，进一步

32、发生分子内缩合后可得到环戊烯衍生物。这一反应把六元环转化为五元环，因此在合成上应用非常广泛，尤其是天然化合物的合成。例如：,另外，在稠环体系中，环烯烃往往被作为中环和大环的潜在官能团。例如：,10.3.2 羰基作为潜在官能团 羰基因能发生Wittig反应生成烯烃，故羰基可作为烯烃的潜在官能团。例如单环倍半萜类化合物 的合成，若直接将目标分子dis为Diels-Alder反应的两个组分，由于亲双烯体分子中存在三个不同的双键，在实际的合成过程中，将产生三种环加成位置异构产物：,为了使D-A反应在亲双烯体指定的部位发生，可将亲双烯体中的某一个烯键转化为它的潜在官能团羰基，既可以避免多种位置异构体产物

33、的生成，也进一步提高了反应的化学选择性和区域选择性。由于具有吸电子基的亲双烯体的D-A反应收率较高，因此使用羰基作为烯键的潜在官能团还可以明显提高合成收率。,10.3.3 羧基（酯基）作为潜在官能团 羧基（或酯基）有时可以作为醛基的潜在官能团，其展示反应如下：例如，下列目标分子为一分子内缩酮，其合成路线设计中，既要应用官能团保护的控制策略，也要应用羧基（或酯基）作为醛基潜在官能团的控制方法。,合成:,在合成中，为使Wittig反应只发生在醛基上，而不在酮基上发生，需要事先将酮基保护起来，此时可使醛基以它的前结构（羧基或酯基）的形式存在，就不会在保护酮基的过程中造成麻烦。,10.3.4 苯甲醚作

34、为2-环己烯酮的潜在官能团 苯甲醚利用伯奇还原法发生区域选择性还原，可得1,4-环己二烯甲醚，此烯基醚酸性水解即可得到2-环己烯酮。利用这一展示反应苯甲醚可作为2-环己烯酮的潜在官能团。,例：以 和其他有机物为原料合成。,10.3.5 杂环化合物作为潜在官能团 杂环化合物在药物合成中有着重要的地位，作为潜在官能团，呋喃、噻吩、吡咯都有应用，下面举例说明杂环作为潜在官能团在药物合成中的应用。呋喃常被作为1,4-二酮的潜在官能团。呋喃分子在酸催化下直接开环形成1,4-二酮。,例1：试设计 的合成路线。,分析：,合成：,吡咯环可以作为共轭二烯及其衍生物的潜在结构，因为吡咯经下列反应可展示出共轭二烯：

35、,例2：试设计 的合成路线。,分析：,合成：,吡咯环可以作为共轭二烯及其衍生物的潜在结构，因为吡咯经下列反应可展示出共轭二烯：,例3：试设计 的合成路线。,分析：,合成：,10.4 合成路线的优化,合成路线在生产实践中可行性分析合成路线的优化,药物合成设计,合成路线的理论性设计,理想合成路线的评价标准：（1）要有合理的反应机理；（2）合成路线简捷；（3）优异的化学、区域和立体化学选择性；（4）合成效率高；（5）温和的反应条件或操作简便安全；（6）原料易得；（7）尽可能符合绿色合成原则。,10.4.1 合成效率 为了达到较高的合成效率，首先要保证高收率。为此，不仅须保证较高的分步收率和尽可能短的

36、合成路线，而且合成方式的选择也对合成效率有着显著的影响，一般说来，目标分子的合成方式有直线式和汇聚式两种类型，,8.4.1.1 直线式与汇聚式合成方式,直线式合成：（五步，90/步）总收率(0.9)5 100%=59%,汇聚式合成：（五步，90/步）总收率(0.9)3 100%=73%,合成效率：,10.4.1.2 反应次序的合理安排 在多步反应合成中，反应次序应遵循下列几条原则:产率低的反应尽可能安排在前面。“先低后高”的原则难度较大的反应要安排在合成路线的早期阶段，即“先难后易”的原则。将价格高的原料（或试剂）尽可能安排在后期阶段。“先廉后贵”原则。安排反应次序时应考虑前面的反应是否有利于

37、后面反应的进行。,除以上原则外，设计和开发新反应或对现有反应做进一步的改良往往会提高合成效率，因为新颖合理的反应往往会缩短合成路线，给出制备某中间体或目标分子的捷径，因此是效率最高的合成设计。,10.4.1 反应条件与实验操作充分反应条件对反应收率的影响：1.尽可能使用平顶型反应（工业生产易于控制）,尖顶型反应：反应的最佳收率局限于一个极为狭窄的反应条件下平顶型反应：反应的最佳收率可以在一段变动幅度较大的反应条件下保持,2.尽可能采用温和的反应条件：温度最好在室温，介质最好是中性，压力最好在常压下。也就是希望合成反应尽可能与生化过程相近。,3.尽可能采用合成效率较高、条件温和的催化反应 4.尽

38、可能使反应在资源丰富、成本低廉、不污染环境的水介质中进行。,一个理想的合成路线，一方面要看合成条件是否温和易控或工业上是否可行，另一方面要看后处理是否方便有效。此外，操作是否安全也是非常重要的，需要严密、苛刻的防护设施的反应应尽量慎重使用。尤其是在合成与人类健康有关的药物分子时，还要考虑反应中可能带入的微量杂质是否符合有关规定，对于有可能产生毒副产物的反应再好也只能弃之不用。,10.4 计算机辅助药物合成设计 用计算机找出目标化合物的各种可能的合成路线。,利用计算机的逻辑推理功能，编制出有机合成路线的设计程序，这些程序一般都是通过模拟一个解题过程，运用人工智能技术及专家系统的知识编码制成的软件。,目前已开发出的合成设计软件系统有：OCSS系统,（1969年)PASOCP系统（1978年）、EROS系统（1978年）、MASSO系统（1978年）、CASP系统（1981年）、SST系统（1984年）、QED系统(1986年)、LHASA系统（1989年）、USTC系统（90年代）等,合成设计软件系统的类型,经验型：LHASA理论型或非经验型：EROS,LHASA 逆合成型合成型,END,