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1、第二章 药物在体内的过程和 药代动力学,主要研究机体对药物的影响，即药物进入机体后的体内过程，就是机体对药物的处置过程。吸收(absorption)-drugs 转运 分布(distribution)-drugs 转运 代谢(metabolism)-drugs 转化 排泄(excretion)-drugs 转运 ADME 系统-全部和膜的转运有关,上述四个过程，也就是药物的转运和转化。随着用药后时间的推移，药物在体内的量尤其是在血浆中的浓度会发生改变-时量（浓）关系，研究时间浓度的变化就是药动学的内容，主要用数学公式、图表来解释，是一门新学科。,药物的转运 药物的体内过程 药动学的基本概念,药
2、物的转运,被动转运(Passive transport)1 概念：从高浓度 低浓度侧扩散，以浓度梯度 作为动力 2 特点:a.高 低浓度 b.不耗能 c.不需要载体 d.无饱和限速 e.无竞争抑制 药物大多数是以此方式进行转运-单纯扩散,3 影响被动转运的因素:a.脂溶性：脂溶性大易通过细胞膜 b.分子量：小分子药物易通过细胞膜 c.解离度：药物的极性高，则解离度 大，脂溶性小，离子化的形式不易通过细胞膜。,说明:i)pKa的含义 当解离和不解离的药物相等时，即当药物解离一半时，溶液的pH是该药的pKa，每个药物都有自己的pKa值。ii)转化为公式=10 pH-pKa（弱酸性）,解离型,非解离
3、型,可见pH和pKa的算数差变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级变化，所以pH值的微小变动将显著影响药物的解离和转运。,主动转运（Active transport）特点:1.逆浓度差 2.消耗能量 3.需要载体 4.饱和限速 5.竞争抑制主动转运可使药物集中在某一器官或组织,药物的体内过程,吸收（Absorption）1 概念:从用药部位进入血循环的过程 大多数药是以被动方式吸收 iv.不存在吸收相 吸收快-显效快 吸收多-作用强,2 影响药物吸收的因素：a.理化性质:如脂溶性、分子量 b.给药途径 i)口服：方便但有明显的首过消除 ii)舌下、直肠 iii)吸入：起效迅速,iv)注射:
4、肌肉注射(im)-可应用较大剂量 静脉注射(iv)-起效迅速 腹膜内注射(ip)-起效快但常用于实验 动物 v)局部用药：皮肤、点眼 给药途径与吸收速度的 快 慢 吸入 舌下、直肠 肌内 皮下 口服 皮肤,首关消除（第一关卡效应）First-pass elimination(First-pass effect):口服药物在胃肠道吸收进入毛细血管，然后进入肝门静脉，此时药物浓度很高，到肝脏后有些药物被代谢、灭活，再进入血循环，此时血药浓度下降，称为首关消除。,c.其他因素 i)药物方面:剂型 ii)机体方面:口服时与胃排空速度、蠕动快 慢有关 注射时与注射部位血管多少有关,d.生物利用度(Bio
5、availability,F)生物利用度是机体吸收进入血循环的药量 与给药剂量的比值,F=,吸收入血循环的药量,给药量,100%,药物与血浆蛋白的结合,主要与血浆中的白蛋白结合 特点：1)结合型和游离型处于动态平衡中 2)结合型药物暂时失去药理活性，不被代谢，成为药物在体内的 储存库，所以作用持续时间长 3)有饱和现象 4)有竞争抑制,分布（Distribution）,1 概念：药物吸收入血后从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程2 特点：a.是药物消除的方式之一，大多 为被动转运方式 b.药物的分布不均匀、不同步 c.如果是主动转运方式则药物可 集中在某一特定器官,3 决定药物在体内分布
6、的因素,a.理化特性：脂溶性、分子大小、与组织的亲和力等 b.局部器官的血流量 c.细胞膜屏障 血脑屏障 胎盘屏障 d.体液pH值,药物的转化（Biotransformation）,1 概念：药物在生物体内所发生的化学结构的改变，也称生物转化、药物代谢 2 转化的结果：1）失活:使药理活性下降或消失，使极性增加易于排出，是药物从机体消除的方式之一,2）活化:a.前体激活：如无活性的前体物质 L-左旋 多巴转化为具有活性的多巴胺 b.代谢激活：母体和转化物均有活性 从此角度看，把生物转化称为“解毒”是不确切的3 转化的方式 氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydro
7、lysis)、结合(conjugation),4 转化的酶 a.专一性酶：MAO(单胺氧化酶)AchE(胆碱酯酶)b.非专一性酶：肝药酶：存在于肝细胞内质网中，为 肝微粒体混合功能酶系统，该系统中 主要的酶是细胞色素 P-450,特点：1)专一性差 2)活性较低，单位时间内代谢底物量少 3)个体差异大 4)可被某些药物诱生而增加活性-酶诱导剂 5)可被某些药物抑制使酶活性减弱-酶抑制剂,排泄（Excretion）概念：药物的原形或代谢产物排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程，大多数以被动转运方式排泄.排泄途径：1 肾脏-最主要的排泄器官 1)过程：肾小球滤过 肾小管分泌,2)某些药以原形或
8、活性代谢产物排泄，在 泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系感染，如链霉素3)肾功能低下时使排泄变慢，易引起蓄积 中毒，所以要改变给药间隔时间或剂量 2 胆汁排泄 某些药经胆汁分泌可治疗胆道感染，如 红霉素、利福平,肝肠循环(Enterohepatic circulation),有些药物经肝脏排入胆汁，再随胆汁进入肠中，进入肠中的药可部分地被重吸收，称为肝肠循环。进入肝肠循环的药排泄变慢，作用时间延长。,3 其他排泄途径 1)乳腺 2)唾液腺、汗腺 3)肺：挥发性药物，如乙醚,药动学的基本概念,1 时量曲线 用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化
9、可以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以时间为横坐标作图，即为时量曲线(time-concentration curve),潜伏期:用药开始到发生疗效的时间持续期:药物维持基本疗效的时间残效期:药物浓度降至有效浓度以下，但未完全消除，此期反复用 药易蓄积中毒。两个水平-中毒浓度，有效浓度 三个时程-潜伏期，持续期，残效期 两个点-起效，峰值,2 药物的消除动力学 C:原始浓度 一级动力学消除,dc,dt,KC,=,1)一级动力学消除（线性动力学）特点：a.单位时间内消除的药量与血中 药物浓度成正比，消除的量不 恒定；b.有恒定的 t1/2，为等比消除，即消除速率不变；,c.纵坐标取对数时，时量关系消
10、除呈直线；d.大多数药属此类型消除。一级动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按一级动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力。,2)零级动力学消除公式：特点：a.单位时间内消除的药量恒定，不变，与血药浓度无关，为定量转运，以 最大消除量进行消除；,dc,dt,K,=,b.t1/2 不恒定，可以随着给药量而改变；c.消除曲线是直线，当纵坐标取对数浓度 时则变为曲线。零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属零级动力学消除。,3 转运速率常数及消除速率常数 dc/dt=-KC K 为转运速率常数(零级动力学消除时，K 即为 Vmax)K
11、是药动学中的一项重要参数，它并不随时间而发生变化，在消除相时，K则为消除速率常数。,4 半衰期(t1/2)概念:血浆中药物浓度下降一半所需时 间，即药物消除一半时所用的时 间，是药 动学的又一重要参数。,=,-,一级动力学消除,t1/2,K,t1/2,=,0.5C0,K,-,零级动力学消除,0.693,一般来说，按一级动力学消除的药物，一次用药后经过5个半衰期后可认为体内药量基本消除；如果隔一个 t1/2 用药一次，则经过 5(46)个 t1/2 体内药量达稳态。,5 房室模型（compartment model）根据药代动力学特性，将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。1)一房室
12、模型:K 值是一致的 药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。,2)二房室模型 是把身体分为二个房室，中央室和周边室，中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的值相同，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组织比较慢。,6 表观分布容积(Vd)是按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。A:体内药量,mg C:血药浓度,mg/L,A,Vd,=,C,(L or L/Kg),Vd 值的意义:1)进行血药浓度与药量的换算；2)可推测药物在体内的分布情况 以一70Kg体重的人为例，总体
13、液大约为42L 5 L 血浆中 1020 L 细胞外液 40 L 全身体液 100 L 某一器官或组织,7 多次用药后的时量（浓）关系 1)连续多次用药，只要剂量和用药间隔时间不变，经过该药的 5个t1/2(46)后,体内药量接近坪值即稳态血药浓度（Css）,此时给药的速度与消除速度达平衡。2)分次给药时，血药浓度有波动，有峰值（Cssmax）和谷值（Cssmin）。单位时间内给药量不变，间隔越小，给药次数越多则波动越小，平均稳态浓度不变；,3)单位时间内用药总量不变，达坪时间和 用药间隔及用药剂量无关，间隔不变时，剂量增加则 Css 增加，但达坪值的时 间不变，都是46个 t1/2；4)为使血药浓度迅速达到坪值，可在首次 剂量给予负荷剂量 即 Cssmax。如果服药 间隔与药物的 t1/2 接近,则首次倍量可立 即达坪值。,8 负荷剂量（Loading dose）为了使血药浓度迅速达到 Css，可在常规给药前应用一次负荷剂量的药物，即Css。如果服药间隔时间与其t1/2相近似时，其负荷剂量为常规剂量的一倍，此即通常所说的“首剂倍量”。,公式：,1.44DF,
