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1、药物相关性肝损害飞儿(一)药物性黄疸,提 要,1 黄疸的定义及概述2 胆红素代谢3 引起黄疸的药物4 药物性黄疸的发生机制5 药物性黄疸的诊断6 药物性黄疸的治疗,一 黄疸的定义及概述,黄疸的定义,黄疸(Jaundice or Icterus)由于胆红素代谢障碍致血液中胆红素浓度增高而使巩膜、皮肤、粘膜及体液呈现黄染的临床症状和体征。,胆红素的来源(Source of bilirubin),衰老的红细胞:体内的胆红素主要来源于血红蛋白（红细胞内的蛋白质）。正常红细胞的寿命为120天，衰老的红细胞经单核-巨噬细胞系统的破坏和分解，生成胆红素、铁和珠蛋白。正常人每日有1衰老红细胞裂解，每日释放7.
2、5g血红蛋白，1g血红蛋白生成约35mg胆红素，即每日约有250mg胆红素来自衰老红细胞，约占总胆红素的80%85。另外（10-30mg）来源于骨髓幼稚红细胞的血红蛋白和肝内含有亚铁血红素的蛋白质,其生成的胆红素为旁路胆红素(bypass bilirubin)。约占总胆红素的15%-20%。上述形成的胆红素称为游离胆红素或非结合胆红素或间接胆红素（UCB）,血清胆红素组成,非结合胆红素(unconjugated bilirubin),占8085结合胆红素(conjugated bilirubin)，占1520 两者之和为总胆红素(total bilirubin)。,非结合胆红素的理化特性,与血
3、清清蛋白结合而输送，是一种不溶于水的脂溶性物质；溶于有机溶剂及脂类中；不能从肾小球滤过，故尿中不出现非结合胆红素；能通过血脑屏障。正常脑脊液中含有少量的非结合胆红素，其浓度为血清中的1/101/100，当过量时可引起脑核黄疸(kernicterus)或称胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)。核黄疸发生在婴幼儿，因其血浆中被白蛋白所携带的胆红素已达到饱和，一旦胆红素增多，不能被携带，就易进入血脑屏障，发生核黄疸;凡登白试验呈间接反应(called the indirect Van den Bergh fraction)，故也称间接胆红素。,值得注意的几种类型的黄疸1、亚
4、临床型黄疸 血清胆红素正常范围为5 17 mol/L)。当胆红素超过正常范围，无黄疸所见时，为亚临床型黄疸，也称隐性或化学性黄疸。血清胆红素水平超过34.251.3mol/L(婴幼儿 68.4mol/L)，黄疸的体征才显见，且最易在巩膜首先发现。轻微的黄疸要在日光下观察巩膜。,2、假性黄疸,当黄染仅累及手掌、足底和皮脂腺丰富的前额和鼻背时，不要误为黄疸。如胡萝卜素可使血清变黄；抗疟药阿的平也可使皮肤黄染；还有苦味酸等。这种黄染称假性黄疸。黄染尚需与球结膜下脂肪积聚相区别，后者多见于老年人，其黄色仅在眼的内眦部。,3、小儿黄疸的特点,刚出生的婴儿胆红素生成过多，但肝脏对胆红素的摄取、结合、排泌功
5、能不健全，尤其是结合功能，则易发生新生儿生理性黄疸(Physiological jaundice of newborn)。由于新生儿皮肤与胆红素亲和力低，故需血清胆红素68.4mol/L，才呈现黄疸。新生儿眼结合膜组织较紧，淋巴空隙小，弹力纤维少，则影响胆红素在该处的沉着，因此巩膜黄染反而出现在皮肤黄染之后。,新生儿生理性黄疸的特点：由于葡萄糖醛酸转移酶在新生儿生后的36h内尚“未成熟”，其活力仅为成人的5%，约于出生2周内才接近正常水平。加之新生儿肝细胞内非结合胆红素的负荷增加以及肝细胞从血浆中摄取胆红素的能力不足（Y、Z蛋白尚未完全发育），以致90%新生儿在出生后第一周内，血胆红素大于34
6、.2mol/L，生后2-4d可达85.5-102.6mol/L,随后降至34.2mol/L以下。产前慢性窒息、产伤引起颅内血肿、饥饿、感染、低温及酸中毒等均可使新生儿黄疸更为严重。出生后第23天才出现黄疸，足月婴儿胆红素最高85.5mol/L，1周降至正常；早产儿胆红素最高可到205mol/L，10天后降至正常。,新生儿病理性黄疸(Pathological jaundice of newborn),诊断新生儿生理性黄疸应排除各种病理性黄疸，有下列情况者不考虑为生理性黄疸：生后第一天出现黄疸；血清胆红素的增加每天超过85.5 mol/L；足月新生儿血胆红素超过205 mol/L，或未成熟儿超过2
7、25 mol/L；黄疸持续1周以上；血浆结合胆红素浓度大于17 mol/L。,新生儿黄疸加重或延长的原因,新生儿是否母乳喂养，因在乳汁(breast milk)中有孕二醇(pregnane 3,20-diol)和游离脂肪酸(free fatty acid)，其可能作为葡萄糖醛酸转移酶的抑制剂(glucuronosyl transferase inhibitor)抑制该酶的活性。此类黄疸称为哺乳性黄疸。如停止药物或哺乳，黄疸再消退；新生儿期间有无用药史，如氯霉素、新生霉素、维生素K等；生下的婴儿患呆小病者，因有甲状腺功能低下，正常葡萄糖醛酸转移酶的成熟延迟，使出生后的生理性黄疸延长数周甚至数月。
8、以上原因诱发的黄疸与该酶获得性缺陷(Acquired deficiency of the transferase)有关。肝细胞受损,新生儿病理性黄疸的治疗,治疗上过去采用换血疗法和蛋白输注。现多采用光照治疗即以强白色或强蓝色对患儿进行照射，使胆红素经过光照形成同分异构体，它不需要先进行结合即能迅速排泄于胆汁中。,二 胆红素的代谢,胆红素代谢(bilirubin metabolism)包括7个步骤，几个环节，指:胆红素的生成、运输、肝脏对胆红素的摄取、结合、排泌，以及在肠道的转化、排出。,胆红素的生成(bilirubin production),见胆红素的来源#6.胆红素的来源(Source o
9、f bilirubin),胆红素在肝细胞内的代谢(Bilirubin Metabolism in Hepatocyte),摄取(uptake),是非结合胆红素在肝细胞窦膜面上，先脱离白蛋白，然后由窦膜的微绒毛所摄取，靠膜的亲和力，通过被动扩散，细胞内外胆红素梯度差，进入细胞浆内，被胞液结合蛋白(Cytosolic binding proteins)(原称载体蛋白Y和Z，Carrier protein Y and Z)所接纳，携带到滑面内质网(Smooth endoplamic reticulum)，从而完成了肝细胞的摄取过程。这一步骤取决于3个环节：摄取前非结合胆红素需脱离白蛋白；窦膜面对非结
10、合胆红素的亲和力；胞液结合蛋白的浓度及活力。,结合(conjugation),这一步骤有3个环节：微粒体的功能；催化酶(UGT)有或无及活性；底物的来源充足否。是非结合胆红素在滑面内质网微粒体(microsome)内进行，以脲嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸Uridine diphosphate(UDP)glucuronic acid,UDPGA作为底物，由胆红素UDP葡萄糖醛酸转移酶(Bilirubin UDP-glucuronyl transferase,UGT)催化，生成双和单葡萄糖醛酸酯(bilirubin diglucuronides 和 monoglucuronides)，前者占85%。尚
11、有15%非结合胆红素与硫酸、木糖、甘氨酸结合，形成胆红素硫酸酯(bilirubin sulfate)等。均称为结合胆红素。,结合胆红素的理化性质,分子大，而且离子化，可溶于水，成为极性很强的水溶性化合物。不能透过肝细胞的血窦膜(Disse腔膜)，而只能透过肝细胞的毛细胆管膜。可从肾脏排出，血中总胆红素2mg/dl（34.2mol/L）时，尿中可出现胆红素尿(bilirubinuria)。凡登白试验呈直接反应(Direct Van den Bergh fraction)，故又称直接胆红素。,排泌(excretion),由肝细胞经毛细胆管(canalculus)排入小胆管(ductule)。结合胆
12、红素再由小胆管经肝内胆管至肝外胆管，再经总胆管排入十二指肠。后者多因炎症、痉挛、狭窄，甚至堵塞致排泌不畅。排泌方式有胆盐依赖性和胆盐非依赖性。前者是主动耗能过程，后者是依赖电解质(K+、Na+)的转运。小胆管膜上有Na-K-ATP酶，使钠离子主动输入胆管内。小胆管上皮还分泌碳酸氢盐、氯离子和水，使胆流通畅。,结合胆红素在肠道的转化及排出(Conversion and Ejection of conjugated bilirubin in the Gut),系指在小肠仍保持原状的结合胆红素到达回肠末端及结肠后，在肠道菌丛的作用下，脱去葡萄糖醛酰基，转化成尿胆原(urobilinogen)或粪胆原
13、(stercobilirogen)。其转归有三条途径：大部分由粪便排出，成为粪便中主要色素，排出量为每日40-250mg，若排出减少或无，呈现白陶土(bolus alba)样便；约20%被肠壁重吸收，通过肠肝循环(enterohepatic circulation)，再转变为胆红素；被吸收的一部分经体循环到肾经尿排出，每日排出量1-4mg。转化和排出的量除与生成过多有关外，还与肠腔的菌量及肠壁充血状态有关。,附：黄疸的分类,黄疸的发生是由于胆红素代谢紊乱所致，目前除按病因分类外，主要是根据胆红素的性质进行分类。以胆红素在肝细胞内结合部位而分为微粒体前、微粒体、微粒体后性黄疸；按治疗角度分为内科
14、性和外科性黄疸；以解剖部位而分为肝前性、肝性和肝后性黄疸。详见药物相关性肝损害（二）,三 引起黄疸的药物,1 导致肝细胞型黄疸的药物,长期大量应用可损害肝细胞功能异常和黄疸的药物有：乙醚、氯乙烷、巴比妥、苯巴比妥、水合氯醛、吗啡、哌替啶、非那西丁、氨基比林、对乙酰氨基酚、保泰松、羟基保泰松、吲哚美辛、布洛芬、水杨酸、苯妥英钠、苯琥胺、心可定、氯贝丁酯、烟酸、甲基多巴、双克、酚酞、次碳酸铋、天花粉、四环素、两性霉素B、磺胺类、异烟肼、利福平、对氨水杨酸、吡嗪酰胺、胺硫脲、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、卡巴坤、巯嘌呤、新生霉素、双醋酚丁、丙基硫氨嘧啶、呋喃妥因等。临床上以异烟肼、利福平、磺胺类、水杨酸类
15、、巯嘌呤、苯妥英钠等引起的肝细胞型黄疸最为多见。,2、导致肝内淤胆型黄疸的药物,氯丙嗪、磺胺类、RFP、呋喃妥因、红霉素、睾酮、PZA、烟酸、卡托普利、甲苯磺丁脲、地西泮、他巴唑、苯丙酸诺龙、双克、普鲁卡因酰胺、对氨基水杨酸等。其中以氯丙嗪、RFP、红霉素、磺胺类、PZA等药物常见。,磺胺类、水杨酸类、奎宁、伯氨喹啉、维生素K、非那西丁、大剂量苄星青霉素（每日用量在1000万U以上者）等。其中以磺胺类、伯氨喹啉等常见。必须指出的是：某些药物如磺胺类除可以引起肝细胞型黄疸外，还可引起肝内淤胆型黄疸和溶血性黄疸。,3、导致溶血性黄疸的药物,四药物性黄疸的发生机制,、血清非结合胆红素的转达运障碍,血
16、清中非结合胆红素不溶于水，不能直接溶解于血液而运输，须附着于血浆白蛋白（白蛋白作为一种载体），而后转运到肝脏，再由肝细胞摄取，在肝细胞内进行结合，如水杨酸盐类、磺胺类等在血清中竞争性结合白蛋白，从而使非结合胆红素的载体蛋白减少，导致血清中非结合胆红素浓度增高而引起黄疸，通常成人黄疸较轻，新生儿则较严重，可导致脑核黄疸，患者预后不良。,、肝细胞摄取胆红素障碍,肝细胞浆内有两种低分子可溶性受体蛋白（即配位蛋白和）。蛋白和蛋白在肝细胞内与胆红素和其他有机阴离子有较大的亲和力，当非结合胆红素被转运至肝细胞后，这两种蛋白那迅速将其携带到肝细胞内质网中进行结合，形成结合胆红素，然后由肝细胞分泌入毛细胆管内
17、，如果这两种蛋白被某种药物如胆囊造影剂胆影葡胺等竞争性结合而丰对不足时，血清中非结合胆红素浓度亦增高，而引起黄疸。,、肝细胞内胆红素结合障碍,非结合胆红素在肝细胞微粒体内，在葡萄糖醛酸转移酶的作用下与葡萄糖醛酸结合，成为结合胆红素。某些药物如新生霉素等能抑制葡萄糖醛酸转移酶，使上述过程不能进行，非结合胆红素浓度增高，而引起黄疸。利福平也可在肝细胞微粒中干扰胆红素代谢，并能干扰肝细胞自血中摄取摄取胆红素，使血液中非结合胆红素浓度增高而引起黄疸。黄疸多发生用药后天，不一定伴有转氮酶的升高。,、肝细胞排泌结合胆红素代谢,某些药物，如甲睾酮、乙基去甲睾酮、炔诺酮、炔雌烯醇、大力补等药物均能干扰给合胆红
18、素从微粒体中排泌入毛细胆管，使血液中结合胆红素浓度增高而引起黄疸。,、溶血反应,溶血反应也可引起药物性黄疸，某些药物如磺胺类、水杨酸类、奎宁、伯氨喹啉、维生素K、非那西丁、大剂量苄星青霉素（每日用量在1000万U以上者）等均可导致溶血反应，大量红细胞被破坏，使血清中非结合胆红素增加，而引起溶血性黄疸。,五药物性黄疸的诊断,黄疸是胆红素代谢紊乱所致。其紊乱包括4个方面：胆红素生成过多；肝脏对胆红素的摄取减少；肝脏结合胆红素的功能受损；胆红素从肝脏到胆管的排泌降低。前三种类型的紊乱呈现以非结合胆红素增高为主的高胆红素血症。第四种类型的紊乱引起结合胆红素增高为主的高胆红素血症和胆红素尿。,诊断要点,
19、发病前数天或数月有连续或间断性使用过某种可引起肝功能损害或胆红素代谢障碍的药物史；黄疸是药物性黄疸的主要症状，其他症状依据结合或非结合胆红素增高而异。如系肝内胆淤性黄疸结合胆红素排泌障碍，则可出现皮肤瘙痒，大便颜色变浅或呈陶土色。黄疸加深时肝脏不缩小，反而增大。如无肝内淤胆，而结合胆红素增高时，患者通常出现食欲减退，恶心，呕吐等消化道症状，肝脏肿大不明显，患者全身情况良好，根据以上表现，不难与急性病毒性肝炎及肝外阻塞性黄疸相鉴别。如因溶血引起者，则可有低热、贫血、腰痛、尿色加深或血红蛋白尿；3 实验室检查如有结合胆红素增高或有淤胆时，则血清胆固醇及碱性磷酸酶增高，ALT轻度至中度增高、血清胆红
20、素增高以结合胆红素增高为主。尿中胆红素阳性，如系溶血所致，血清胆红素增高以非结合胆红素增高为主，尿中尿胆原强阳性。,若具上述三项，又排除了黄疸性肝炎所致的肝细胞性黄疸及肝外阻塞性黄疸，则可诊断为药物性黄疸。,六 药物性黄疸的治疗,由于药物性黄疸是可逆的，因此，停药后黄疸能逐渐消退，故轻型病例停药后不需特殊治疗。只有当药物引起的各类重症肝损害患者，需积极护肝治疗，可给予肌苷、肝得健、肝泰乐、维生素C及维生素B等。深度黄疸者，可应用强力宁、门冬甲镁及中药茵陈汤治疗。重度肝内淤胆者，可酌情使用糖皮质激素治疗，出血时可用维生素K及其他止血药。注意水和电解质平衡及足够的热量。对新生儿胆核黄疸，除停药外，宜静脉输注白蛋白，提高非结合胆红素与白蛋白的结合率，以降低颅内非结合胆红素的水平。,谢谢,
