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1、国内用药现状,某些固体制剂国产药与进口药相比，临床效果相距甚远,1,不同厂家生产的同一制剂、甚至同一批号，有不同疗效,2,大量低水平仿制药存在，相互间存在恶性竞争,3,溶出度测定的意义,保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度,1,评价不同企业生产的同一药品是否有相同的生物等效性,2,建立体内外生物等效相关性,3,提高生物等效性（BE）试验成功率,4,溶出度的核心理念,体外多条溶出曲线是固体制剂内在品质呈现于外的一种“载体”，一种“映射”；是内在品质呈现于外的一种可具体化的表现和体现。,高溶解性高渗透性,生物药剂学分类系统,低溶解性 高渗透性,高溶解性 低渗透性,第一类,第二类,第
2、三类,低溶解性 低渗透性,第四类,固体制剂在体内的过程,消化道,Tablet,到达作用部位,崩解,溶 液,溶出,人体内消化道各器官的变化范围,消化道各器官,变化范围,胃,pH,1.2-7.6,表面张力(dyne/cm2),35-50,胃液体积(ml),5-200,十二指肠,pH,3.1-6.7,收缩压(mmHg),3-30,小肠,pH,5.2-6.0,胆汁酸(mM),0-17,液体流速(ml/min),0-2,体内环境的变化,胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,胃酸缺乏者的比例(%),1984,1989
3、-1994,1995-1999,如何让溶出度反映内在品质？,药品品质优劣,如何让溶出度反映内在品质？,如何让溶出度反映内在品质？,溶出转速的选择,均能够具有相似的溶出曲线,生物等效,大多数药物,极少数药物,生物不等效,当体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（低转速）,生物等效性试验,这样就很直观的反应了不同样品之间品质的差别,溶出转速的选择,桨板法 100转,桨板法 50转,0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,Time(h),Conc(ng/ml),A药厂产品,B药厂产品,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time(h)
4、,%dissolved,身体机能良好者体内,0,200,400,600,800,0,2,4,6,8,10,Time(h),Conc.(ng/ml),身体机能虚弱者体内,不相关,采用何装置与溶出介质体积？,首选 桨板法/50转,首选 转篮法/50转,介质体积统一采用900ml1000ml,溶出评价应采用何介质？,至少四种溶出介质：【普通制剂】(1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.56.5、6.87.5和水；(2)中/碱性药物和包衣制剂 pH值分别为1.2、3.05.0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.04.5、6.8和水；(4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6
5、.8和水；【缓/控释制剂】pH值分别为1.2、3.05.0、6.87.5和水。与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。,质量标准中应采用何介质？,治疗窗狭窄的药物更应注意选择合适的溶出条件,质量标准中应采用何介质？,溶出介质的选择应注意以下几点：(1)表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法。如仍析出、建议更换表面活性剂种类。(2)不建议采用推荐以外的溶出介质(如有机溶剂)。如必须，应提供详细验证资料和充足理由。(3)试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。(4)无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。
6、如确有必要，应提供充足的理由。,溶出时间与限度的选择,对原研制剂的剖析：普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。,溶出时间与限度的选择,对于速释制剂 以第一次出现溶出量均在85%以上的两个时间点，且该两点溶出量差值在5%以内时，取前一个时间点作为质
7、量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去15%作为溶出限度，即得！,溶出时间与限度的选择,对于缓控释制剂 溶出度应至少设定三个取样时间点。第一点是为避免“突释”，故应设定为试验12小时后或溶出量相当于标示 量2030%时间点；第二点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出量 约50%时间点；最后一点是为确保药物（几乎）定量释放，通常为药物 溶出量超过80%时间点；任何一点的拟定范围建议勿超过标示含量的20%，且各 点溶出限度交叉范围建议勿超过10%，除非体内特征能 够显示出相应的重现性和可接受性。,体外溶出曲线比较的具体操作,精密度差、必须提高精密度以使数据更具代表性时,试验参数的放宽,在某
8、溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时,体外溶出曲线比较的具体操作,原研制剂曲线类型 无需采用f2因子比较。仿制制剂如也满足此条件，即可判定为一致。采用f2因子比较法。,体外溶出曲线比较的具体操作,F2 因 子 计 算 公 式：,溶出度测定中应注意的若干问题,1、转篮的处理 转篮的洁净程度，转篮的空隙是否有堵塞，一般采用在阳光下观察的方法。如有堵塞，可采用超声或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的办法进行。2、脱气的影响 溶出度试验规定溶出介质试验前应进行脱气处理，因为介质中的气体会通过各种方式对样品的崩解、扩散和溶出产生影响。脱气与否对转篮法的影响有时会比较显著。,溶出度测定中应注意的若干问
9、题,配制溶出介质的试剂和试液 用到的无机盐或有机溶剂（乙醇或异丙醇等），一般不会因为厂商的不同而产生显著性差异。水，有时会由于来源各异，pH值有所不同，从而导致测定结果的差异。表面活性剂 十二烷基硫酸钠（SDS有时会因生产厂商的不同测定结果有所差异。,溶出度测定中应注意的若干问题,仪器对测定的影响 外围水浴高度 转速的影响 低转速有时差异明显 注意转动时是否在溶出杯的正中央 甚至比较peak杯内的溶出曲线。,紫外法测定常出现的问题,辅料干扰 为快速测定溶出度试验数据，普遍乐于接受便捷的紫外法测定。但其中一定要注意辅料的干扰。由于测定波长的不同，辅料干扰也不同，特别是在短波长处，更应注意辅料的干
10、扰。,辅料干扰通过多次过滤可排除，但不现实！,辅料干扰如不超过2%，可勉强接受。,紫外法测定问题的解决,双波长吸收度差值法 导数光谱法 HPLC法（这是最准确、最实效的一种方法）,溶出度测定中应注意的若干问题,胶囊壳的干扰 尤其在短波长处的测定，胶囊壳的干扰更需要注意。溶液稳定性 主成分溶解于溶出介质后，其稳定性也是一个不容忽视的问题。测定结果对溶出仪的耐受性,溶出度测定中应注意的若干问题,紫外吸收度值过低时，可采用长距离小池测定。紫外吸收度值过高时，可采用短距离小池测定，亦提高工作效率。对照品溶液采用甲醇/乙醇浓配后，采用溶出介质稀释。5.0%以内无需验证，超出，需验证。,溶出度测定中应注意
11、的若干问题,试验时6份样品采用一个过滤头，一个针筒，一个取样针即可。第一份弃去一定体积初滤液使滤膜吸附饱和后，其后样品弃去适当体积初滤液，取滤液测定即可。单位溶出杯中只可投单位样品。,试验中的经验技巧及经典案例分析,经典案例,试验：取0.5mg10ml，取续滤液上液相结果：测定结果忽高忽低，高。试验：某糖浆剂5ml+水25ml，上液相结果：堵塞色谱柱。,经典案例,柳氮磺吡啶肠溶片书页号：2005年版二部389【含量测定】取本品10片，除去包衣，研细，精密称取细粉适量（约相当于柳氮磺吡啶150mg），置100ml 量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液10ml，振摇使柳氮磺吡啶溶解，加水稀释至刻
12、度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置1000ml量瓶中，加水900ml，加醋酸醋酸钠缓冲液(pH4.5)稀释至刻度，以水作空白，照紫外-可见分光光度法（附录 A），在359nm 的波长处测定，按C18H14N4O5S 的吸收系数（1%1cm）为658 计算，即得。【规格】0.25g,经典案例,酮康唑乳膏书页号：2005年版二部802【含量测定】取本品约2g，精密称定，置烧杯中，加0.1mol/L盐酸溶液25ml，在水浴上加热，充分搅拌使酮康唑溶解，放冷后，滤入分液漏斗中，同法提取3次,合并滤液，加氨试液中和至恰析出沉淀，再加氨试液1滴，用三氯甲烷振摇提取3次，每次25ml，每次得到的三氯甲烷提取液用经三氯甲烷湿润的脱脂棉滤入100ml量瓶中,用适量三氯甲烷洗涤脱脂棉和滤器,合并三氯甲烷液，并用三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(附录),在244nm的波长处测定吸光度；另取酮康唑对照品适量，精密称定，加三氯甲烷溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液，同法测定，计算，即得。,Thank You!,
