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1、第2章 药物的体内过程和药物代谢动力学,药物的体内过程药物代谢动力学的一些基本概念,药物代谢动力学(药动学)，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间而量变(时量关系)的规律,药物的体内过程是机体对药物的处置(disposition)过程：转运(吸收、分布、排泄)转化(代谢),转运和转化的动力学(速率)规律以数学公式和图表示之,体内、血浆内、细胞内,药物在体内(作用部位或血浆中)形成和维持有效浓度与其作用密切相关，药动学是制订给药方案的依据,游离型药物,体循环,结合型药物,代谢物,生物转化(代谢),吸收,排泄,结合 游离,作用部位“受体”,组织库结合,游离 结合,达到并维持一定浓度 时刻在变化,
2、图2-1 药物的体内过程和作用部位药物浓度的变化,分布,第1节 药物的跨膜转运,药物通过细胞膜的方式是否消耗能量：主动转运和被动转运是否需要载体：载体转运和非载体转运通过细胞膜的方式：滤过：水溶性扩散简单扩散：脂溶性扩散载体转运：易化扩散 主动转运,被动转运,药物在体内转运的基本屏障药物通过的方式和影响因素相似,药物在体内通过各种生物膜的运动，称药物的跨膜转运或药物的转运(吸收、分布和排泄),图2-2 药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄,细胞外,细胞膜,细胞内,通过脂质扩散,通过水性信道,通过载体转运,图2-3 药物通过细胞膜的方式,一、被动转运(passive transpor
3、t)依赖于膜两侧的浓度差从浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的、通过脂质或孔道的扩散性转运，又称下山转运或顺梯度转运特点：不消耗能量、无饱和性、无竞争性抑制、当膜两侧药物浓度达平衡时则无净转运被动转运包括滤过、简单扩散、易化扩散等被动转运是大多数药物的转运方式,(一)滤过 又称水溶性扩散 药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道(aqueous channel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration)大多数细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜)的水性信道很小，小分子(MW20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙,
4、一、被动转运(一)滤过 又称水溶性扩散 药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道(aqueous channel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration)大多数细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜)的水性信道很小，小分子(MW20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙,(二)简单扩散 非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散(simple diffusion),又称被动扩散(passive diffusion)，绝大多数药物藉此通过生物膜 膜两侧药物浓度差 药物脂溶性
5、分子量 解离度 在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性,通过速度,通过程度,绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性化合物 分子状态(非解离型)药物疏水而亲脂，易通过细胞膜 离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障(ion trapping),Ka KaHA H+A-BH+H+B10 pH-pKa=10 pKa-pH=当pH=pKa时，当pH=pKa时,HA=A-B=BH+,pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时的溶液的pH值,各药有其特有的、固定的pKa；pKa与药物属于弱酸性或弱碱性无关；当pH与pKa的差异以数学值增减时，解离型与非解离型药物的浓度差异比值却相应地以指数值
6、变化,-3-2-1 0 1 2 3低pH pH=pKa 高pH,碱性(B),酸性(HA),80,50,20,分子型药物浓度（%）,图2-4 体液pH对弱酸性或弱碱性药物解离的影响,图2-5 常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值,弱电解质的解离程度在pH变化较大的体内对药物转运的影响更重要胃液pH变化范围1.5-7,尿液为5.5-8，对脂溶性适中的药物有重要临床意义如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内快7倍大多数碱性药物为含氮化合物 季铵带电荷，碱性强，不能通过脂质膜,载体转运跨膜蛋白(细胞膜上的一种特殊结构)在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药
7、物或内源性物质释出，这种转运方式称为载体转运(carrier-mediated transport)，易化扩散和主动转运虽皆属之，但有不耗能与耗能之别,载体转运特点：选择性、饱和性、竞争性、竞争性抑制两种方式：主动转运，易化扩散部位：肾小管、胆道、血脑屏障、胃肠道P-蛋白是一重要的主动转运载体,(三)易化扩散是药物以载体但毋需能量的跨膜运动，可加快药物的转运速率特点：需要载体、不消耗能量、不能逆电化学梯度如Vit B12 经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞、甲氨蝶呤进入白细胞,二、主动转运(active transport)以载体及需要能量的跨膜运动，可从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，又称上山转
8、运或逆梯度转运特点：特异性、饱和性、竞争性抑制、需要载体、消耗能量(ATP水解、其它离子如Na+的电化学梯度)、不依赖于膜两侧的浓度差、可逆电化学梯度、可使药物聚集于某一组织或器官代谢物质和神经递质的转运神经元细胞、脉络丛、肾小管细胞、肝细胞,三、膜动转运(cytosis)大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运胞饮(pinocytosis)又称吞饮或入胞，某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内，如脑垂体后叶粉剂可经鼻粘膜给药吸收胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞，某些液态大分子物质可从细胞内转运至胞外，如腺体的分泌及递质的释放,影响药物通过细胞膜的
9、因素药物的理化性质如分子量、脂溶性、极性、解离度体液的pH相对于pKa的变化跨膜转运的速度符合Fick定律：通透量=(C1-C2)(面积 通透系数/厚度)(单位时间分子数)膜两侧药物浓度差、可利用的膜面积、药物分子的通透系数(药物分子的脂溶度)和细胞膜的厚度影响通透率血流量丰富、流速快时则膜两侧的药物浓度差增大，跨膜速率提高；扩血管药物吸收快，缩血管药物吸收慢,第2节 药物的体内过程,药物自进入机体至离开机体，经历4个过程：吸收(absorption)分布(distribution)ADME系统(过程)代谢(metabolism)排泄(excretion)在体内(效应部位)形成和维持血药浓度药
10、物作用开始快慢、作用强弱、持效久暂,一、吸收药物自用药部位进入血液循环的过程称为吸收药物只有经吸收后才能发挥全身作用皮肤、粘膜局部用药，肠腔内发挥作用的药物无需吸收，但仍可能被吸收静脉注射不存在吸收理化性质、给药途径决定吸收速度（作用快慢）和程度(作用强弱)多数药物的吸收过程属被动转运,给药途径：口服(per os,po)、舌下(sublingual)、直肠(rectal)、吸入(inhalation)、皮肤(transdermal)、肌内注射(inramuscular,im)、皮下注射(subcutaneous,sc)、静脉注射(intravenous,iv)等吸收快慢的顺序：吸入、舌下、直
11、肠、肌内注射、皮下注射、口服、皮肤吸收程度：吸入、舌下、直肠、im、sc较完全，口服次之，完整的皮肤不易通过多数药物,(一)口服 最常用给药方便，多数药物能充分吸收(简单扩散)通过胃肠粘膜毛细血管吸收，弱酸性药物虽可在胃中吸收，大部分仍在肠中吸收影响因素：饮水量、空腹与否、胃肠蠕动度、pH、内容物的理化性质、酸、酶、肠道菌群、药物颗粒大小首过(关)消除(first pass elimination)，也称首过(关)代谢(first pass metabolism)或首过(关)效应(first pass effect),指药物制剂口服后首次经门静脉系统到达全身循环前，经受肝脏、肠壁细胞代谢灭活，
12、或由胆汁排泄过多，使进入全身血循环内的有效药物量减少，这种作用称为首过(关)消除胃肠道外给药，在首次达到作用部位或靶器官之前，如部分药物在肺内排泄或代谢，也是一种首过(关)消除首过(关)消除多，则生物利用度低；加大用量时应注意其代谢物的毒性和消除过程,图2-6 口服、舌下、直肠、吸入用药后与首关效应的关系,(二)吸入 肺泡表面积大，与血液只隔肺泡上皮和毛细血管内皮，血流量大，药物只要能到达肺泡，吸收极其迅速气态麻醉药、治疗性气体可吸入给药，容易气化的药物可雾化吸入，难溶的色甘酸钠可制成5 m的极微细粉末吸入以气雾剂解除支气管痉挛则属局部用药,(三)舌下给药 由血流丰富的颊粘膜吸收，直接进入全身
13、循环，避免口服后的首过消除，比口服小得多的剂量即有效如硝酸甘油应舌下给药而不能口服(四)局部用药 皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道、直肠等部位用药以产生局部作用但多数直肠给药是为了产生吸收作用硝酸甘油软膏等经皮肤给药以维持较长时间的血药浓度，属全身给药,(五)注射给药 静脉注射直接入血，作用迅速；以很高的浓度、极快的速度到达靶器官，也最危险药物水溶液肌内注射，通过毛细血管内皮细胞膜脂质层(简单扩散)和上皮细胞间隙(滤过)进入血内，吸收快而完全。油溶药物肌内注射可减慢吸收而起存储作用，以较高血药浓度维持较长时间皮下注射吸收途径同肌内注射，但吸收较慢，刺激性药物可引起剧痛动脉内和鞘内注射为特殊给药途径，以
14、在特定的靶器官产生较高的药物浓度,二、分布 药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程称分布(distribution)，大部分药物的分布属于被动转运影响因素：药物与血浆蛋白和组织蛋白的结合能力毛细血管通透性、器官和组织的血流量药物的脂溶性、pKa、局部pH转运载体的数量和功能状态特殊组织膜的屏障作用,(一)血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白结合形成结合型药物(bound drug)，与游离型药物(free drug)同时存在于血液中，并以一定百分数的结合率达到平衡弱酸性药物主要与白蛋白结合；弱碱性药物与白蛋白、脂蛋白、-球蛋白及1酸性糖蛋白结合药物和血浆蛋白的结合符合：DP/PT=D/(KD+
15、D)血浆蛋白结合率的决定因素：游离型药物浓度、血浆蛋白量和药物与血浆 蛋白的亲和力(解离常数KD值),特点与意义药物与血浆蛋白的结合是疏松的、可逆的，结合型药物与游离型药物处于动态平衡结合型药物不能跨膜转运，暂时贮存于血液中；不呈现药理活性；不易穿透毛细血管壁；不能通过血脑屏障；不被代谢灭活；不经肾排泄只有游离型药物能跨膜转运并发挥药理活性特异性低，在同一结合点上的与血浆蛋白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换，使游离型药物浓度剧增，如保泰松与华发林血浆蛋白结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如稍增药量，可使血浆游离药物大增血浆蛋白含量过低或变质，可增加游离药物,(二)器官血流量组织器官的血流
16、量和膜的通透性决定药物的分布速度血流丰富的器官(肝、肾、肺、脑等)药物分布较快，尤其是在早期，随后还可再分布如静脉注射麻醉药硫喷妥钠，首先分布到血流量大的脑组织发挥作用，随后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，使病人迅速苏醒，这种现象称为药物在体内的再分布(redistribution),(三)组织细胞结合药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性碘集中在甲状腺，钙沉积于骨骼，肝内氯喹浓度高，庆大霉素与角质蛋白亲和力强药物在体内的一种贮存方式，如脂肪组织是脂溶性药物的巨大储库，如硫喷妥钠不可逆结合则引起毒性反应，如四环
17、素引起小儿生长抑制、牙齿变黄或畸形,(四)体液的pH,pH 7.0,pH 7.4,细胞外，弱酸性药物解离增多，细胞外液浓度高于细胞内液；升高血液pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运；降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移弱碱性药物则相反,如巴比妥类中毒时以碳酸氢钠碱化血液和尿液,(五)体内屏障1.血脑屏障(blood-brain barrier)是血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的三种隔膜的总称 脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，毛细血管外表面为星形胶质细胞包围只有脂溶性高的药物才可以简单扩散的方式通过血脑屏障新生儿血脑屏障发育未全，易受药物影响血脑屏障的
18、通透性可改变，脑膜炎时，对青霉素的通透性增高,2 胎盘屏障(placental barrier)胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称胎盘屏障胎盘对药物的转运其实并无屏障作用几乎所有的药物都能穿透胎盘进入胎儿体内孕妇应禁用致畸或对胎儿有毒性的药物3 血眼屏障(blood-eye barrier)是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度远低于血液宜局部用药，滴眼或眼周边注射脂溶性或小分子药物较易通过,三、代谢(一)药物代谢的作用药物在体内所发生的化学结构的改变，即药物转化(transformation)，或称生物转化，又称药物代谢(metabol
19、ism)药物作为一种异物进入体内后，机体动员各种机制使药物从体内消除代谢是药物在体内消除的重要途径药物代谢途径的多种性不同种族和个体间可有不同途径和程度的代谢代谢形式，决定于给药剂量、药物相互作用、机体的肝、肾功能,生物转化的意义药物经转化后，药理作用减弱或消失(失活)药理作用可发生活化，出现作用(如抗癌药)代谢产物仍保持母体原有的药理学活性，但强度可能改变，作用或毒性增强(包括致突变、致癌、致畸)转化也是药物自机体消除的方式之一,(二)药物代谢部位代谢器官肝脏为主胃肠道、肺、肾、皮肤亚细胞水平内质网、线粒体、胞质液、溶酶体、核膜和质膜上的药物代谢酶代谢环节经肝微粒体混合功能氧化酶(非特异性)
20、通过特异性细胞酶催化不经酶促而自动发生,(三)药物代谢步骤 代谢:在组织器官上多数在吸收入血后，肾排泄前少数发生在肠腔和肠壁细胞内，等代谢:在化学反应中I相(phase I)反应：氧化、还原、水解引入或脱去功能基团成极性增高的代谢产物代谢物无活性或有活性；多数进入II相反应II相(phase II)反应：结合与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等结合高度极性的结合物，经尿排泄；不均无活性 I相和II相反应先后进行，但异烟肼先II相反应,(三)细胞色素P450单氧化酶系 名称：细胞色素P450，肝药酶，单加氧酶概念：细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)为一类亚铁血红素
21、-硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢存在部位：哺乳动物的微粒体和线粒体 肝细胞内质网的脂质中，肝外反应过程：形成Fe2+；复合物；氧化型药物释出,分类：根据氨基酸序列的同一性分为17个家族、许多亚家族、单一同工酶，分别用阿拉伯数字、大写英文字母和阿拉伯数字表示写法：CYP表示酶蛋白或mRNA，cyp则表示编码酶蛋白的基因意义：人类肝中与药物代谢有关的是CYP3、CYP2C，如CYP3A4代谢1/30的药物，其它则涉及类固醇激素、脂肪酸、维生素等内源性物质的合成和降解，CYP2D6酶活性差异大 特点：活性有限，易发生竞争性抑制不稳定，个体差异大(先天
22、性、年龄、营养、疾病)易受药物的诱导或抑制,(五)药物代谢酶的诱导与抑制参与I相反应的CYP450氧化酶和相反应的结合酶的活性可因某些药物(如巴比妥类、格鲁米特、苯妥英钠、卡马西平、灰黄霉素、利福平)的反复应用而被诱导，加速肝微粒体酶合成或减慢其降解，使酶活性增高，引起合用的底物药物代谢速率加快，药理作用和毒性反应可减弱或增强(有活性代谢物时)具有遗传多态性特征的药物代谢酶的被诱导程度受其表型和基因型多态性的制约,有些药物本身为其诱导的药物代谢酶的底物，反复应用后，使药物代谢酶的活性增高，其自身代谢也加快，这一作用称自身诱导，如苯巴比妥、格鲁米特、甲丙氨酯、苯妥英、保泰松自身诱导使用量越来越大
23、而产生耐受性有些药物(如氯霉素、异烟肼、别嘌醇、西咪替丁)可抑制肝微粒体酶活性，导致同时应用的酶底物药物代谢减慢,四、排泄排泄(excretion)是药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程，大多数药物的排泄属于被动转运排泄途径：肾、肺、胆、肠道及 腺体(乳腺、唾液腺、汗腺)排泄是大多数药物自体内消除的重要方式根据排泄程度和速度，按一定间隔时间给一定量药物；利用转运特点可加速或延缓排泄利用药物在排泄器官的浓度较高治疗其疾病如链霉素治疗泌感；如药物损害排泄器官，则高浓度影响更大，尤其功能不全时,(一)肾脏排泄排泄方式：肾小球滤过，肾小管分泌经肾小球滤过的药物经肾小管重吸收(对
24、已经进入尿内药物的回收再利用过程)后，将剩下的药物排出，属于被动转运1.肾小球滤过滤过对象：游离型药物及其代谢产物(除外与血浆蛋白结合的结合型药物)影响滤过速度的因素药物分子量血浆药物浓度肾小球滤过率：与药物滤过速度有密切关系,2.7 药物自肾脏排泄过程的示意图,2.肾小管分泌药物经近曲或远曲小管分泌入肾小管而排出属主动转运特异性转运机制：葡萄糖、氨基酸非特异性转运机制分泌阴离子(酸性药物离子)阳离子(碱性药物离子)经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制，可使疗效增强或毒性增加，如丙磺舒与青霉素，氢氯噻嗪与尿酸与近曲小管上的主动转运载体的亲和力高于与血浆蛋白的亲和力 肾小管分泌药物
25、的速度不受血浆蛋白结合的影响,3.肾小管重吸收远曲小管细胞以被动扩散方式对肾小管内药物重吸收肾小管腔尿和血浆间的药物浓度差抵达远曲小管时尿中药物被浓缩近曲小管的主动分泌只有分子型药物的浓度差对重吸收过程起作用血、尿pH，药物pKa尿液酸性增高时，碱性药物解离增多，重吸收减少，酸性药物则相反；尿液碱性增高时相反肾功能受损时，主要经肾排泄的药物消除减慢,(二)消化道排泄胃肠通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动方式排入胃肠腔内肠上皮细胞膜的P-糖蛋白直接将药物及其代谢产物从血液内分泌排入肠道血内碱性药物浓度很高时，消化道排泄极重要，如吗啡中毒洗胃,胆道被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入
26、肠腔，随粪便排泄经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收，经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环(hepatoenteral circulation)(肠肝循环)较大药量反复进行肠肝循环可延长药物的半衰期和作用维持时间；中断肝肠循环，半衰期和作用时间均可缩短强心苷中毒后，口服考来烯胺，可在肠内和强心苷形成络合物，加快其从粪便中排泄,(三)其它途径汗腺、唾液腺、泪腺，通过腺上皮细胞被动扩散，与脂溶性和pH有关；也可以主动转运方式分泌入腺体导管内，并可重吸收乳汁(酸度较高)，碱性药物在乳汁内的浓度较血浆内浓度略高；非电解质类(如乙醇、尿素)易进入乳汁头发、皮肤,一、药物消
27、除动力学(一)一级消除动力学一级消除动力学(firstorder elimination kinetics)是体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与当时血浆药物浓度成正比，血浆药物浓度高，单位时间内消除的药物多，血浆药物浓度降低，单位时间内消除的药物也相应减少，又叫定比消除一级动力学消除的药-时曲线在坐标图上作图时呈曲线，在半对数坐标图上则为直线，呈指数衰减，一级动力学过程也称线性动力学过程(1inear kinetics),第二节体内药量变化的时间过程,一级动力学消除引起的血浆药物浓度的 衰减规律：dC/dt=-keC C为体内可消除的药物，ke为消除速率常
28、数(elimination rate constant)，反映体内药物的代谢和排泄速率，负值表示药物经消除而减少；t为时间 在t时的药量Ct与初始药量(t=0时)C0的关系：CtC0-ketlgCt=-ket/2.303+lgC0以最小二乘法算出斜率，根据斜率-ke/2.303求出ke值，根据回归方程求出该直线的截距即lgC0,(二)零级消除动力学零级消除动力学(zero-order elimination kinetics)是药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变，又叫定量消除在半对数坐标图上的药-时曲线的下降部分呈曲线，又称非线性动力学(nonlin
29、ear kinetics)，通常是由药物在体内的消除能力达到饱和所致 零级动力学的计算公式为：dC/dt=k0k0为零级消除速率常数(zero elimination rate constant),经积分得：Ct=-k0t+C0 上式为一直线方程，表明体内药物消除速度与初始浓度无关(三)混合消除动力学一些药物在体内可表现为混合消除动力学，符合米-曼(MichaelisMenten)方程式：dC/dt=VmaxC/Km+C 式中Vmax为最大消除速率；Km为米氏(Michaelis-Menten)常数，是在50%最大消除速率时的药物浓度；C为药物浓度,当KmC时，即体内药物消除能力远大于药物量时
30、，C可以忽略不计，此时dC/dt=-VmaxC/Km，即Vmax/Km=ke,而成为一级动力学消除 当C Km,即体内药物量超过了机体的代谢能力，则Km可以忽略不计，此时dC/dt=-Vmax，表明体内消除药物的能力达到饱和，机体在以最大能力消除药物，即为零级消除动力学过程,消除半衰期药物消除半衰期(half life，tl/2)指血浆药物浓度下降一半所需要的时间,其长短可反映体内药物消除速度按一级动力学消除的药物tl/2=0.693/ke,是一个常数，仅取决于ke值，不受初始浓度和给药剂量的影响按零级动力学消除的药物tl/2=0.5C0/k0,与血浆初始浓度呈正比,二、药物代谢动力学重要参数
31、,半衰期的意义1 根据tl/2确定给药间隔时间2 根据tl/2预计连续给药后达到稳态血浆药物浓度的时间和停药后药物从体内消除所需的时间,清除率(Clearance,CL)指机体消除器官在单位时间内从体内清除表观分布容积的部分，即单位时间内有多少毫升(升)血浆中所含药物被机体清除实际上是总清除率(total body clearance)：体内肝脏、肾脏及其他所有消除器官清除药物的总和。也称血浆清除率，因根据血浆药物浓度计算的器官清除率：仅计算某一器官在单位时间内能将多少容积(L,mL)血浆中的药物清除，称该器官清除率，如CLH、CLR,清除率计算公式：CL=A/AUC0 A为体内药物总量一级消
32、除动力学时，单位时间内消除恒定百分率的药物，清除率也是一个恒定值零级消除动力学时，单位时间内清除的药物量恒定不变，清除率是可变的,表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)是理论上或计算所得的表示药物应占有的体液容积(以L或L/kg表示)当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称Vd。由于药物在体内的不均匀分布，Vd并非一个真正的空间容积，它只是当药物在体内所有部分都是按血浆药物浓度均匀分布(即一室模型)时所需的容积,VdA/C0(L或L/kg)A为体内药物总量，C0为血浆和组织内药物达到平衡时的血浆药物浓
33、度Vd变化范围很大(8-13 000 L/kg)影响因素：药物的pKa、血浆蛋白及组织蛋白结合率、脂肪组织内的分布,Vd的意义：根据药物的Vd，可计算产生期望药物浓度(C)所需要的给药剂量(药物100%被利用时，A等于剂量),或从血浆浓度计算出机体内的药物总量根据Vd的大小，可估计药物的分布范围Vd=5 L 分布于血浆Vd=10 L-20 L细胞外液Vd=40 L 全身体液(细胞内、外液)Vd=100L集中分布于某一器官,生物利用度（bioavailability）经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的相对份量和速度，一般用吸收百分率表示 或血管外给药后其中能被吸收进入体循环
34、的药物的相对份量和速度,一般用吸收百分率或分数表示 生物利用度(F)=A/D100%A为体内药物总量，D为用药剂量包括：绝对生物利用度和相对生物利用度,不同剂型的药物给药后在血内达到最高浓度的时间先后反映F的速度差异静脉给药的F？口服给药的F100%吸收不完全或到达体循环前有一部分在肠道内、肠壁细胞内、门静脉内或肝脏内被代谢(首过效应),F 是通过比较药物在体内的量来计算的药物在体内的量以血药浓度-时间曲线下面积(AUC)表示绝对生物利用度(F)=100%用于药动(代)学计算相对生物利用度(F)=100%用于药物制剂质量的比较,(一)一次给药的药-时曲线下面积单个剂量一次静脉或口服给药后不同时
35、间(横坐标)的血浆药物浓度(或对数浓度)(纵坐标)变化，即药物浓度-时间曲线(药时曲线)或时量曲线 口服药的药-时曲线的最高点称峰浓度(peak concentration，Cmax)，达到峰浓度的时间称达峰时间(peak time，Tmax)不同给药途径的Cmax和Tmax不同药时曲线与坐标轴围成的区域称药时曲线下面积(area under curve，AUC)，表示一段时间内药物在血浆中的相对累积量,三、药物浓度-时间曲线,AUC0-t是药物从零时至t时这一段时间的药-时曲线下面积，AUC0-是药物从零时至所有原形药物全部消除时的药-时曲线下总面积衡量药物吸收快慢、多少的指标：Cmax、T
36、max、AUC、生物利用度，反映药效快慢强弱给药途径、剂量、分布等影响药-时曲线的形态药-时曲线降段可反映药物从体内消除速率药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程是同时进行的,血药浓度-时间曲线,(二)连续多次给药的血药浓度变化多数药物治疗是采用口服多次给药(multiple-dose)按一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量(消除速度)和进入体内的药物量(给药速度)相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度(steady-state concentration，Css),多次给药的药时曲线,多次给药后药物达到稳态
37、浓度的时间仅取决于药物的消除半衰期在剂量和给药间隔时间不变时，经45个半衰期可分别达到稳态浓度的94和97。增加给药剂量或提高给药频率均不能使稳态浓度提前达到，而只能改变体内药物总量(即提高稳态浓度水平)或峰浓度(peak concentration，Css.max)与谷浓度(trough concentration，Css.min)之差剂量不变时，加快给药频率使体内的药物总量增加、峰谷浓度之差缩小；延长给药间隔时间使药物总量减少、峰谷浓度差加大,口服间歇给药时，根据给药剂量(D)、生物利用度(F)和给药间隔时间()，可计算平均稳态浓度(Css)：Css=FD/CL=AUCss/=AUCt2t
38、1/=AUC(单剂量)/Ass=CssVd连续多次静脉给药，一次剂量和给药间隔时间分别为D和，则D/=CssVdk=CssVd(0.693/t1/2),四、药物剂量的设计与优化,(一)维持量 为维持选定的稳态浓度和靶浓度，可通过调整给药间隔时间或给药速度，以使进入体内的药物速度等于体内消除药物的速度(二)负荷量 如需迅速达到Css可在常规(恒量恒速)给药前应用一次负荷剂量(突击剂量)的药物，如口服药物间隔时间与其t1/2近似时，其负荷剂量为常规剂量的2倍，即“首次剂量加倍”(三)个体化治疗 1)确定靶浓度；2)估计患者清除率和分布容积；3)计算负荷量和维持量给药速度；4)达稳态浓度后测血药浓度；5)据该Css计算CL和Vd；6)必要时修正靶浓度；7)修正靶浓度后，再从第3步做起,
