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1、2023/8/24,The principle of Drug Design第四章,药物设计的原理与方法,The principle and methods of new Drug design,基本原则,拼合原理,局部修饰,生物电子等排原理,软药原理,前药原理,2023/8/24,4.1 先导物优化的基本原则4.2 先导物优化的基本方法4.3 拼合原理4.4 局部修饰4.5 生物电子等排原理4.6 前药原理4.7 软药设计,第四章 药物设计的原理与方法,The principle and methods of new Drug design,2023/8/24,先导化合物只提供一种新作用的结
2、构类型，往往作用较弱、药代性质不合理或具有不良作用而不能用于临床，需要对先导化合物结构进行改造或修饰，以优化出具有良好药效、合理的药代和最低的毒付作用的新化学实体先导物优化（Lead optimization）.为了一定的目的，在SAR的基础上，运用化学方法进行先导物的结构改造，从而发现作用更佳的化合物的方法称之为先导物优化（Lead optimization）.,2023/8/24,先导物优化的示意图,2023/8/24,利用化学的方法、设计并合成先导物的结构类似物（analogs）或衍生物（deravatives），通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片断或基本结构，得
3、到在药效、毒性、特异性、作用时间等方面优于先导物，同时还应具有易服用、化学稳定、方便易得等优点具体的方法除了结构简化（Simplification of structure）、副作用选择优化法、立体异构化和外消旋化等以外，还有利用拼合原理、局部修饰、生物电子等排、药物的潜伏化（前药原理）、软药等方法。下面分别作以介绍,2023/8/24,第四章 药物设计的原理与方法,先导物优化的基本原则先导物优化的基本方法拼合原理局部修饰生物电子等排原理前药原理软药设计,2023/8/24,4.1 先导物优化的基本原则,1、优化前的准备工作知己知彼，不打无准备之仗，才能百战不殆,清楚先导化合物的性质 明确修饰
4、优化的目的 确定优化目标 制定具体路线,2023/8/24,2、优化的准则,最小修饰原则 在对先导物进行改造时，一般优先设计与先导物结构相近的类似物，或是结构仅作微小变化，微小的变化可通过简单的有机反应来实现，如还原、羟基化、乙酰化、外消旋体拆分、取代基变换和生物电子等排等方法得到，经过修饰后可使生物活性增加、选择性增加、降低毒性或副作用。最小修饰原则，方法简单，易于成功，但往往被忽视。不被人们所重视，但在实际应用中却是很有利的。,2023/8/24,经过微小改动得到的药物,2023/8/24,毒覃碱M1受体部分激动剂,IC50=3nM,IC50=15nM,2023/8/24,正确利用与化合物
5、相关的生化知识,中药研究中的利用药效学结果指导中药有效成分的分离 对于药物设计来说，利用药理学的结果指导药物的设计更为重要。在药理学结果指导下进行药物设计，有助于快速发现问题解决问题。药物设计和先导物优化过程中，要想得到合乎要求的药物，应该尽早、尽可能多的利用与化合物有关的生物化学性质。,2023/8/24,根据已知的分子中的官能团或片断与生物体系间的相互作用结果，借用相关的知识和工具，预测化合物在体内可能的生物化学行为。如肼类、羟胺类可与含吡哆醛的辅酶作用，电子供体或电子接受体可与氧化还原酶作用等等。药物在体内的代谢遵循一定的规律，因此化合物的代谢产物，可以从结构上进行预测。因此可以根据预测
6、结果采取相应的措施加快代谢或者延缓其生物降解。,2023/8/24,结构参数的应用与取代基的选择,从化学角度考虑，一旦知道了它们的结构参数（如电荷间距、E型还是Z型、取代基是直立键还是平伏键、取代基定位的合适程度等），在设计过程中就应该尽可能的利用这些参数。如果受体或酶结构未知时，可利用对其有作用的已知活性化合物进行比较，找出相应的药效团模型并反推出受体受点的虚拟结构,2023/8/24,从经济角度考虑,当决定合成一些化合物时，应从经济和快速角度考虑，选择合成路线最简单以及中间体易合成或者容易买到的化合物。对于光学异构体的药物（包括外消旋和单一对映体），一般只有在进行了药理、毒理和临床研究后才
7、能决定哪一种更好。如果分子中既不存在不对称中心或不对称面，但又有类似亲和力的药物，将会大幅度的减少研究工作量，就是说如果能够去掉手性中心又保持活性将是最佳的设计。,2023/8/24,即使不能去掉手性中心，先合成外消旋体，当发现活性后再考虑单一异构体问题也许是最明智的方案。一般若外消旋体没有活性，就没有必要进行单一异构体的拆分。,2023/8/24,4-2 先导物优化的基本方法,复杂化合物的结构简化（Simplification of structure）副作用选择优化法 立体异构化和外消旋化,2023/8/24,Simplification is often used when the le
8、ad compound is a complex natural product。The aim is to find a simpler structure that is easier to synthesize，but retain the required pharmacophore。Removing functional groups that are not part of the pharmacophore，makes synthesis easier and reduce side effects。,一、Simplification of complex molecules,2
9、023/8/24,1、结构的简化(simplification of structure),经常用于复杂的天然产物作为先导化合物，目在于发现易于合成，并保持所需要的药效的简单结构，具体方法是移去不属于药效团的功能基团，使合成容易同时副反应减少将结构复杂的化合物简化，以获得具有生物活性，结构有简单的化合物称为结构简化。如将吗啡结构简化为多种镇痛片断(如苯吗喃和吗啡喃部分)和最简结构哌替啶(度冷丁),并得出镇痛药的基本结构。,二、先导化合物优化的方法,2023/8/24,例证1 从吗啡到芬太尼,吗啡,哌替啶,芬太尼,2023/8/24,例证2 由洛伐它汀到氟伐它汀,Lovastatin分子中有多个
10、不对称中心难以全合成,Fluvastatin可以合成，效果更好,不对称碳原子,2023/8/24,CCK受体拮抗剂,用于治疗胃肠道分泌和蠕动疾患的地伐西匹（Devazepide）是强效的缩胆囊素（Cholecystokinin，CCK）受体拮抗剂，实际上是从天然产物发酵液中提取出来的含有七个环的Asperlicin 经过简化得到的。,Asperlicin Devazepide,2023/8/24,由结构简化所得到的部分化合物,2023/8/24,simplification of structure,现代结构简化已经利用三维的药效基团模型(Pharmacophoric model)方法，以作用
11、机理为基础，除去那些无治疗作用或产生毒副作用的基团或部分，保留生物活性所必需的结构单元，大大加快了研究速度，提高了成功率，已经成为一种分子改造的有效方法。,2023/8/24,二、副作用选择性优化法，（SOSA法）,副作用选择优化法（Selective Optimization of Side Activities method，SOSA）基本原理在于所有用于治疗的药物除了主要作用外，都有一种或多种副作用，就是说，能够与主靶体产生强的相互作用，而与其它靶体只产生弱的相互作用，多数靶体所起的作用与主要治疗作用无关，药物化学家的任务就是要把其亲和性颠倒过来，把副作用变为主作用，同时将主作用变为副作
12、用。,2023/8/24,内皮素ETA受体选择性配基的研究 首先发现抗菌药磺胺噻唑（sulfathiazole）有活性（IC50=69m）但很弱，而硫代异噁唑（sulfisoxazole）活性较强（IC50=0.78m），以其为先导物，经过改造，得到高活性、高选择性的BMS-182874（IC50=0.15m），该物口服有效具有持续的降压作用,Sulfathiazole,sulfisoxazole,BMS-182874,2023/8/24,从异丙烟肼中优化对MAO的抑制活性,根据先导物所存在的不足之处，提出一系列的问题，在根据这些问题有意识的设计若干类型的相应的衍生物，获取相应的理化常数与生物
13、活性的关系，指导进一步的结构改造和分子设计。以异烟肼的衍生物-异丙烟肼为例,2023/8/24,异丙烟肼（Iproniazid）抗结核活性更强临床上却发现患者情绪提高（MAO抑制剂）并具有肝毒性 该物对单胺氧化酶（MAO）有抑制作用，降低了酶所起的脱氨分解作用，而产生了高浓度的内源性胺，临床上可用于抗抑郁剂，但肝毒性使其最终被淘汰。以异丙烟肼为先导物进行优化研究，必须进行抉择，要么抛弃对MAO的抑制作用，要么抛弃抗结核作用，不管什么情况，肝毒性一定要除去,2023/8/24,从异丙烟肼的作用机理来看：1 若金属的螯合作用在抗菌作用中起主要作用，酰肼基上氮原子上的氢被取代是否将减弱其作用？酰肼基
14、上的的氮原子中的一个或两个被CH2或氧原子进行生物电子等排交换，是否可增加其两种有效活性的任一种？2 对于分子中的另一端吡啶环而言，许多药物中芳环是需要的，是否可用其他芳环代替吡啶环（事实证明，用芳环代替吡啶环后可增加对MAO的抑制作用，减弱抗结核作用）。3 如果异丙烟肼的作用因代谢而失活，可否通过吡啶环的3、5位取代基的位阻作用来抑制？,2023/8/24,.MAO抑制剂的发展,后者是MAO(A)抑制剂,2023/8/24,组胺受体有3个不同的亚型，H1受体被激活后，使毛细血管扩张、管壁通透性增加、腺体分泌增多等，其抑制剂可作为抗过敏药物。H2受体被活化后，激活腺苷酸活化酶，是胃酸和胃蛋白酶
15、增多，其拮抗剂与抗溃疡药有关H3受体主要分布于中枢神经系统同一种药物可能对于H1受体和H2受体具有作用。,从H2受体拮抗剂中优化对H1受体的拮抗作用,2023/8/24,高效H2受体拮抗剂奥美替丁（Oxmetidine)同时又具有H1受体拮抗活性，用H1受体拮抗剂的药效基团吡啶基取代其咪唑环，H1受体拮抗活性增加，经过改进得到依可替丁（icotidine)，然后以其为先导物进行改造，得到高选择性的H1受体拮抗剂（如替美斯汀（temelastine),2023/8/24,先导化合物的优化 三.立体异构化和外消旋化,立体异构药物（stereomeric drug)药物分子中含有确定的组成和键合力，
16、只是原子在三维空间的排列不同，立体异构体中一般含有一个以上的手性中心。分类：对映体，几何异构体，非对映体产生药效差异的原因主要是与受体作用的差异,2023/8/24,1、药物对映体的生物活性分类,按照药物的立体选择性的不同，将药物对映体的生物活性类型分为以下几种类型：不同对映体的作用相同 这类药物的活性中心不是手性中心，属于静态手性药物。如多数的类抗心律失常药物的两个对映体作用类似，与外消旋体的临床效果一致。一种对映体有活性，另一种活性较弱或者无活性 这类药物只有一种对映体与受体有较强的亲和力，呈现活性，另一种作用弱或无活性，一般称其为劣映体，相当于杂质如(S)-氨己烯酸（vigabatrin
17、）是GABA转氨酶抑制剂，其对映体没有活性。还有很多相关的例证（表中的I类）。,2023/8/24,两种对映体作用相反 这类药物的对映体均对受体有亲和力，但其中的一种对映体具有活性，另一种对映体具有拮抗作用。如R-(-)-异丙肾上腺素（isoprenaline）是1受体激动剂，而其S-(+)-对映体则呈拮抗作用。其他见表中的类。一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒性。D-青霉胺（peninicillamine）具有抗风湿活性，且毒性很低，而L-构型的具有较强的毒性以及潜在的致癌性。见表中的类。,2023/8/24,对映体作用的互补性 一个药物的不同的对映体作用于不同的靶点，如果这些靶点所
18、产生的生理效应具有互补性，就有可能导致活性增加或毒副作用降低。如普萘洛尔（proprannolol）的S-(-)对映体具有-受体阻断作用，虽然其R-(+)-对映体对-受体的抑制作用较低（1%），但对钠离子通道具有阻断作用，二者在治疗心律失常时具有协同作用，应用外消旋体比任何一种对映体的效果都好。中枢性镇痛药曲马多（tramadol）的对映体在体内功能互补，可改善病人的耐受性及药效。又很多相关的例证（表3-6的类）,2023/8/24,立体异构体的作用差异,2023/8/24,2、对映体的优劣比及应用,一般以优劣比（eudismic ratio）即优劣亲和比（eudismic affinity
19、eqotient）即结合较好具有高亲和力或活性的对映异构体（优异构体，eutomer，Eu）与结合较差具有低亲和力和活性的对映异构体（劣异构体，Distomer，Dis）的活性之比来表示二者的差异，有时候也用优劣指数（EI，eudismic Index，log亲和力eu-log亲和力dis）来表示。,2023/8/24,不同对映体的作用,2023/8/24,FDA1992年起要求新药为外消旋体时，必须对两种异构体进行研究，并证明它们都无任何有害的毒副作用。具体方法外消旋转换法手性药物合成去掉不对称中心,3、单一对映体药物的开发,2023/8/24,外消旋体转换（racemic switch)将
20、已上市的外消旋药物在开发为单一的对映体药物。如(R)-(-)维拉帕米、(S)-氟西汀、(S)-酮基布洛芬、(R)-沙丁胺醇、左氟沙星、奥美拉唑、西沙比利等。这种作法的优点是：剂量可以减半，毒副作用大幅度降低。增加专利保护期限及药品专卖期新药开发时间缩短、经费大幅度降低创制新药 1012年，23亿美元对映体转换 4年以内，300万美元左右4.开发非处方药（OTC）易于批准,外消旋转换,2023/8/24,开发单一对映体药物的新技术新的拆分试剂和将无效对映体转化为外消旋体的方法适合大规模拆分的空心膜技术和模拟移动床色谱工艺不对称合成催化技术（酶催化的不对称合成）廉价的糖类物质作为手性合成子（Chi
21、ral synthons),手性药物的合成,2023/8/24,去掉不对称中心,一般认为，外消旋体和其两种单一对映体是药理作用不同的3种实体对其进行深入的药理、毒理和临床研究后，才能决定哪一种更好。为此可以认为如果有亲和力类似或更高，又不存在不对称中心的分子是最理想的。实际上，不对称性并非活性所必需的，如吗啡有5个不对称中心，而活性超过吗啡，毒性和成瘾性又较小的芬太尼连一个不对称中心都没有。天然的HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀分子中有8个不对称中心，第二代洛伐他汀类似物分子中只有两个不对称中心。,2023/8/24,消除不对称中心方法,去掉不对称中心的办法很多，通过产生对称性是常用的方法之
22、一，3-氨基哒嗪类毒覃碱样胆碱受体激动剂的侧链的修饰是其中的一个例证，经过修饰后对M1的亲和力与相应的对映体类似。,2023/8/24,4-3 拼合原理,基本原理及方法具体应用,2023/8/24,4-1.拼合原理（combination principle）,1、拼合原理的定义：将两种结构不同的药物通过共价键拼合在一个分子中，或将两者的药效基团兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。有时将其称为挛药(Twin Drug),药物设计的原理及方法,一、基本原理,2023/8/24,拼合原理（co
23、mbination principle）,2、拼合操作利用不同的链接基（linker）连接，以调整两个药效团间的空间距离 D1-Cn-D2两个分子不经连结基团而直接连接；D1-D2经重叠某些结构而键合。,2023/8/24,连接方式 三种 头-头；尾-尾；头-尾,对称连接,2023/8/24,2023/8/24,类型,1.前药类似物 这类拼合药物在体内分裂成原来的两种药物，分别起作用，可以认为是前药，它们一般在体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促分解后才能发挥相应的药理作用，从而改善药学和药代动力学性质；2.多靶点配体药物（multi-target ligand drug）这类拼合药物在
24、体内不分解以整个分子起作用，进行多靶点调节，即多靶点配体药物。其设计思路是通过综合分析，设计出能够选择性的同时作用于同一种疾病的多个不同靶点的药物。,2023/8/24,利用拼合原理还可以设计出相应多靶点配体药物（有时称为双重作用药物，dual-acting drug）：与两个不同的受体作用与一个受体的两个不同的结合位点作用与两个不同的酶作用与一个酶和一个受体作用与两个核酸作用与一个酶一个核酸作用,2023/8/24,分子重复（molecular replication）,分子重复是指两个或多个相同的分子或片断经共价键结合形成的分子许多天然活性产物就是结构重复性分子，如双香豆素(Dicumar
25、ol)、黄青霉素(Xanthocilin)等。合成药包括血管扩张剂山梨烟酯（Sorbinicate）等。,2023/8/24,另一种重复的方式是由烷基链连接的，如7个亚甲基连接两个他克林分子的化合物，其对胆碱酯酶的抑制活性比母药他克林强1000倍,2023/8/24,Veraguensin可作为血小板活化因子抑制剂IC50=1.1mol/L，进一步改造后活性增加,Veraguensin,利用相关分子连接,2023/8/24,二、拼合原理的应用实例,早期的设计实例作用于受体的拼合药物作用于酶的拼合药物作用于核酸的拼合药物,2023/8/24,1、早期的设计实例,、扑炎痛（Benorilate)阿
26、司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）都是解热止痛药 阿司匹林分子中的羧基，对胃粘膜有刺激性，长期服用易引起溃疡 对乙酰氨基酚长期服用，以导致肾脏毒性 将前者的羧基与后者的酚羟基脱水酯化，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药剂量小，毒副作用大大降低。,2023/8/24,combination principle,.,阿司匹林,扑热息痛,2023/8/24,氨苄西林：半合成-内酰胺类广谱抗生素，具有耐酸性适用于口服而广泛用于临床。金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或-内酰胺酶，能使-内酰胺换开裂而丧失抗菌活性。舒巴坦：-内酰胺酶抑制剂，对革兰氏阳性或阴性
27、菌有作用 二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的-构型的氢形成氢键，增加了-内酰胺环上羰基碳原子的正电性。提高了与酶负电中心的结合力，使氨苄西林的结构免遭破坏，从而保证了其抗菌性的发挥。同时该双酯的口服吸收好，提高了生物利用度；,、氨苄西林与舒巴坦的拼合,2023/8/24,combination principle,.,2023/8/24,、-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合,-内酰胺类头胞菌素作用为阻挠细菌合成其细胞壁(其作用是保护不受外来异物的侵入)喹诺酮类药物则具有干扰细菌核酸的功能 将头胞噻肟(Cefotaxime)（-内酰胺类）和罗氟沙星(Flu
28、roxacine)（喹诺酮类）通过酯键连结为一个分子，由于头胞类干扰细菌胞壁的合成，将喹诺酮类药物携进细菌细胞内，水解后释放出罗氟沙星易于和细菌的核酸作用，其对肠杆菌属及其它革兰氏阴性菌和阳性菌有强烈的抑制作用。,2023/8/24,-内酰胺类头胞菌素与喹诺酮类药物的拼合,上述设计是基于下述原因考虑的1、-内酰胺类和喹诺酮类药物疗效确切，研究深入2、二者抗菌谱有一定的互补性：头胞类对革兰氏阳性菌作用较强喹诺酮类对包括铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌和-内酰胺耐药株作用较强3、二者的作用靶点有一定差异：喹诺酮类和-内酰胺类的靶酶分别是DNA促旋酶和转肽酶,不同的作用机制有利于降低细菌对双重作用抗生
29、素的耐药性4、性质上的互补：-内酰胺类头胞菌素有耐药性问题，喹诺酮类没有；喹诺酮的溶解度小,具有中枢神经系统毒性，光毒性和关节损害等副作用,可通过与-内酰胺类形成前药得以弥补,2023/8/24,抗菌药的拼合,头胞噻啶与环丙沙星的拼合,Cefoloridine,ciprofloxacin,2023/8/24,抗菌药的拼合,头孢噻肟与左氧氟沙星的拼合,Cefotaxime,Levofloxacine,2023/8/24,相同分子的拼合肾上腺素受体拮抗剂，如bis-oxprenolol等,2、作用于受体的拼合药物,2023/8/24,钙离子通道拮抗剂硝苯地平（nifedipine，IC50=0.2
30、nmolL-1）的二聚体BDHP的活性比单体增加了近10倍。,2023/8/24,同时抑制两个受体,双效作用药可作用于两种不同的靶点，这些靶点可以是两种不同的受体（同族或不同族的变体亚型），两种不同的酶或者一种受体一种酶。两种不同生理效用的的联合，目的是为了在治疗过程中获得协同作用。,2023/8/24,同时抑制两个受体,TxA2受体拮抗剂具有潜在的抗哮喘作用，组胺H1受体拮抗剂具有抗过敏作用。同时抑制两个受体，可具有更好的抗哮喘作用,2023/8/24,aryloxazole 衍生物,降血脂的氯贝特类（fibrate）和胰岛素敏化剂格利酮类分别是通过PPARa和PPAR调节生物活性的，双效的
31、PPARa/激动剂适用于治疗高血糖症，从而预防II型糖尿病患者的心血管疾病,2023/8/24,3、作用于酶的拼合药物,1、相同分子的拼合HIV逆转录酶（HIV RT）和蛋白酶（HIV PR）对于感染病毒微粒的产生和成熟时必需的，对二者进行抑制，可减少患者血液中的病毒数，经过结构测定得知HIV RT和HIV PR分别以异型和同性而具体的形式存在。HIV PR的对称特征被用来设计新的抗HIV药物,A74704,2023/8/24,通过7个亚甲基连接两个他克林分子得到的双-四氢氨基丫啶（bis-tetrahydroaminacrine）能够同时与乙酰胆碱酯酶的活性部位和周边部位（调控部位）结合，从
32、而提高了选择性和活性，活性比单体他克林强1000倍。,2023/8/24,同时抑制两个酶的拼合物,环氧合酶（COX）和5-酯氧酶（5-LO）可分别催化前列腺素和白三烯的生物合成，导致炎症产生同时抑制两种酶，不仅可增强抗炎作用，安全性也可提高达布非隆（Darbuferone）具有此作用，为水溶性无致溃疡作用的口服抗炎药,达布非隆,2023/8/24,乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂经常用于AD的治疗，化合物4-B 是两个已知的AChE抑制剂的结合。,4-B,2023/8/24,4-C,化合物4-C分别作用在酶的活性部位和周边部位。,2023/8/24,乙酰胆碱酯酶抑制剂分为两部分，一部分作用于AC
33、hE的催化部位，另一部分作用于AChE的周边部位，二者的结合使活性增加。,两部分均作用，活性高,只作用一部分，活性低,药学学报 43(3):267-276(2008),2023/8/24,同时对受体和酶具有作用的拼合体,下列化合物同时对于TxA2受体和TxA2合成酶具有抑制作用既可抑制催化生成TxA2的酶系，又对已经生成的TxA2激活受体的作用加以阻断，具有较好的抗哮喘作用,2023/8/24,结构修饰,作用于受体和酶的拼合体,2023/8/24,具有利尿、降血压双重功能的降压药,-受体阻断作用,具有碳酸酐酶抑制作用,连接基,2023/8/24,降压作用显著,2023/8/24,4、作用于核酸
34、的拼合药物,DNA是许多抗肿瘤药物的作用靶点，一般通过共价结合和非键结合而产生作用，共价结合包括与亲核（或亲电）试剂作用，DNA的烷基化、DNA的链内交联、链间交联等。非键结合包括外部静电作用、嵌插结合、沟区结合等三种方式结合。由于小分子药物是选择性的作用于DNA双链的AT丰富区域（小沟区），通过氢键及范德华力作用，非嵌入性作用于DNA，阻止DNA的模版复制，从而起到抗病毒、抗肿瘤作用的。,2023/8/24,纺锤菌素,bis-benzimidazole衍生物,作用于DNA小沟区的拼合药物,2023/8/24,5 其它,不是作用于某一靶点，但却有一定药理作用的拼合化合物，如洗必泰（chloro
35、hexidine）的毒副作用远小于单体、而双喹啉类的哌喹（piperaquine）对于抗氯喹性的疟疾具有疗效高和作用时间持久等优点。,Chlorohexidine,2023/8/24,piperaquine,2023/8/24,两种药物的拼合，也可能导致新的药理作用的产生如全反式的维甲酸与维生素E作用形成的酯（维甲酸的羧基与生育酚的酚羟基结合），得到具有治疗溃疡和褥疮活性的Tretinoin tocofenil。,2023/8/24,问题及注意事项,虽然有许多成功的例证，但是利用拼合原理进行药物设计时仍然存在一些问题：相对而言，拼合设计困难大，成功率较低；药物经拼合后结构改变不再被受体所识别和
36、结合，导致生成无活性的产物，有时甚至会导致完全相反的结果；两者的拼合有可能产生无法预知的毒副作用，导致研究的失败；两部分的活性强度的匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到适配。二者在剂量上的适配、药代动力学的要求难以达到完全的相等。,2023/8/24,4-4 局部修饰（Local Manipulation）,结构改造使用的最多的就是对先导化合物的局部修饰或变换局部修饰是在化合物母体结构确定以后，在其母体结构上进行相应的改造，目的在于改变化合物的物理化学性质，从而提高药物的药效和生物利用度。具体方法包括分子量大小的改变、柔性-刚性的互换、饱和碳原子数的改变、
37、链状化合物的闭环以及环的开裂、双键或不对称中心的引入、具有空间障碍的大体积基团的除去或改变、功能基的引入或去掉、基团位置或方向的改变、分子的电荷分布或状态的改变等,2023/8/24,一、取代基团更换,药物的作用依赖于分子的结构和性质，药效团很重要，但分子中的特定基团也影响活性。生理活性物质的氢原子被取代基置换后，不仅可以改变其药理作用强度和作用持续时间（量变），还可能导致药理作用性质发生变化（质变）。,2023/8/24,取代基的引入引起药物分子的某些参数变化，最终导致药物与受体和酶的相互作用发生变化。分配系数(partition coefficient)、电子云密度(electronic
38、density)立体构象(conformation)生物利用度(bioavailability)药动学性质(pharmacokinetics)取代基改变可能引起上述5个参数全部改变，也可能只改变一个参数。如果取代基选择合适，有可能只引起其中的一个参数变化（具可控性）。,2023/8/24,1、酸性和碱性基团,酸性和碱性基团具有极性，对药物理化性质有较大的影响，对生物活性有决定性的作用，它们经常参与药物-受体相互作用，对于药理作用而言是必需基团酸性基团：磺酸基-SO3H、磷酸基-PO3H2、羧酸基-COOH等碱性基团：胺、脒、胍和含氮杂环等,2023/8/24,酸性基团酸性基团是加溶基团（Sol
39、ubilizing Group）尤其是成盐后水溶性增加，但也可能引起活性的丧失。强电离的磺酸基的存在，使药物难以穿越细胞膜，没有生物活性，但某些含有牛磺酸和亚牛磺酸者可通过主动转运摄入。羧基的引入对活性的影响取决于药物分子的大小，即羧基在药物中所占的比重。分子较小时，羧基的引入可改变生物活性，往往是原活性消失，毒性减小，并可能产生新的生物活性。羧酸的衍生物，酯、酰胺、腈的活性与羧酸有很大区别。原药物中引入羧基活性失去，成酯后恢复活性,2023/8/24,碱性基团碱性基团由于极性和可质子化成盐，难以透过细胞膜，尤其是当pKa大于10时，难以经被动吸收进入神经系统。分子中引入碱基，可产生增溶作用，
40、尤其是成盐以后。多胺的活性较强，如伯胺类的生物活性、特异性明显低于仲胺和叔胺。氨基被酰化后活性降低芳胺的活性和毒性均大于脂肪胺。季铵盐因可与受体的负电荷或电子发生静电引力或正电荷-作用而具有特异的药理作用,2023/8/24,2、酰基,在酰胺、酯或者酸酐中酰基的生物活性是由于其参与了机体或病原体的酰化反应。如水杨酸经乙酰化后生成阿司匹林，后者将乙酰基转移到环氧合酶活性中心，成为不可逆抑制剂多数酰胺和酯有着与羧基不同生物活性：对氨基苯甲酸乙支具有局部麻醉作用，其酸具有杀菌作用,2023/8/24,3、烷基,烷基的改变可影响溶解度、分配系数、理解度、氧化还原电位、共价键的反应性及分子的构象等 改变
41、溶解度，减少离解度烷基中甲基最特殊：活性分子中引入甲基增加脂溶性；,同时甲基引入，可降低疏水性，使水溶性增加；,2023/8/24,甲基的存在阻碍分子间氢键和偶极-偶极相互作用，减少了分子间的缔合。,2023/8/24,改变药物作用强度2,6-二甲基苯胺的酰胺类似物的局部麻醉作用随着引入的烷基的碳原子数增大而延长，但是受体的活性部位在疏水性及立体性方面也有一定的限度，化合物的碳原子数不能无限制的增加。,甲基的引入可改变分子的构象，异丙基、环丙基的立体性可影响药效和药代动力学性质，偕二甲基、螺环丙基部已发生代谢转化，并可避免相连碳原子产生手性,2023/8/24,保护相关基团芳环上的甲基在体内优
42、先被代谢氧化，避免了芳环的羟基化，有利于降低药物的毒性苯环上引入叔丁基可因位阻的缘故使邻位免受攻击，起到保护活性基的作用。甾体化合物的18位、19位角甲基直立于分子表面，使对C-11位的进攻只能从另一面进行。18位甲基的存在使7位上的甲基酮侧链处于优势构象。,2023/8/24,先导物中烷基链的延长或缩短，得到相应的同系物，在杂原子或芳香环上引入甲基对生物活性的影响更大，这是由于氢键的形成、位阻的增加、电性的改变、构想以及代谢样式的改变，使药效学和药代动力学明显改变。不同的先导物碳链的改变对活性的影响不同，无固定规则奇数和偶数碳原子对活性有交替的影响有时低数碳链和高数碳链的作用模式正好相反,2
43、023/8/24,、抛物线形增长,神经氨酸苷酶抑制剂的抑制活性（单位nmolL-1）,2023/8/24,饱和现象,有时随着取代基的碳链的增加，活性不规则的增加，在一定条件下达到“饱和”状态，活性不再随碳原子变化而变化。,2023/8/24,有时取代基为奇数和偶数碳原子时对活性有交替的影响,、交替变化,羟基苯乙酮衍生物对白三烯4的拮抗作用,喹啉衍生物的抗疟作用,2023/8/24,、活性逆转,肾上腺素衍生物N-烷基取代基为H或低碳烷基取代时具有升压作用，而若为高碳数烷基取代时具有降压作用，且随碳数的增加活性增高,2023/8/24,4、卤素,疏水作用：脂肪族化合物的氟原子为亲水性的除外；空间效
44、应：控制分子的立体构象和保护官能团的作用。电子效应：电负性大于碳原子而显示出拉电子效应，另外卤素原子中有孤对电子，可以与芳香环产生p-共轭效应；保护作用：除了C-F键外，其他的C-X键键能均小于C-C键，常连接于分子中易受代谢攻击的部位，以阻止代谢作用。,注意：由于容易离解产生毒性，药物分子的脂肪链中很少含溴，与芳香环相连时稳定，毒性较少。只有治疗甲状腺疾病和放射性药物中菜含有碘原子，其他较少。,2023/8/24,在药物中经常用到的是引进氯原子引入氯原子可增加分子的脂溶性、吸电子性、代谢阻碍作用以及位阻效应，引进的位置不同，活性相差很大。,Clonidine（ED50=0.01mgkg-1）
45、,Clonidine 类似物（ED50=3mgkg-1）,二者活性相差300倍,负原子电负性大，体积与氢原子类似，与碳形成的C-F键非常稳定，经常作为氢的生物电子等排体用于药物的结构改造,2023/8/24,5、羟基,羟基替换氢原子改变原药物生物活性的作用可归结于两个方面：改变了物理性质，醇类的麻醉作用和酚类的杀菌作用均与物理性质有关，属于结构非特异性药物改变了化学性质，通过羟基和受体间的氢键作用而产生活性的肾上腺素类，当酚羟基被醚化或者酯化后活性降低,2023/8/24,羟基的作用,由于氧原子的电负性大于碳原子，以羟基代替C-H键上的氢原子将引起电子分布的改变。在脂肪链上的羟基为吸电子的诱导
46、效应，在与芳香环相连时，由于氧原子上的孤对电子的存在造成p-共轭而成为给电子效应基团。羟基的氢原子可与其它含孤对电子的原子形成氢键，而羟基中的氧原子又可与其它基团中的活泼氢形成氢键，因此，羟基既可作为氢键给体，又可以作为氢键的接受体。羟基为亲水性基团，在分子中引入羟基可增加水溶性，降低疏水性。,2023/8/24,含羟基的药物活性的产生，其羟基与受体形成氢键是重要因素某些含羟基药物的生物活性是由于在体内转化为醌式结构而产生的，后者作为电子载体参与氧化磷酸化过程许多药物在体内可被代谢引入羟基并失活，有些可被引入羟基后代谢活化，有些药物因引入了羟基改变了活性类型,2023/8/24,6、巯基,巯基
47、的引入，对于分子中的电子分布情况影响不大，但可增加酯溶性。巯基的引入与其具有和某些金属离子特殊的亲和性有关，如Captopril 分子中的巯基和ACE的辅因子锌离子配位；青霉胺分子中含有巯基和氨基，可与铜、锌、铅、汞等离子形成溶于水的螯合物，易于排泄。巯基和二硫基广泛存在于天然产物中，分别作为具有高度还原反应性能和稳定多肽和蛋白质立体结构的功能，在药物分子中应用较少。含硫脲或异硫脲的杂环化合物也具有明显的生物活性，如甲硫醚唑、卡比咪唑具有抗甲状腺素活性,2023/8/24,7、醚基和硫醚基,醚基的键角与C-C-C键角相近，但由于氧原子的强电负性和具有孤对电子，可与其他分子的氢形成氢键；醚基的存
48、在使分子极性增加，由于药的亲水性和碳的亲脂性，使醚类化合物在脂水界面定向排布，对生物效应有一定影响。硫醚可形成极性较大的亚砜和砜，更有利于同受体结合，象奥美拉唑的亚砜基是其药效团的重要组成部分,2023/8/24,8、硝基,硝基具有亲寄生生物的特性，是许多化疗药物的必需基团；硝基的存在可导致水溶性降低、脂溶性增加、pKa降低、偶极矩增加为解决硝基存在导致的溶解度降低的问题，可采用引入助溶基团（如-SO3H、-COOH等）的方法平衡溶解度硝基的强吸电子作用还可能改变螯合的能力,2023/8/24,硝基的引入使化合物在体内存留时间延长，导致治疗作用和毒性增加。从生化角度看，硝基可被酶促还原，引起次
49、级生物活性，或发生更复杂的生物转化；硝基还会增加分解代谢的速率，并对某些酶系统具有特异性的抑制作用。,2023/8/24,二、多重键的引入,引入双键可改变分子的立体化学性质、分子构型和构象都与饱和化合物有极大的差别，导致生物活性发生变化具体做法：在饱和链上引入双键；形成叉烯物（vinylogues）在分子链中引入乙烯基，因其导电子性，电荷分布未发生重要变化，但分子长度和立体性质发生改变，易发生代谢降解，毒性有所增加,2023/8/24,除了较为稳定的GABA氨基转氨酶抑制剂氨己烯酸（vigabatrin）以及奎宁（quinine）、17-乙烯基睾丸酮外使用较少,氨己烯酸衍生物,奎宁衍生物,17
50、-乙烯基睾丸酮,2023/8/24,三、具有空阻效应基团的引入,大基团的引入会导致分子与酶或受体的相互作用受阻，造成生物活性的改变。如青霉素、头孢类分子中引入大体积基团，阻断-内酰胺酶对-内酰胺环的进攻而得到耐-内酰胺酶，抗菌作用强的新抗生素向内源性活性物质分子中引入大体积基团，使分子和受体作用变化，甚至有激动剂变为拮抗剂,2023/8/24,去甲肾上腺素（-肾上腺激动剂,异丙肾上腺素（-肾上腺激动剂,普萘洛尔（-肾上腺拮抗剂）,乙酰胆碱,抗胆碱药,2023/8/24,四、基团电性的改变,基团的改变主要从诱导效应和共轭效应两方面引起分子电性的变化，引起分子物理化学性质的变化，并对其生物活性产生
