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1、2023/8/24,The principle of Drug Design 第三章,The Unearth and optimize of Lead Compounds,华中科技大学同济医学院药学院,2023/8/24,第三章、先导物的发掘与优化,知识本身并没有告诉人们怎样运用它，运用的方法乃在书本之外 培根操千曲而后晓声，观千剑而后识器。文心雕龙,2023/8/24,新药的研究目的之一是确定新化合物的结构和新的作用机制，并尽快发现高活性、高选择性和低毒性的化合物。由于对疾病产生的机制和作用靶点三维空间构型了解的不够深入，因此一般是先以具有一定生物活性的化合物作为模版，经过结构的剖析和改造，
2、以确定与药理活性有关的基本骨架（药效基团几何模型），然后根据不同的目的（改善药动学或药效学模型），通过电子等排原理、前药原理等进行构效关系或定量构效关系的研究，最终发现一批具有相似结构的优良药物。,发现先导化合物是药物研究中关键的第一步，也是新药研究的必备条件。,新药研究过程中，没有既定的先导化合物的发现方法,2023/8/24,3-1、先导物的发掘,先导物先导物的发现,2023/8/24,3-1 先导化合物发现,一、先导化合物发现先导化合物（Lead Compounds）是药物研究最重要的一步，一旦发现新化学实体(NCE)有一定活性，具有可以进一步的研究价值,则通过程序研究，可创制新型结构和
3、特殊药理作用的新药，因此如何发现先导物是寻找新药的主要途径，也是R&D的关键。,2023/8/24,1、What means lead compound,A lead compound is the starting point when designing a new drug.The compound should have some desirable property that is likely to be therapeutically useful。The level of biological activity may not be particularly high and
4、not intended to be used as a clinical agent，the toxic and side effect have exacted.but it no matter,drug design aims to improve the desirable effects of the lead compound and to remove the undesirable effect.,2023/8/24,要发现先导化合物必须通过药理模型筛选，不管起源于何处，必须对其进行生物活性评价，筛选是必需的也是最重要的。在众多的化合物中挑选出具有一定生物活性先导物的过程称为筛
5、选。评价化合物的生物活性的实验模型称为筛选模型筛选包括随机筛选和定向筛选两种,2、筛选-寻找先导化合物的关键,2023/8/24,随机筛选与定向筛选随机筛选是从完全未知的化合物群中寻找某一生物活性化合物的方法，又叫普筛定向筛选 是以特异性的生物活性为指标、针对先导化合物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物随机筛选是定向筛选的基础，没有先导物的发现定向筛选就没有根据,2023/8/24,建立筛选模型非常重要，筛选模型包括体外（in vitro）和体内（in vivo）两种体外筛选包括分子、亚细胞、细胞、立体器官等多层次，常见的包括酶、受体、和DNA等，正向高敏化和专一性发展体内筛选采用
6、不同的动物进行实验注意：一种模型应该用于筛选多种化合物，一种化合物要进行多种模型筛选,2023/8/24,3、化合物库的建立,人工合成和天然产物提取分离可获得新的化学实体，形成新的大容量的化合物库是筛选研究的基础。以生命学科为基础，根据机体内部生命活性物质以及与疾病相关的药物作用靶点设计先导化合物则是另一条更富有的挑战性的捷径。,2023/8/24,3-1、先导物的发掘,先导物先导物的发现,2023/8/24,先导化合物的发现主要有四种方法：一、已知生物活性物质的修饰和改良；二、利用特定的生物学评定方法对任意选定的化合物的筛选（幸运发现、药物合成中间体、组合化学）；三、充分利用生物学、医学领域
7、的新发现以及偶然发现的各种生物信息（内源性活性物质、药物代谢产物、临床副作用）；四、以与病理学异常有关的分子知识为基础，对新的生理活性物质进行合理设计。,二、先导化合物的发现,2023/8/24,1、现有药物总结性研究中发现模型先导化合物2、已知生理活性物质的改造,、现有生理活性物质的修饰与改良,2023/8/24,1、现有药物总结性研究中发现模型先导化合物,以老药作为先导物是一种朴实而可靠的发现新药的途径，主要有两方面的工作：为了临床的需要对现有药物进行改造，如改善药物吸收，延长作用时间，增加疗效，降低给药剂量，避免某些毒副作用等。在药理工作、临床治疗中发现的新作用（老药新用）。在临床过程中
8、对副作用进行深入的研究，有可能发掘和利用，成功的例子很多，众所周知的例子就是阿司匹林新的作用和功能不断被发现。,2023/8/24,模仿新药的优势,另外，在进行研究和改造的过程中，有时候还会发现原化合物所没有的新的作用，如果仿制药发现了新的药理活性，它就成为一个新的先导化合物。类型衍化法和定量构效关系（QSAR）研究是利用现有药物研究和发掘新药的重要途径之一。,2023/8/24,例证.1,喹诺酮类抗菌药物的亚砜类电子等排(flosequinan)，几乎无抗菌活性，但是却发现其具有较强的血管扩张作用，因此被用作强心药。,norfloxacin（喹诺酮类抗菌剂）,Flosequinan（血管扩张
9、剂）,通过修饰发现新的药理作用,2023/8/24,例证 2 治疗关节炎的含金药物,含金药物（如金硫葡糖，Aurothioglucose，注射用）最早(20世纪20年代)是用于治疗微生物感染，意外发现其可减轻关节炎患者的症状。通过机理研究发现，含金药物可抑制巨球蛋白的集聚，抑制它们作为结缔组织的免疫抗原的生化过程，减轻了关节炎的症状和发展。经过多年的研究，终于在1985年上市了第一个口服的治疗关节炎的含金药物金诺芬（Auranofin）。,2023/8/24,例证3 因副作用而出名的西地那非,PDE抑制剂可抑制cGMP的降解，导致平滑肌和血管扩张，降低血压。PDE有多种亚型，PDE-3可扩张血
10、管，降低血压，阻止血栓生成，可用来防治心绞痛。西地那非（Sildenafil）最早是作为心血管病的候选药物，临床发现其有导致勃起的副作用并将其副作用上升为治疗作用，以其为先导物，得到作用更强的衍生物如化合物3-1。,Sildenafil,3-1,2023/8/24,2、已知生理活性物质的改造,这是新药研究中最常用的一种方法，fischer等将原药的类似物分为两种类型早期阶段的类似物(early-phase analogues)药物类似物（drug analogues）,2023/8/24,模仿新药的优势,最终得到有效药物的可能性很高，一种化合物只有一种生理活性的情况很少，通过对它们进行结构修饰
11、，可以得到活性更高的新化合物。可以利用现有信息，药理评价和临床试验更容易进行，如果知道了原药的药理评价方法就可以马上用于模仿新药。从经济角度考虑，模仿新药也是有利的。实际上无论是理论上还是实际应用上都希望对现有药物进行改良。,2023/8/24,早期阶段的类似物,早期阶段的类似物(early-phase analogues)为是在原药上市之前发现的结构类似物。如血管紧张素AT1受体拮抗剂洛沙（iosartande，1994年上市，下同)，其早期结段类似物有许多如eprosartan（1997）、颉沙坦（vaisartan，1998）、坎地沙坦（candesartan，1999），依布沙坦（ir
12、besartan，1997)等。该类化合物虽然结构类似，但都是独立发现的。,2023/8/24,血管紧张素AT1受体拮抗剂,Iosartande,Irbesartan,vaisartan,2023/8/24,药物类似物,药物类似物（drug analogues），是在原药上市之后，对其类似物进行研究而发现的结构类似物（me-too copy）或者叫模仿新药如抗真菌药miconazele（咪康唑、1971年上市，下同）上市后一系列的药物随之上市，如sulconazole（1985）、ketoconazole（酮康唑）（1981）、fluconazole（氟康唑）（1988）、itraconazo
13、le（1988）、setraconazole（1992）等。,2023/8/24,又如抑制胃酸分泌药组胺H2受体抑制剂西米替丁（cimetidine）的研制用了很长时间。上市以后数年一大批me-too药物出现，雷尼替丁(ranitidine)、尼扎替丁（nizatidine）、法莫替丁(famotidine)等依次上市，虽然有一定的改进，活性大大增加，但研究经费却远低于西米替丁。,2023/8/24,抑制胃酸分泌药组胺H2受体抑制剂,Cimetidine,ranitidine,nizatidine,2023/8/24,、系统筛选,1、广泛筛选与偶然发现2、彻底筛选与随机筛选3、组合化学与高通量
14、筛选4、药物合成中间体作为先导化合物,2023/8/24,近20年来，美国国家癌症研究所等为发现抗癌药物进行了大规模的广泛筛选，每年对数万个化合物进行体内外抗肿瘤、抗细菌、病毒试验，近年来高通量筛选等方法的利用，节省了大量的费用。成功的例子是1950年对全世界范围土样的广泛筛选，发现许多结构新颖和独特作用新抗生素。,1随机筛选与偶然发现,2023/8/24,青霉素的发现就是完全偶然的。第一个苯并二氮罩类药物是偶然发现的，原计划合成苯并庚氧二嗪，得到的化合物没有安定活性，于是中止了此项目，两年后清理仪器时，发现烧瓶中的结晶，于是将其送去作药理试验，意外发现有明显的安定作用，再进一步根据反应条件推
15、导其结构。,2023/8/24,-受体阻断剂,ICI公司在研制新的-受体阻断剂时，认为丙萘洛尔分子中萘环与羟乙胺侧链对于活性和选择性都是重要的，所以设计新化合物时保留这两部分的基础上，中间加入一些基团以调整萘环与胺中间的距离，以提高对各自结合位点的亲和力。合成原料应为-萘酚，但是因为未找到-萘酚，使用了-萘酚，得到治疗心绞痛的药物丙普洛尔（propranolol），而其-异构体活性反倒较低。,2023/8/24,偶然中存在着必然。不单单是机遇问题，没有较深厚的专业知识和对事物的深邃的观察力和执着精神，机遇也会在你身边溜走的。,要注意：,2023/8/24,2、彻底筛选与随机筛选,彻底筛选 是对
16、于少数结构复杂的独特化合物进行彻底的药理学评价，通常是用于独自研究或者天然物提取得到的全新化合物，通过广泛的药理学研究（中枢神经系统、心血管系统、肺和消化系统抗病毒、抗菌及化学疗法等）确定其是否有令人感兴趣的药理活性。一般来说，进行彻底筛选的化合物应该具备以下条件：化学方面研究的较少；容易得到；可以进行大量的结构变换；具备多个具有挑战性的化学问题；预见能够得到活性化合物。,2023/8/24,系统筛选有时也会得到预想不到的例子，如从真菌中分离出的四环化合物BMS-192548，大家都认为它具有抗菌作用（与四环素结构及其相似），但该物却是神经肽Y（Neuropeptide Y）受体的配基，因此对
17、中枢神经系统有作用。,Tetracycline,BMS-192548,2023/8/24,3、组合化学与高通量筛选,胰岛素受体酪氨酸激酶（IRTK）活性对于胰岛素的许多生物功能是必需的，激活IRTK有可能对胰岛素抵抗性病人的治疗有效，利用HTS法，从真菌培养液中找到相应的激活剂，以此为先导物，得到结构简单活性更佳的类似物Zh,2023/8/24,4、药物合成中间体作为先导化合物,降转氨酶药物联苯双酯,2023/8/24,二氢叶酸还原酶抑制剂氨甲喋呤可用于白血病的治疗，结构简单的中间体巯嘌呤（mercaptopurine）也有药理活性，但毒性较大，对其进行优化得到了前药硫唑嘌呤（azathiop
18、rine），同时也发现其还是一个免疫抑制剂，活性高于类皮质激素。另一个中间体别嘌呤醇（allopurinol）具有抑制黄嘌呤氧化酶活性，用于痛风的治疗,mercaptopurine,azathioprine,allopurinol,2023/8/24,随机筛选 利用特定的药理学模型评价大量的化合物的方法，该法用于去定了要筛选的药物的治疗方向，或者利用有限的模型测定大量的化合物的活性。新的抗生素的发现就是使用的这种方法。,2023/8/24,、生物信息的应用,1、在人体观察到的现象2、从动、植物中发现-天然产物中活性成分的分离,2023/8/24,1、源于从人体观察到的现象,临床观察的药物副作用
19、机体组织细胞中含有多个受体、酶及其他大分子，理想的药物应该只对特定组织中特定的受体或酶作用，或只与病原体中某一受体作用，表现为药物的特异性。但事实上临床使用的药物很难达到这种境地，往往具有多种生物活性，在修饰结构优化活性时，一般是提高所希望的活性，降低或消除其他作用（相对而言就是副作用）。有时候为了某种目的，经过改造和修饰，将所谓的“副作用”转变为“主作用”，并最大限度的减少或消除原来的药理作用。,2023/8/24,20世纪40年代在利用磺胺异丙噻二唑治疗伤寒病时发现该药刺激释放胰岛素，导致急性或持久性血糖降低，后来从磺胺类衍生物开始合成万余化合物，终于找到对于糖尿病有效的格列吡嗪（Glip
20、izide)、格列波脲（Glibomuride)等。,例证1：磺基脲的降血糖作用,2023/8/24,2023/8/24,磺胺类抗菌药具有碱性尿和代谢性酸中毒等副作用机理研究发现，磺胺在肾脏内可抑制碳酸酐酶的作用，并导致Na+和HCO3-排泄增加，可产生利尿作用，但作用很小。后来就验证了许多N1取代的酰胺衍生物，体外发现利尿活性增加，连续进行分子设计改造（超过2000种衍生物），最终抛弃了磺胺骨架，将磺酰胺基导入杂环，得到系列临床上具有利尿作用的碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺（Acetozolamide，第一代）、氯噻唑（Chlorothiazide，第二代）等。,例证2：抗菌药与利尿剂,2023/
21、8/24,Acetozolamide,Chlorothiazide,2023/8/24,米诺地尔（minoxidil)作用于血管平滑肌，扩展血管平滑肌，扩张外周血管，临床用作降血压药，副作用是促进毛发生长，特别是面部，作用机理是开启钾离子通道。现已将其作为局部用药治疗脱发症。,例证3：毛发生长促进剂米诺地尔（minoxidil,2023/8/24,.基于生物转化发现先导化合物,机体为自身的保护和防御，对于进入人体的药物视为外来异物，力图排出体外，主要是采用相或相代谢反应，转化为易溶于水的化合物，以利于排泄。代谢过程包括代谢失活与代谢活化。经生物转化产生药理作用更强的代谢产物（代谢活化）可以作为
22、先导物，有时可直接作为药物。,氧化反应代谢物-以保泰松为起始物,保泰松（phenylbutazone)抗炎镇痛药,体内代谢转化为两种氧化产物，作用有差别,有新药理作用，促进尿酸排泄，治疗痛凤,Oxyphenbutazone 抗炎作用增加,4-位羟基化产物 羟布宗（oxyphenbutazone)抗炎活性超过保泰松,1 羟基化产物具有新药理活性，促进尿酸排泄，治疗痛风，以其为先导物得到抗痛风药磺吡酮（Silfinpyrazone),2023/8/24,甲基化和去甲基化反应的代谢产物-抗抑郁药的代谢活化,代谢,丙米嗪（imipramin）,地昔帕明（Desipramine）,代谢,阿米替林（Ami
23、triptyline）,去甲替林（Nortriptyline）,代谢后活性增加,2023/8/24,、追加适应症-老药新用,2023/8/24,2、从动、植物中发现-天然产物中活性成分的分离,1天然产物中活性成分(natural sources of Lead compounds）自然界的演化竞争过程中，自然优化选择而产生了生物活性强的天然产物，它们作为先导化合物，通过药物化学家的提炼和修饰而成为特异性更强的治疗药物。如青霉素、新胆囊收缩素拮抗剂Asperlicin的发现，有时作为动物自我保护的毒液或毒素，也有可能被作为先导物,Flora、Animals、Microorganisms、Mari
24、ne Chemistry、,2023/8/24,Natural sources of Lead Compounds,Flora（植物群）：traditional sources such as Plants、trees and bushesAnimals：Microorganisms：Marine Chemistry：fish、Coral、sponges and so on Human biochemistry：Neurotransmitters、hormones、enzymes,2023/8/24,源于植物的生物活性物质,含有6-8-6-4环系，其中含氧四元环为必需药效团,诱导和促进微管蛋白
25、聚合，稳定微管蛋白，阻止其作用的抗肿瘤药物,紫杉醇（paclitaxel),2023/8/24,青蒿素,青蒿素（Artemisinin）是从黄花蒿(Artemisia annula)提取出来的，用于疟疾的治疗,Artemisinin Artemether,2023/8/24,长春花生物碱 长春花中含有60多种生物碱，其中长春碱，长春新碱以及半合成的长春瑞滨等，主要作用于细胞增殖期的有丝分裂期，破坏纺锤体，使有丝分裂停止。该类药物在微管蛋白上有两个结合位点：一个是未受损的微管蛋白的生长末端，有较高的亲和力，阻止微管蛋白双聚体聚合为微管。另一结合点是在微管壁上，此结合点亲和力较低，诱使微管在细胞内
26、聚集形成聚集体。,长春花生物碱,2023/8/24,.,2023/8/24,来源于微生物的活性物质,洛伐它汀Lovastatin是自霉菌中分离出来的强效HMG-CoA还原酶抑制剂，临床应用的降胆固醇药物,Lovastatin,2023/8/24,大环内酯类抗生素是从细菌中分离出来的1220元环的大环内酯类结构组成：非糖部分 由1220元环的大环内酯类结构。一般为14、16元环为主。14元环以红霉素及其衍生物为主，16元环主要是天然产物如白霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等配糖基部分 一般含有氨基糖和去氧糖，两部分之间以苷键连起来。,大环内酯类抗生素,2023/8/24,.,3-1 先导化合物发现与定向
27、发掘,2023/8/24,抗瘤酮A10(antineuplaston，A10)是从人的血液和尿液中分离出来的天然小分子抗癌活性物质,其分子大小和形状类似于一个DNA碱基对,以特种方式嵌入DNA碱基对之间,拮抗病毒或某些化学致癌物对于DNA双螺旋的攻击,阻止癌基因的激活.,源于动物的先导化合物,抗瘤酮A10(antineuplaston A10),在苯环对位引进羟基,改善了生物利用度,增加了与受体的结合点,活性大大增加,OH,2023/8/24,部分天然化合物（来源于植物）,2023/8/24,部分天然化合物（来源于细菌）,2023/8/24,部分天然化合物（来源于动物及人）,2023/8/24
28、,基于病理学有关的分子知识的设计,1研究生理机制，从生命基础过程研究中发掘模型先导化合物2、最近的分子靶点,2023/8/24,有的放矢的进行药物设计，最理想的要阐明药物要作用的受体靶点，一旦机体的一些生理病理过程被弄清，随着带来药物设计的一大突破。靶点主要包括酶、受体、转运系统、核糖核酸及储存系统。如质子泵抑制剂奥美拉唑的发现.,1、研究生理机制，从生命基础过程研究中发掘模型先导化合物,2023/8/24,酶的底物或受体的配基，如激素、神经递质、维生素生物合成中的级联反应代谢中间体与终产物 通过对它们的结构变换，增强或阻断、拮抗原生理生化过程，从而对异常或失衡的机体功能起到矫正或调节作用,内
29、源性生物活性物质作为先导化合物,2023/8/24,5-羟色胺是重要的神经递质，由色氨酸在体内代谢而产生自发现5-羟色胺与炎症有关，希望能找到其受体拮抗剂，最后选择出吲哚美辛作为解热镇痛和关节炎的治疗药物，但对胃肠道有刺激作用。前列腺素G和H是重要的验证介质，它与花生四烯酸有关，利用计算机图形学方法比较花生四烯酸与吲哚美辛的构象，发现二者惊人的相似性，均可竞争性的与环氧化酶结合，从而反推出环氧化酶活性部位的拓扑模型，并作为非甾体抗炎药的模版，设计合成出舒林酸,例证1 吲哚美辛类非甾体抗炎药,2023/8/24,.,2023/8/24,例证 2 血管紧张素转化酶抑制剂,血管紧张素转化酶 ACE催
30、化两个反应，将血管紧张素转化酶 I（十肽）水解为血管紧张素转化酶 II（八肽）（强血管收缩作用），催化裂解缓激肽（九肽）为无活性的七肽（血管扩张剂）最早应用于临床的ACE抑制剂是从蛇毒中分离出的含九个氨基酸的小肽替普罗肽（Tepmtide），后从其和ACE的结构得到Captoril等等，为高血压的治疗和药物研究开辟了新的领域,Captoril,Enalapril,2023/8/24,例证3 内皮素受体拮抗剂,内皮素无所不在，研究内皮素拮抗剂是创制新血管药物的重要途径。内皮素为21肽，含有两个二硫键非肽类的拮抗剂中首先研究的是磺酰胺类，波生坦及其衍生物用于治疗慢性心力衰竭,波生坦 k1=95nm
31、ol/L,波生坦衍生物IC50=6n mol/L,2023/8/24,内皮素受体拮抗剂,苯基茚羧酸类是内皮素的另一类拮抗剂，是由数据库搜寻、NMR研究、分子图形学和药物合成相结合发现的。如恩生坦、达生坦等均为强效内皮素受体阻滞剂,恩生坦,达生坦,2023/8/24,与抗肿瘤药物相关的靶点 有很多新型的肿瘤药物作用靶点，比较常见的包括与肿瘤血管生成相关的整合素、与肿瘤多药耐药性有关的p-糖蛋白、法尼基转移酶等。与精神、神经系统药物相关的靶点 包括促皮质释放因子（CRF）受体、与神经细胞调往有关的Caspases以及聚ADP-核糖聚合酶poly(ADP-ribose)polymerase,PARP
32、等。与代谢相关的药物靶点 这类靶点与许多疾病相关联，比较重要的包括PPARs受体、FAS以及Orexins受体等,2、最近的分子靶点,2023/8/24,法尼基转移酶（Farnesyltransferase，FTase）Ras蛋白是一种三磷酸鸟苷（GTP）的结合蛋白，调控细胞的有丝分裂，在细胞的增殖和恶性转化方面起重要作用。只有在结合到细胞膜内侧后Ras蛋白才能发挥生物学效应，但Ras蛋白疏水性差，需要经过一系列的加工修饰以后，才能定位于细胞膜内侧。其中在法尼基转移酶（FTase）的催化下，将胆固醇合成途径中的中间体法尼基焦磷酸酯（FPP）上的一个15碳的法尼基（farnesyl）转移到Ras
33、蛋白的CAAX四肽结构中的Cys残基上的法尼基化修饰是Ras蛋白翻译后的膜定位和生物活性必不可少的一步FTase是催化此反应的关键酶，抑制其活性，阻断Ras蛋白的法尼基化修饰，可以有效地抑制Ras基因激活起主导作用的肿瘤的生长，法尼基转移酶抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一,与抗肿瘤药物相关的靶点,2023/8/24,整合素v3,整合素v3介导血管内皮细胞和肿瘤细胞的粘附，参与血管生成和肿瘤转移，在肿瘤生长中起重要作用。当其功能受到抑制时，血管内皮细胞出现凋亡，肿瘤生长受到抑制，甚至肿瘤消退。整合素v3受体拮抗剂作为抗新生血管抗肿瘤药物的同时，对骨质流失、血栓、风湿性关节炎的治疗也起了重
34、要作用。,2023/8/24,与精神、神经系统药物相关的靶点,促皮质释放因子（CRF）受体调节剂，主要用于抑郁症、各种神经及精神功能紊乱以及免疫系统疾病。Caspases 可以作为抗炎药和抗细胞凋亡药的非常有希望的靶点。,2023/8/24,与代谢相关的药物作用靶点,PPARs核受体 PPARa受体与dyslipemias、动脉粥样硬化和肥胖有关，PPARr主要与糖尿病有关，还与dyslipemias、高血压、验证和癌症有关。I型脂肪酸合成酶（FAS）抑制剂，新型的抗结核药。Orexins和Orexin 受体，Orexin A和Orexin B是作用于调节饮食行为的G-蛋白偶联受体的下丘脑神经
35、肽。,2023/8/24,第三章、先导物的发掘与优化,先导物的发掘先导物的优化,2023/8/24,3-2 先导化合物的优化,一、先导物优化（Lead optimization）.为了一定的目的，在SAR的基础上，运用化学方法进行先导物的结构改造，从而发现作用更佳的化合物的方法称之为先导物优化（Lead optimization）.具体方法包括：复杂化合物的结构简化（Simplification of structure）副作用选择优化法 立体异构化和外消旋化,2023/8/24,Simplification is often used when the lead compound is a
36、complex natural product。The aim is to find a simpler structure that is easier to synthesize，but retain the required pharmacophore。Removing functional groups that are not part of the pharmacophore，makes synthesis easier and reduce side effects。,1、Simplification of complex molecules,2023/8/24,1、结构的简化(
37、simplification of structure),经常用于复杂的天然产物作为先导化合物，目在于发现易于合成，并保持所需要的药效的简单结构，具体方法是移去不属于药效团的功能基团，使合成容易同时副反应减少将结构复杂的化合物简化，以获得具有生物活性，结构有简单的化合物称为结构简化。如将吗啡结构简化为多种镇痛片断(如苯吗喃和吗啡喃部分)和最简结构哌替啶(度冷丁),并得出镇痛药的基本结构。,二、先导化合物优化的方法,2023/8/24,例证1 从吗啡到芬太尼,吗啡,哌替啶,芬太尼,2023/8/24,例证2 由洛伐它汀到氟伐它汀,Lovastatin分子中有多个不对称中心难以全合成,Fluvas
38、tatin可以合成，效果更好,不对称碳原子,2023/8/24,CCK受体拮抗剂,用于治疗胃肠道分泌和蠕动疾患的地伐西匹（Devazepide）是强效的缩胆囊素（Cholecystokinin，CCK）受体拮抗剂，实际上是从天然产物发酵液中提取出来的含有七个环的Asperlicin 经过简化得到的。,Asperlicin Devazepide,2023/8/24,由结构简化所得到的部分化合物,2023/8/24,simplification of structure,现代结构简化已经利用三维的药效基团模型(Pharmacophoric model)方法，以作用机理为基础，除去那些无治疗作用或产
39、生毒副作用的基团或部分，保留生物活性所必需的结构单元，大大加快了研究速度，提高了成功率，已经成为一种分子改造的有效方法。,2023/8/24,二、副作用选择性优化法，（SOSA法）,副作用选择优化法（selective optimization of side activities method，SOSA）基本原理在于所有用于治疗的药物除了主要作用外，都有一种或多种副作用，就是说，能够与主靶体产生强的相互作用，而与其它靶体只产生弱的相互作用，多数靶体所起的作用与主要治疗作用无关，药物化学家的任务就是要把其亲和性颠倒过来，把副作用变为主作用，同时将主作用变为副作用。,2023/8/24,内皮素E
40、TA受体选择性配基的研究 首先发现抗菌药磺胺噻唑（sulfathiazole）有活性（IC50=69m）但很弱，而硫代异噁唑（sulfisoxazole）活性较强（IC50=0.78m），以其为先导物，经过改造，得到高活性、高选择性的BMS-182874（IC50=0.15m），该物口服有效具有持续的降压作用,Sulfathiazole,sulfisoxazole,BMS-182874,2023/8/24,从异丙烟肼中优化对MAO的抑制活性,根据先导物所存在的不足之处，提出一系列的问题，在根据这些问题有意识的设计若干类型的相应的衍生物，获取相应的理化常数与生物活性的关系，指导进一步的结构改造和
41、分子设计。以异烟肼的衍生物-异丙烟肼为例,2023/8/24,异丙烟肼（Iproniazid）抗结核活性更强临床上却发现患者情绪提高（MAO抑制剂）并具有肝毒性 该物对单胺氧化酶（MAO）有抑制作用，降低了酶所起的脱氨分解作用，而产生了高浓度的内源性胺，临床上可用于抗抑郁剂，但肝毒性使其最终被淘汰。以异丙烟肼为先导物进行优化研究，必须进行抉择，要么抛弃对MAO的抑制作用，要么抛弃抗结核作用，不管什么情况，肝毒性一定要除去,2023/8/24,从异丙烟肼的作用机理来看：1 若金属的螯合作用在抗菌作用中起主要作用，酰肼基上氮原子上的氢被取代是否将减弱其作用？酰肼基上的的氮原子中的一个或两个被CH2
42、或氧原子进行生物电子等排交换，是否可增加其两种有效活性的任一种？2 对于分子中的另一端吡啶环而言，许多药物中芳环是需要的，是否可用其他芳环代替吡啶环（事实证明，用芳环代替吡啶环后可增加对MAO的抑制作用，减弱抗结核作用）。3 如果异丙烟肼的作用因代谢而失活，可否通过吡啶环的3、5位取代基的位阻作用来抑制？,2023/8/24,.MAO抑制剂的发展,后者是MAO(A)抑制剂,2023/8/24,组胺受体有3个不同的亚型，H1受体被激活后，使毛细血管扩张、管壁通透性增加、腺体分泌增多等，其抑制剂可作为抗过敏药物。H2受体被活化后，激活腺苷酸活化酶，是胃酸和胃蛋白酶增多，其拮抗剂与抗溃疡药有关H3受
43、体主要分布于中枢神经系统同一种药物可能对于H1受体和H2受体具有作用。,从H2受体拮抗剂中优化对H1受体的拮抗作用,2023/8/24,高效H2受体拮抗剂奥美替丁（Oxmetidine)同时又具有H1受体拮抗活性，用H1受体拮抗剂的药效基团吡啶基取代其咪唑环，H1受体拮抗活性增加，经过改进得到依可替丁（icotidine)，然后以其为先导物进行改造，得到高选择性的H1受体拮抗剂（如替美斯汀（temelastine),2023/8/24,先导化合物的优化 三.立体异构化和外消旋化,立体异构药物（stereomeric drug)药物分子中含有确定的组成和键合力，只是原子在三维空间的排列不同，立体
44、异构体中一般含有一个以上的手性中心。分类：对映体，几何异构体，非对映体产生药效差异的原因主要是与受体作用的差异,2023/8/24,1、药物对映体的生物活性分类,按照药物的立体选择性的不同，将药物对映体的生物活性类型分为以下几种类型：不同对映体的作用相同 这类药物的活性中心不是手性中心，属于静态手性药物。如多数的类抗心律失常药物的两个对映体作用类似，与外消旋体的临床效果一致。一种对映体有活性，另一种活性较弱或者无活性 这类药物只有一种对映体与受体有较强的亲和力，呈现活性，另一种作用弱或无活性，一般称其为劣映体，相当于杂质如(S)-氨己烯酸（vigabatrin）是GABA转氨酶抑制剂，其对映体
45、没有活性。还有很多相关的例证（表中的I类）。,2023/8/24,两种对映体作用相反 这类药物的对映体均对受体有亲和力，但其中的一种对映体具有活性，另一种对映体具有拮抗作用。如R-(-)-异丙肾上腺素（isoprenaline）是1受体激动剂，而其S-(+)-对映体则呈拮抗作用。其他见表中的类。一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒性。D-青霉胺（peninicillamine）具有抗风湿活性，且毒性很低，而L-构型的具有较强的毒性以及潜在的致癌性。见表中的类。,2023/8/24,对映体作用的互补性 一个药物的不同的对映体作用于不同的靶点，如果这些靶点所产生的生理效应具有互补性，就有可能
46、导致活性增加或毒副作用降低。如普萘洛尔（proprannolol）的S-(-)对映体具有-受体阻断作用，虽然其R-(+)-对映体对-受体的抑制作用较低（1%），但对钠离子通道具有阻断作用，二者在治疗心律失常时具有协同作用，应用外消旋体比任何一种对映体的效果都好。中枢性镇痛药曲马多（tramadol）的对映体在体内功能互补，可改善病人的耐受性及药效。又很多相关的例证（表3-6的类）,2023/8/24,立体异构体的作用差异,2023/8/24,2、对映体的优劣比及应用,一般以优劣比（eudismic ratio）即优劣亲和比（eudismic affinity eqotient）即结合较好具有高
47、亲和力或活性的对映异构体（优异构体，eutomer，Eu）与结合较差具有低亲和力和活性的对映异构体（劣异构体，Distomer，Dis）的活性之比来表示二者的差异，有时候也用优劣指数（EI，eudismic Index，log亲和力eu-log亲和力dis）来表示。,2023/8/24,不同对映体的作用,2023/8/24,FDA1992年起要求新药为外消旋体时，必须对两种异构体进行研究，并证明它们都无任何有害的毒副作用。具体方法外消旋转换法手性药物合成去掉不对称中心,3、单一对映体药物的开发,2023/8/24,外消旋体转换（racemic switch)将已上市的外消旋药物在开发为单一的对
48、映体药物。如(R)-(-)维拉帕米、(S)-氟西汀、(S)-酮基布洛芬、(R)-沙丁胺醇、左氟沙星、奥美拉唑、西沙比利等。这种作法的优点是：剂量可以减半，毒副作用大幅度降低。增加专利保护期限及药品专卖期新药开发时间缩短、经费大幅度降低创制新药 1012年，23亿美元对映体转换 4年以内，300万美元左右4.开发非处方药（OTC）易于批准,外消旋转换,2023/8/24,开发单一对映体药物的新技术新的拆分试剂和将无效对映体转化为外消旋体的方法适合大规模拆分的空心膜技术和模拟移动床色谱工艺不对称合成催化技术（酶催化的不对称合成）廉价的糖类物质作为手性合成子（Chiral synthons),手性药
49、物的合成,2023/8/24,去掉不对称中心,一般认为，外消旋体和其两种单一对映体是药理作用不同的3种实体对其进行深入的药理、毒理和临床研究后，才能决定哪一种更好。为此可以认为如果有亲和力类似或更高，又不存在不对称中心的分子是最理想的。实际上，不对称性并非活性所必需的，如吗啡有5个不对称中心，而活性超过吗啡，毒性和成瘾性又较小的芬太尼连一个不对称中心都没有。天然的HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀分子中有8个不对称中心，第二代洛伐他汀类似物分子中只有两个不对称中心。,2023/8/24,消除不对称中心方法,去掉不对称中心的办法很多，通过产生对称性是常用的方法之一，3-氨基哒嗪类毒覃碱样胆碱受体激动剂的侧链的修饰是其中的一个例证，经过修饰后对M1的亲和力与相应的对映体类似。,
