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1、,药物设计原理和方法,发现（discover）：以天然产物为主 药物发展 发展（develop）：以合成药物为主 设计（design）：QSAR、3D-QSAR设计、基于受体、配体的设计,天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面，天然产物的化学结构比较复杂和独特。以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的重视。加速了药物设计的发展。,药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法，构建
2、具有 预期药理活性的新化学实体（NCE）。药物设计 剂型设计：确定剂型、给药途径、处方组成、单元剂量等。剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。,新药研究：在确定拟进行系统的临床前试验并进入临床研究 的活性化合物（候选药物，Drug candidate）之前为研究阶段。新药创制 新药开发：确定候选药物之后的工作为开发阶段。,靶标的确定 模型的建立新药设计与研究 先导化合物的发现 先导化合物的优化,靶标的确定：过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标
3、，除旨在创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求和回收投入的经济因素。因为新颖的靶标意味着新的作用环节和机理，这样的新药往往有较强的市场竞争力，当然也要承担相当的风险以及激烈的竞争。,“万络”风波：事因：2004年8月25日，FDA药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了一个惊人的研究结果：大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3倍。9月上旬，Merck对这一研究结果进行了强烈抗议。默克认为，这项研究的方法不科学，采取了回顾性分析方法，而非世界公认的严谨的随机双盲临床试验。结果：但最终Merck还是很无奈地于2004年9月30日将作为“重磅炸弹”来到世
4、上的Rofecoxib从全球市场上撒出。它的退出当然也会引起轩然大波。宣布消息的当天Merck股价随即应声大跌，重挫逾25%。万络事件使Merck痛失25亿美元市场，全球裁员5100人，并面临一场严重的信任危机。标准普尔公司因此将Merck信用等级从AAA级下调到AA-级，并称今后两年Merck的损失将超过75亿美元，相当于年销售总额的1/3。几十年来，Merck是道琼斯工业指数中唯一一家没有经营污点的制药公司，被视为领导和权威的偶像，16次获得财富杂志“美国十大最受推崇公司”称号。,影响：接踵而至的是，这一事件引发了选择性COX-2抑制剂的多米诺骨牌效应，随后不久，2005年4月7日，Pfi
5、zer也迫于无奈将该公司销售正旺的王牌药物 Valdecoxib撒出市场，同时，FDA又要求Pfizer在 Celecoxib的包装盒上重新加印黑框警告，以提醒购买者这种药物潜在诱发心脏病的风险。更为雪上加霜的是，FDA认为“心血管风险”是NSAIDs的“类效应”。为此，FDA要求布洛芬、萘普生等其他18种非甾体抗炎镇痛药的生产公司使用新的产品说明更加强调，说明该类药品有影响心脏健康和引发可致命胃肠出血的副作用。但该类传统药物阿司匹林不在此令范围之内。,人类基因组计划完成测序后，人们曾经乐观地认为，只要是将与疾病相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。事实证明，发现（Identificatio
6、n）可能成为药物的靶标是一回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能够开发出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新药研究，因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力。模型的建立：建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建立的模型可有不内的层次，但均应反映出是针对所选定的靶标的作用。除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学性质的模型，在早期研究中同时评价药效和药代性质，可降低后期开发的风险。,先导化合物的发现（Lead discovery）：对所设计的化合物进行搜集和制备，然后通过活性筛选，对达到所设定的活性指标的化合物，定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同模型的
7、评价和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型和知识产权等多种因素考虑，在苗头化合物中确定先导化合物。先导化合物（Lead Compound）：指对特定靶标和模型具有明确药理活性的化合物。,天然产物先导化合物的来源 化学合成物 生物合成物,优化先导化合物（Lead optimization）：先导化合物一般不能直接成为药物，原因是多方面的，可能由于作用强度或特异性不高，或药代动力学性质不适宜，或有较强的毒副作用，或化学上或代谢上的不稳定性等，需要对其结构作化学改造和修饰，以优化物理化学和生物学活性。,相似性原理 拼合原理 药物设计的经典原理和方法 生物电子等排原理 前药原理 软药原理,此外还有
8、导向原理、基于受体结构的设计、基于配体分子的设计等。,2.1 相似性原理,先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系（SAR）。通过构效分析，不仅可揭示化合物的作用机理，更可指导设计合成，提高优化效率。分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范德华表面和分子力场等）的化合物简称为类似物。通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架。分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又对立的概念。多样性系指结构多种多样，意味着分子不相似性，所以相似性结构不可能是多样的。为了发现苗头物或先导物，开始
9、设计的化合物结构应尽可能多样和不相似性，这虽然很难（尤其组合化学和平行合成更为突出），但非常必要。为了优化先导物，就应体现有控制地相似性和一定限度内的多样性，在不改变或丢失药效基团的前提下尽可能地体现多亲性。,相似性原理在药物分子设计中始终占有突出的位置，应用最为广泛，也因此形成了许多原理和假设，指导着新药设计和构效关系的研究。与分子的多样性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解药物作用靶标的分子结构为前提，即使不清楚先导物的作用机理，也可根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换，实现分子的优化操作。当然，在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的生物活性。这是因为药物的生物活性是在
10、复杂的体系中呈现的，在与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构象）的不同，都会导致不同的活性。但这并不影响相似性原理在药物设计中的广泛应用。,类似物设计：基于相似性原理对先导化合物进行结构修饰或改造，以便获得比先导化合物具有更好疗效、更小/少毒副作用的新药。疗效更好类似物设计目的 毒副作用更小/少 更便于合成 药效保持或更好 药效减小或消失类似物设计结果 毒副作用减少/小 毒副作用减多/大 新的药效,2.1.1 生物电子等排取代利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相似的生物效应，也可产生相反的生物效应。例1：哌替啶衍生物的镇痛活性,Comp.相对镇痛作用 H 1-O-Ph 12
11、-CH2-Ph 20-NH-Ph 80-S-Ph 1.5,例2:产生相反的生物效应,2.1.2 合环与开环饱和链环合成环状物，或环状物开环成链状分子，均改变了分子的形状、构象和表面积，会影响与受体的识别和结合，也影响药代动力学性质。,2.1.2.1 合环将链状结构连接成环的分子设计，目的是限制分子的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。例1：苯丙醇胺修饰苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）具有受体阻断、奎尼丁样、降压和局麻等多种作用，这是因为它是柔性分子，有多种低能构象，可与不同受体结合的缘故。通过不同的合环方式，可生成不同的构象限
12、制体，从而提高化合物的选择性。如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为强效受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了受体阻断作用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性。,例2：5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼（Ondansetron）广泛用于肿瘤化疗后抑制恶心呕吐等副作用的5-HT3受体拮抗剂。将其吲哚环和环已酮环再稠合成环，得到的西兰司琼（Cilansetron）活性提高10倍。,例3：平喘药麻黄碱的修饰合环操作也可能引起活性发生质的变化。如将平喘药麻黄碱（Ephedrine
13、）环合成芬美曲秦（Phenmetrazine），无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂。,2.1.2.2 开环环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然活性产物的结构简化和修饰，同时也是确定药效团的过程。例1：镇痛药吗啡的修饰从吗啡到芬太尼不仅简化了结构，而且不含手性中心，活性也提高了80倍。,例2：雌二醇的开环类似物雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受体激动剂，分子中的羟基和羧基在优势构象的空间位置与雌二醇的3，17-二羟基相对应。,例3：色满卡林开环修饰开环的分子操作有时也会导致活性降低。色满卡林（Cromakalim）为钾离子通道开放
14、剂，具有降压活性。将其分子中的4-吡咯酮环开环后，活性降低60%。这可能是由于分子的柔性增大不利于结合的缘故。,2.1.3 烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体烃链同系化：烃链的增长或缩短会影响化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化。同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。例1：影响疏水性3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶是M1受体激动剂。当由甲氧基变换到丁氧基时，化合物的疏水性增大，与受体的亲和力（Ki）从850 mol/L降低至17mol/L。提示较大的烷基有利于激动作用。,例2：影响立体性如果烷基链在分子中的作用是支撑药
15、效团在空间的位置，则变换碳链长度可引起活性强度的变化，甚至活性的翻转。胆碱能受体激动剂：双季铵离子作用强度随亚甲基链的长度变化而改变。当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降低血压作用；当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱受体拮抗剂。,吗啡吗啡分子中N上的甲基被烯丙基、环丙甲基或环丁甲基置换，由激动剂转变为阿片受体拮抗剂。这是由于受体结合叔胺的腔穴不能容纳较大基团的缘故。,环的大小改变和环位置异构体:环的大小、位置及环上取代基位置均可影响分子的电子分布。因此，环的扩大或缩小，以及环位置异构体会对活性产生影响，尤其是环位置的异构体，它也是最常见的结构优化方式。有些取代基在环上的位置是
16、不可改变的，如磺胺类药物。又如NCX-4016是一个NO-Aspirin。体外研究发现，NCX-4016抑制直肠癌细胞生长的活性强于Aspirin 2500-5000倍。小鼠试验也证实NCX-4016具有强效的抑制肠道血管生长。在抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能诱导凋亡，并能抑制肿瘤转移。尽管目前尚不清楚释放NO的机制。2003年3月，NCI授权NCX-4016进行临床试验，用于防治肠癌，此外，目前NCX-4016还用于治疗治疗动脉粥样硬化(I)以及抗血栓(III)。,2.1.4 立体异构体和几何异构体,一般说来，手性分子的所有立体异构体往往都显示出广泛。光学异构体之间除旋光性质相反外，其余理化性
17、质完全相同。但在体内，由于人体的细胞膜、酶和受体具有不对称性，它们能够“识别”两个手性分子的差异，在吸收、分布、代谢、排泄与受体的作用类型和强度等方面通常中不同的，因而造成药效、药代和/或毒性差异。,2.1.4.1 对映体有相同的药理活性,例：氟卡尼抗心律失常药氟卡尼（Flecainide）R 型和S型异构体的抗心律失常和对心肌钠通道作用相同，药代动力学性质也无显著差异，因此，临床使用其消旋体。类似的药物还有：普罗帕酮（Propafenone）、美西律（Mexiletine）等。,2.1.4.2 对映体活性相似但强度不同例：氧氟沙星作用于Top II的抗菌药氧氟沙星（Ofloxacin）S-（
18、-）-异构体的抑酶活性强于R-（+）-异构体9.3倍，是消旋体的1.3倍，对各种细菌的抑菌活性前者强于后者8128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，导致与酶活性中心结合能力的不同，决定了它们的抗菌效力的差异。,2.1.4.3 只有一个对映体有药理活性 手性药物中最常见的现象是只有一个对映体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。例：芳氧丙醇胺阻断剂此类药物均是S-异构体有强效，而R型作用很弱，两者强度差异通常为数十至一百倍。,2.1.4.4 对映体温有不同或相反的药理活性例：沙利度胺（反应停）沙利度胺（Thalidomide）由于其致畸性曾曾被认为药物发展史上的一个悲剧。后经深入研究发现，它的S-（-）-异构体有强致畸作用，而R-（+）-异构体即使剂量达400mg/kg，对小鼠也无致畸作用，可用于治疗关节炎和治疗乳腺癌。,2.1.5 先导物分子的碎片类似物 结构复杂 结构简化 合成困难 便于合成天然产物的先导物 修饰/改造 碎片类似物 资源有限 利于工业化 疗效欠佳 疗效提高 例如：吗啡和局麻药可卡因的结构修饰和改造。,2.1.6 改变原子间的距离改变某些分子中药效基团之间的距离，可导致药理作用的变化。,
