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1、第二十章 抗慢性心功能不全药,充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）又称慢性心功能不全，是一种多病因、多症状的的慢性综合征。是指在充分静脉回流的前提下，心排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态。临床上以组织血液灌注不足及体循环淤血和或肺循环淤血为主要特征。药物治疗是CHF的主要治疗手段。,一、CHF的基本病理生理学,（一）CHF时心肌功能和结构变化1.心缩舒功能障碍2.心肌细胞调亡3.心肌肥厚与重构,（二）CHF时神经内分泌变化1.交感神经系统激活(去甲升高可致心肌细胞凋亡）2.RAAS激活3.精氨酸加压素（AVP）和内皮素（ET）
2、增多使血管收缩。4.肿瘤坏死因子增多 使心衰恶化。5.内皮细胞松弛因子（NO）释出减少,二、常用抗CHF药物1.强心苷类：地高辛、毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K）、洋地黄毒苷,2.R-A-A系统抑制药：ACE抑制药：卡托普利AT1受体阻断药：氯沙坦醛固酮拮抗药：螺内酯,3.利尿药：氢氯噻嗪4.受体阻断药：美托洛尔,5.其他血管扩张药：硝普钠、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯等钙拮抗药：氨氯地平非苷类正性肌力药：米力农、维司力农,1.定义：是具有强心作用，选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合物。,第一节 强心苷类（CG）,2.来源：从植物中提取，如洋地黄 毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙
3、等，来源于玄参科植物紫花洋地黄和毛花洋地等；动物（蟾酥）,化学结构由糖与甙元两部分组成,3.结构,分类 慢效 中效 短效 药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率%90-100 50-90 3-30 蛋白结合率%97 25 少肝肠循环%26 7 少消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄 t1/2 5-7d 33-36h 21h,常用强心苷体内过程比较,1.对心脏作用（1）加强心肌收缩力（正性肌力作用）,特点：加强心肌收缩力；降低衰竭心脏的心肌耗氧量；增加衰竭心脏的心输出量。,药理作用,作用机制,抑制Na-K-ATP酶 强心苷与心肌细胞膜上的受体Na-K-ATP酶结合并抑制其活性，导致钠泵失灵，使
4、细胞内Ca2增加。治疗量强心苷抑制Na-K-ATP酶，使细胞内Na量增加，而K减少，胞内Na增多后通过Na-Ca2双向交换机制使Na内流 Ca2外流，或使Ca2 内流 Na外流，最终使细胞内Na Ca2，肌浆网摄取Ca2增加，“以钙释钙”。,影响心肌耗氧量的因素：衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 心率 心室壁张力 总耗氧量,2 减慢心率（负性频率作用）心输出量敏化窦弓压力感受器反射性兴奋迷走神经心率；直接增加心肌对迷走神经的敏感性 直接增加压力感受器的敏感性,（3）对心肌电生理的影响：,直接作用和间接通过迷走神经的反射作用。兴奋迷走神经：降低窦房结的自律性；缩短心房肌的有效不应期（ERP）；减慢房
5、室传导，用阿托品可对抗。大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能对抗。提高浦肯野纤维的自律性，有效不应期（ERP）缩短，易诱发心律失常。,4.对心电图的影响：T 波幅度变小、低平甚至倒置(早期)；S-T 段降低呈鱼钩状（动作电位复极化2 相缩短）；Q-T 间期缩短（心室动作电位时程缩短）；P-R 间期延长（A-R传导减慢）；P-P 间期延长（心率减慢）。,2.利尿作用通过正性肌力作用，心排出量，肾血流量利尿。抑制肾小管Na+、K+-ATP酶，抑制肾小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。,3.对神经系统的作用 兴奋迷走神经中枢、敏化窦弓压力感受器，减慢心率和房室传导。中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。,4
6、.RAAS：降低血浆肾素活性，抑制RAAS形成而保护心脏。,中毒量则增强交感神经活性，同时重度抑制Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+、Ca2+大量增加，K+减少而致各种心律失常。,禁钙补钾！,1.慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：,临床应用,2.某些心律失常：（1）心房颤动：350-600次/分，不规则。,（2）心房扑动：250-300次/分，规则,CG通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减慢心室率，增加心输出量，改善循环障碍。,（3）阵发性室上性心动过速,CG可缩短心房的有效不应期，折返冲动，使扑动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。,(1)对心房颤动、高血
7、压、心瓣膜病、先天性心脏病等所引起CHF疗效较好。(2)对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF疗效较差。治疗宜根除病因为主。易出现中毒。(3)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，无效。,不良反应及防治 安全范围小。,1.中毒症状（1）心脏毒性（各型心律失常）：是CG中毒最严重的反应。快速型心律失常如室性早搏；房室传导阻滞；窦性心动过缓等。,（2）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻是CG早期中毒表现。（3）CNS反应：头痛、失眠、乏力、眩晕。视觉障碍：黄色、绿色视、视物模糊是CG中毒的重要标志。,2.预防：（1）避免诱发中毒因素；用药期间，应禁钙补钾；（2）观察中毒先兆和心电
8、图变化；（3）监测血药浓度，剂量个体化。,3.治疗：（1）一旦中毒立即停用强心苷及排钾利尿药；（2）快速型心律失常，除补钾外，并可选用苯妥英钠、利多卡因治疗；,(3)缓慢型心律失常，可选用阿托品或异丙肾上腺素治疗。(4)极严重者地高辛抗体Fab片段i.v，能结合并中和地高辛。,用法,1.全效量法（洋地黄化量）：指在短时间内给病人足够的药量，以达到有效血药浓度。然后逐日补充体内消除的药量，也就是维持量。,（1）速给法：24h内达到全效量，适用于病情危急，2W内没用过CG者。（2）缓给法：3-4d达到全效量，适用于轻症，2W内用过CG者。,2每日维持量法：地高辛逐日恒量给药法:根据t1/2(36h
9、)给药，经67 天可获治疗效果。,药物相互作用1.奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米、钙拮抗药、普罗帕酮均能提高地高辛的血药浓度。（置换组织中的地高辛）2.苯妥英钠则可降低。3.拟Adr药和排钾利尿药可诱发强心苷毒性。4.与受体阻滞药和利舍平合用，可导致房室传导阻滞。,第二节 ACEI和AT1,ACEI和AT1 通过降低代偿性升高的RAAS的活性，扩张血管，减轻心脏负荷，改善血流动力学。抑制CHF时的心肌重构，改善心肌的顺应性和舒张功能，缓解或消除症状。,一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）常用的有：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）等。,【药
10、理作用】1抑制ACEI的活性：降低Ang含量；减少缓激肽的降解，提高缓激肽在血中的含量，进而促进NO、PGI2的生成。,2改善血流动力学：降低血管阻力，增加心排出量；降低肾血管阻力，增加肾血流量。,3抑制心室重构及血管壁增生，提高心肌及血管的顺应性。,4抗糖尿病作用：增加对胰岛素的敏感性（通过增加缓激肽在血中的含量）。,【临床应用】,1充血性心力衰竭：抑制Ang的形成，干预交感神经和RAAS，阻止心肌重构。还可通过抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。,2高血压和糖尿病肾病：ACEI是治疗高血压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。,第三节受体阻滞药,美托洛尔（metoprolol）,【药理作用】1逆转心肌重构：长期使用阻断受体可防止心脏病的发展，逆转慢性肾上腺素能神经系统激活介导的心肌重构。,2改善心功能和心肌缺血：抑制RAAS和血管加压素的作用，减轻心脏的前、后负荷。减慢心率，以降低心肌耗氧量，利于心肌供血。3抗快速型心律失常。,【禁忌症】支气管痉挛性疾病。心动过缓及低血压。房室传导阻滞。急性心力衰竭。,
